항바이러스제(Antiviral agents)

대부분의 항바이러스제는 바이러스 중합효소를 억제하는 뉴클레오시드 혹은 뉴클레오티드 유도체

뉴클레오시드 유사체

Acyclovir, famciclovir, penciclovir, valaciclovir

HSV

Ganciclovir, valganciclovir

CMV

Abacavir, didanosine, emtricitabine, lamivudine, tenvofovir

HIV

Adefovir, entecavir, lamivudine, telbivudine, tenvofovir

HBV

뉴클레오티드 유사체

Cidofovir

CMV

비뉴클레오시드 유사체

Efavirenz, etravirine, nevirapine, rilpivirine

HIV

anti-sense 뉴클레오티드: mRNA 억제 → 바이러스 복제 억제

Fomivirsen

바이러스가 세포 수용체 간의 부착하거나 세포 내로의 침투 억제

CCR5 수용체 억제제

Maraviroc

HIV

세포막 융합 저해

Enfuvirtide

HIV

바이러스: 폴리펩타이드 전구체 분해 → 바이러스 단백질 합성 / 증식

Atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, timpranavir 

HIV

통합 효소: HIV-1 → 숙주 세포의 DNA로의 통합 및 바이러스안정화에 필요

Raltegravir

HIV

바이러스 세포 내 침투 → 껍질벗김

Amamtadine, rimantadine

Influenza A

감염된 세포에서 바이러스가 빠져나오는 과정 억제

Oseltamivir, zanamivir

Influenza A, B

• Acyclovir, valacyclovir
• Ganciclovir, Valganciclovir
• Famciclovir, Penciclovir
• Vidarabine
• Sorivudine
• Trifluridine

• Ribavirin: RSV 모세기관지염과 폐렴

• Ribavirin: 만성 C형 간염
• Lamivudine: 만성 B형 간염 

• Lamivudine

•  Cidofovir

• Adefovir, Tenofovir: 만성B형간염

• Tenofovir

• Oseltamivir, zanamivir, peramivir: influenza

• influenza 

• Fomivirsen: CMV

• Foscarnet: CMV

• 비강 내 스프레이 형태

• IFN-α: 만성 B형간염, C형 간염

• IFN-α: HPV 감염(condyloma acuminatum)
• IFN-β: 다발경화증
• IFN-γ: 만성육아종
• 악성종양: melanoma

• Zidovudine
• Didanosine
• Abacavir
• Tenofovir
• Emtricitabin

• Efavirenz
• Rilpivirine
• Etravirine

• Saquinavir
• Ritonavir
• Indinavir
• Nelfinavir
• Fosamprenavir
• Lopinavir + ritonavir
• Atazanavir
• Tipranavir
• Darunavir

• Raltegravir
• Elvitegravir
• Dolutegravir

• Enfuvirtide
• Maraviroc

개요

• acyclic guanine 유사체

• ACV의 L-valine ester 유도체. 경구투여 후 거의 대부분 장과 간에서 ACV로 전환
• 경구생체이용: ACV보다 3-5배 높음

• DNA polymerase 작용 억제

• VCV는 경구투여 후 ACV로 전환되므로 작용 기전은 ACV와 유사

• HSV, VZV 감염에 가장 효과적

• 대부분의 HSV 감염증에 효과적: 뇌염, 파종 헤르페스증, 점막/피부 감염 등

1. 신장 부작용(전신 투여 시)
   • 발생기전: 신장에서 약물의 결정체화
   • 위험인자: 소변의 양이 적을수록, 정맥 투여 시, 고용량, 빠른 주입 속도 
   • 예방: 정맥 내 주입 속도를 4시간 이상으로 하고 충분한 수분 공급
2. 신경계 부작용
   • 최고 혈중농도 도달 24-48시간 후에 주로 발생
   • 혼수, 혼돈, 섬망, 뇌병증, 환각, 감각이상, 정신병, 발작, 떨림, 두통 등
   • 위험인자: 고용량 투여, 만성 신부전 환자 등
3. 주사 부위 반응
   • 정맥염, 소포성 발진 등
   • 투여 약물의 농도가 높은 경우(〉7 mg/mL) 발생 빈도↑
   • 주사액이 정맥 외 조직으로 잘못 투여된 경우 심한 국소 염증반응(e.g. 피부괴사) 발생 가능
4. 소화기 부작용
   • 복통, 식욕부진, 설사, 간효소 수치 증가, 고빌리루빈혈증, 구역, 구토 등
5. 혈액 부작용: 백혈구감소, 림프절병증 혈소판 감소 등
6. 피부 부작용: 탈모, 다형홍반, 광과민성 발진, 가려움증, 두드러기 등

1. 소화기 부작용: 구역, 구토, 설사, 복통 등
2. 기타: 신장 부작용, 신경 부작용(어지럼, 혼돈 등)

• acyclovir 무환 측쇄(acyclic side chain)의 3번 위치에 hydroxymethyl군을 붙인 deoxy- guanosine analogue

cf. anti-CMV 약제: Ganciclovir, Valganciclovir, Foscamet, Ciclofovir, Valacyclovir

ganciclovir의  L-Valyl ester. 경구투여 시 ganciclovir 로 즉시 전환

• 감염된 세포에서 UL97 유전자가 만들어 내는 phosphotransferase에 의해 ganciclovir monophosphate로 전환 → 세포효소에 의한 대사: monophosphate → diphosphate →triphosphate
• Ganciclovir triphosphate(활성형): 바이러스의 DNA에 결합 → dGTP 결합의 경쟁적 억제 → DNA 중합효소억제 → DNA 복제 억제

• Cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV), Varicella zoster virus (VZV)

• AIDS 환자의 CMV 감염
• 조혈모세포이식 환자의 CMV 감염
• 신이식 환자의 CMV 감염
• 심장/폐/간/췌장 이식 환자의 CMV 감염
• 선천 CMV 감염

• 골수 억제(m/i): 용량 의존적
• 중추신경계 부작용: 두통, 어지러움, 정신착란, 환시, 정신병, 떨림, 경련, 운동실조, 졸림, 혼수 등

• Acyclovir (ACV)의 낮은 경구 흡수율을 개선하기 위하여 개발된 약제
• 6-deoxypenciclovir의 diacetyl ester 유도체
• PCV의 경구용 전구약물(prodrug)로 개발

• 국소 도포용 크림(1% cream)으로만 사용가능
• 국내에서는 현재 시판되고 있지 않은 상태

• FCV[항바이러스 효과(-)] → 경구 복용시 PCV(활성약물)로 빠르게 대사

• PCV의 작용 기전은 ACV와 유사
  • 감염 세포 내에서 viral thymidine kinase (TK)에 의해 PCV-monophosphate로 변환 → celluar kinase에 의해 PCV- diphosphate, PCV-triphosphate로 변환(phosphorylation 과정은 감염된 세포에서 ACV에 비해 더 효과적으로 진행) 

• PCV-triphosphate: 선택길항적(selective competitive intdbition)으로 herpes viral DNA 합성 억제 → 선택적 바이러스 증식 억제

정상세포 DNA polymerase 에 대한 친화력은 바이러스의 DNA polymerase에 대한 친화력보다 매우 낮아 바이러스에 감염되지 않은 정상세포의 DNA합성에는 거의 영향이 없습니다.

• Herpes simplex virus(HSV- 1, HSV-2)
• Varicella-zoster virus(VZV)
• Ebstein-Barr virus(EBV): 생체외 실험에서는 일부 효과(+)
• Cytomegalovirus(CMV): 효과(-)

• 경구 FCV는 대부분 내약성 우수
• 가장 흔한 부작용: 두통, 구역 등
• 그 외: 피로감, 편두통, 가려움증/발진, 월경통, 설사, 복통, 구토, 복부팽만, 백혈구감소증, 간기능이상 등

• adenosine 유사체

• 세포효소에 의한 인산화로 triphosphate 유도체로 변환 
  1. 바이러스와 세포의 DNA 중합효소 활성↓ 
  2. 세포와 바이러스의 DNA에 통합 → chain terminator로 작용
  3. ribonucleoside reductase, RNA polyadenylation, S-adenosyl- homocysteine hydrolase (SAHH) 등의 효소 억제
  4. SAHH 억제 → adenosine deaminase 억제 → 항바이러스 효과/독성

• HSV 결막염: 국소적 vidarabine 투여가 idoxuridine 보다 우수 (→ 알레르기, 독성, 내약성 때문에 idoxuridine을 쓸 수 없는 환자에게 효과적)

cf. 시험관 내에서 herpesviruses, poxviruses, rhabdovinises와 일부의 RNA tumor virus에 항바이러스 작용 발휘

• 기형유발, 암 유발 가능성(→ 더 이상 임상에서 정맥투여로는 사용되지 않음)

• guanosine 유사체. 항바이러스 작용에 필요한 염기 및 D-ribose sugar 포함

• RNA 및 DNA 바이러스 복제 모두 억제
• Ribavirin monophosphate: inosine-5'-phosphate dehydrogenase (IMPDH) 경쟁적 억제, GTP 합성 억제 → 핵산 합성 억제
• Ribavirin triphosphate: 인플루엔자 바이러스 RNA 중합효소 억제, 바이러스의 mRNA의 GTP- dependent 5'-capping 경쟁적 억제
• 인플루엔자 바이러스 중합효소 복합체에 의해 initiation과 특히 capped mRNA primer fragment의 연장(elongation) 억제

• 분무제: RSV 모세기관지염, RSV 폐렴
• 경구용: 만성 C형간염
• 정맥 혹은 분무제: 중증 인플루엔자

• nucleoside 유사체
• HSV 감염 세포는 비감염 세포보다 40배 이상 sorivudine 많이 흡수

DNA polymerase (DPase) inhibitors without incorporation

• Virus TK(thymidine kinase)에 의한 인산화(phosphorylation)는 sorivudine의 축적 및 활성에 필수적
• Sorivudine monophosphate: TS(thymidylate synthase) activity 억제 →  UMP에서 TMP로의 변환 억제
• Sorivudine diphosphate: diphosphate화 과정은 viral TK 활성도에 좌우
• Sorivudine triphosphate: viral DNA 복제에 있어 dTTP에 대하여 경쟁적으로 억제

cf. acyclovir triphosphate와는 달리 viral DNA polymerase의 기질이 아니므로 viral DNA 내로 들어갈 수 없음

• herpesvirus: Herpes simplex virus type I (HSV-1), Varicella zoster virus (VZV), Epstein-Barr virus (EBV) 치료제

※ VZV에 대해 강력한 억제효과

• Drug-Drug interaction: sorivudine + 5-FU (치명적)

5-FU와 같이 투여하지만 않는다면 매우 훌륭한 anti-VZV drug이라고 볼 수 있습니다.!

• fluorinated pyrimidine nucleoside 

• 바이러스 DNA 합성 억제
• trifluridine monophosphate: thymidylate 합성효소 비가역적인 억제
• trifluridine triphosphate: thymidine triphosphate에 대한 경쟁적 DNA 중합 효소 저해
• 바이러스 DNA 및 일부 세포 내 DNA 유입 → 비교적 낮은 농도에서 세포 DNA 합성 억제

• HSV-1, HSV-2, CMV, vaccinia virus

전신적인 독성 때문에 HSV 국소감염증의 치료, 즉 헤르페스각막염(점안액 1%)에만 사용합니다.

• 강력한 deoxycytidine (nucleoside) 유사체

• 체내에서 인산화되어 3TC-triphosphate로 존재
• 역전사효소 억제제: HBV pregenomic RNA로부터 역전사되는 바이러스의 DNA 염기서열 내로 삽입 → HBV DNA 합성 진행 억제: HBV DNA의 성숙(elongation) 및 HBV 증식 억제

• 만성 B형간염
• HIV

• cytosine의 phosphonate nucleotide 유사체
• 1주일에 한 번 투여 가능

• 숙주 세포 효소 이용 → cidofovir diphosphate로 인산화 → deoxycytidine triphosphate에 대한 경쟁적 저해제 → 바이러스 DNA 중합효소에 작용

• 주로 CMV 치료에 사용
• 현재 사용 허가된 모든 약제 중에서 CMV에 가장 효과적
• Acyclovir에 내성인 HSV와 ganciclovir, foscarnet에 내성인 CMV 감염증에도 효과적
• papovavirus (polyomavirus, papilloma virus), adenovirus, herpesvirus, Epstein-Barr virus, iridovirus, poxvirus 등에 대한 억제력(+)

vaccinia, variola (smallpox)에도 효능이 있어 생물테러 측면에서도 관심이 높습니다.

• adenosine monophosphate의 acyclic nucleotide의 유사체

• 세포 내로 이동 → 세포 내의 5-phosphoribosyl 1-pyrophosphate synthetase 또는 AMP kinase에 의해 이인산화  → HIV의 역전사효소(reverse transcriptase; RT)의 기질로 작용 → DNA 사슬 연장 중단, HBV와 연관된 RT 반응에서 DNA 사슬 중단
• Adefovir의 생체이용률을 개선시키기 위한 lipophilic ester pro-drug

예. adefovir dipivoxil: retrovirus의 감염증의 경구 치료제로 사용 가능

• retrovirus, hepadnavirus, herpes virus

이전에는 lamivudine 내성 만성 B형 간염에 사용되었으나 현재는 더 효과적인 tenofovir로 대체되고 있으며 더 이상 first line agent로 추천되지 않습니다.

• acyclic nucleotide 유사체

• 인산화 작용 → tenofovir diphosphate(활성형)로 전환
• tenofovir DF(tenofovir disoproxil fumarate): 에스테르 전구 약물
  • 다이에스테르 가수분해에 의해 tenofovir로 전환 → 세포 내로 흡수되어 인산화 작용 →  tenofovir diphosphate (PMPApp) 형태로 활성화
  • Tenofovir diphosphate: deoxyadenosin 5-triphosphate (dATP)와 경쟁하여 바이러스의 reverse transcriptase 저해 + DNA chain terminator

• HIV-1: HIV 감염 치료에 승인된 최초의 nucleotide 유사체
• HBV
• 다른 항바이러스제와 상승 작용 또는 부가작용 발휘 

• 대칭적 구조를 가지는 삼환계 아민
• M2 이온통로억제제(M2 ion channel inhibitor, M2I)

• 매우 낮은 농도에서 M2 단백질 기능 억제를 통한 인플루엔자 A 바이러스 증식 억제
• 엔도좀(endosome) 에서 바이러스 내로 유입되는 수소이온(H+) 통로 차단 → 바이러스의 외피(envelope)가 탈피(uncoating)되는 것을 방해 → 바이러스 유전자의 세포질 내 방출 차단 → 바이러스 증식 억제
  

• 인플루엔자 A
• 만성 C형 간염

[참조] "antiretroviral agent" 참조

acyclovir, cidofovir, famciclovir, foscarnet, ganciclovir, letermovir, penciclovir, trifluridine, valacyclovir, valganciclovir

cidofovir, imiquimod, interferon, podofilox, sinecatechins

amantadine, rimantadine

laninamivir

oseltamivir

peramivir

zanamivir

baloxavir marboxil

palivizumab

cidofovir, tecovirimat

• Guanosine analog (nucleoside analog): initially HSV/VZV-coded thymidine kinase monophosphorylates the guanosine analog to an active intermediate, which is then phosphorylated by cellular kinases
• The phosphorylated drug is incorporated into the replicating viral DNA strand and inhibits the viral DNA polymerase → termination of viral DNA synthesis
• Selective action in infected cells only → minimal effect on host cells' DNA replication 

• Mutated viral thymidine kinase

• Acyclovir: crystal-induced acute kidney injury 
• ↑ Transaminases
• 소화기 증상
• Thrombotic thrombocytopenic purpura

• Active infections with
  • Herpes simplex 
  • Varicella zoster 
  • EBV (weak activity)
• Famciclovir: herpes zoster

• Guanosine analog (nucleoside analog): initially phosphorylated to 5' monophosphate by the CMV-coded UL97 kinase  → further phosphorylated to triphosphate by cellular kinases
• The phosphorylated drug is incorporated into the replicating viral DNA strand and inhibits the viral DNA polymerase → termination of viral DNA synthesis
• Lower selectivity than acyclovir and penciclovir → can affect host cell's DNA replication

• Mutated viral UL97 kinase

• 혈액학적 이상: Pancytopenia (additive effect when administered with NRTIs)
• 신독성
• 소화기 증상
• 중추신경: 두통, 혼돈, 감각이상

• Systemic treatment of choice for cytomegalovirus (CMV) retinitis in immunocompromised patients (예. with AIDS) 
• CMV prophylaxis in transplant recipients at risk for CMV infection

• Viral DNA/RNA polymerase inhibitor and HIV reverse transcriptase inhibitor: direct inhibition of viral DNA polymerases by binding to the pyrophosphate binding site of enzyme
• Does not require activation by viral kinase

• Mutated viral DNA polymerase

• 신독성
• 소화기 증상
• 중추신경: 두통, 혼돈, 김각이상, 전해질 이상에 의한 발작(예. hypocalcemia)
• 혈액학적 이상: Leukopenia, Neutropenia

• Ganciclovir-resistant CMV retinitis
• Acyclovir-resistant HSV

• Viral DNA polymerase inhibitor: direct inhibition of viral DNA polymerases
• Does not require activation by viral kinase

• 신독성

• CMV retinitis
• Acyclovir-resistant HSV

Influenza A and B

Treatment

Any age

N/A

Adverse events: nausea, vomiting, headache. Post marketing reports of serious skin reactions and sporadic, transient neuropsychiatric events

Chemo- prophylaxis

3 months and older

N/A

Influenza A and B

Treatment

7 yrs and older

people with underlying respiratory disease (e.g., asthma, COPD)

Adverse events: risk of bronchospasm, especially in the setting of underlying airways disease; sinusitis, and dizziness. Post marketing reports of serious skin reactions and sporadic, transient neuropsychiatric events

Chemo- prophylaxis

5 yrs and older

people with underlying respiratory disease (e.g., asthma, COPD)

Influenza A and B

Treatment

2 yrs and older

N/A

Adverse events: diarrhea. Post marketing reports of serious skin reactions and sporadic, transient neuropsychiatric events

Chemo- prophylaxis

Not recommended

N/A

Influenza A and B

Treatment

12 yrs and older

N/A

Adverse events: none more common than placebo in clinical trials

Chemo- prophylaxis

Approved for post-exposure prophylaxis in persons 12 yrs and older