항균제(Antibacterial agents): β-lactam 항생제 이외 항생제

• 유전부호의 변형과 단백질 합성 억제를 통해 살균 효과 발휘
  1. 세포막을 파괴하여 세포 내 물질을 세포 외로 유출시키는 작용(leakage)
  2. 리보솜(ribosome) 30S에 작용 → 단백질 합성 억제

• 세포 내 흡수의 감소, aminoglycoside를 변형시키는 효소의 생산, 리보솜 결합부위의 변화

• 살균성
• 농도 의존성
• Post-antibiotic effect
• 시너지효과(synergism): 그람양성균(특히 장알균)에 의한 감염 심내막염 치료 시 병용요법
• 1회투여량을 충분히 확보해 최고혈중농도를 충분히 올려야 함
• 다음 투여 전 최저혈중농도(trough level)가 안전역(safety margin)이어야 함
• 혈중농도(peak level과 trough level)를 측정해 용량 조절
• 뇌척수액 이행성 없음

• 신기능장애: 비핍뇨성(non-oliguric), 가역적
• 비가역성 청신경장애

Streptomyces에서 추출된 aminoglycoside

Micromonospara에서 추출된 aminoglycoside

어미를 'kacin'으로 표기

• Streptomycin
• Neomycin
• Kanamycin
• Tobramycin

• Gentamicin
• Dibekacin
• Sisomicin
• Netilmicin: sisomicin 유도체
• Micronomicin
• Astromicin
• Isepamicin: gentamicin 유도체

• Amikacin
• Arbekacin

0

±

±

+ 

+

0

0

0

+ 

+

0

0

0

+ 

+

0

norcarida, NTM

• Micromonospora purpurea에서 분리한 aminoglycoside
• 현재 내성 줄현이나 다른 효과적인 대체 약제들로 인해 실제 임상에서의 사용 영역이 많이 감소
• 그람음성균 감염에 항균력 우수

• P. aeruginosa: gentamicin에 비해 2-4배 높은 항균력 → gentamicin 내성인 녹농균에 좋은 효과
• 내성균의 발현으로 현재는 gentamicin과 거의 비슷한 항균력

• kanamycin에 S-4-amino-2-hydroxybutyryl(AHB) 가지가 붙은 유도체: kanamycin에 비하여 적은 독성
• Gentamicin 및 tobramycin에 내성인 그람 음성 막대균 치료에 효과적
• 결핵균에 대한 항균력(+)

• Micromonospora inyoensis에서 분리
• netilmicin: sisomicin 유도체

• 구조상의 장점으로 다른 aminoglycoside에 내성인 균주에 유효할 수 있음

• Gentamicin의 유도체

• kanamycin이 효소로 파괴되는 부위를 화학적으로 다른 물질과 바꾼 반합성 제제

• 기존 aminoglycoside의 항균력과 유사
• MRSA에 대한 항균력이 우수한 aminoglycoside(Cf. 일본에서 methicillin 내성 포도알균 감염증 치료제로 허가를 받은 약제)

• 항균력이 gentamicin에 미치지 못하고 대부분의 경우 내성을 나타내므로 결핵 치료 이외의 목적으로는 사용되지 않음

• 그람양성균 중 S. aureus, S. epidermidis에 항균력(+) 
• M. tuberculosis에 대한 항균력 우수

• 장에서 흡수가 안되며, 경구투여 후 정상 세균총을 억제시키고 대변으로 배설

• 항균력이나 항균 범위는 kanamycin과 비슷

• 항균 범위가 비교적 넓기는 하지만 세균 감염증에는 잘 사용되지 않음
• 아메바나 조충(taenia) 감염증에 유효

• 화학적으로 aminocyclitol이지만 amino-sugar를 가지고 있지 않아서 엄격하게는 aminoglycoside 항생제가 아님
• 임상에서는 임질 치료에만 사용됨

• DNA 합성효소인 topoisomerase II(DNA gyrase), topoisomerase IV 억제
• topoisomerase: 세균의 DNA가 안정적으로 기능하기 위해 필요한 효소

• 내성유전자에 의한 DNA gyrase, topoisomerase IV의 변이

• 살균성
• 농도 의존성:  1회투여량을 충분히 확보해 최고혈중농도를 충분히 올려야 함
• PAE(post-antibiotic effect)(aminoglycosie와 동일)

• 긴 반감기

• 생체이용률: 아주 높음(95% 정도)

• 체내에서 충분한 농도에 도달하기 쉬움(cf. moxifloxacin: 요로계 이행성 나쁨 → 요로감염에는 사용x)

• 배설: 간으로도 신장으로도 배설(cf. levofloxacin/ofloxacin: 신장으로만 배설)
• 제산제, 철분제, 아연 등과 동시 투여 시 급격한 흡수불량 초래①

• 중추신경계 증상
• 관절, 인대에 대한 작용
• QT연장, 광과민성
• gatifloxacin: 혈당조절이상(저혈당, 고혈당 모두 가능)

• New quinolone계 전체에 교차내성이 생길 수 있으므로 주의

Nalidixic acid, cinoxacin

Norfloxacin, ciprofloxacin, lomefloxacin, ofloxacin, enoxacin, fleroxacin, perfloxacin

• 폐렴알균을 비롯한 그람양성균과 혐기균에 대한 약효가 강해지기 시작
• Levofloxacin, sparfloxacin, tosufloxacin, grepafloxacin

• 그람양성균과 혐기균에 대한 효과가 가장 강한 항생제
• Trovafloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, gemifloxacin

±

E. faecalis(±)

E. faecium(0)

+

+

+

0~±

+

+

E. faecalis(+)

E. faecium(0)

+

+

+

0~±

+

+

E. faecalis(+)

E. faecium(±)

+

+

+

±

+

• 단백질 합성 억제. 리보솜 50S에 작용

• 세포벽의 투과성 저하, 약제 배출 펌프(mefA유전자), 리보솜 50S의 subunit 23S 리보솜 RNA 변이(erm유전자) = MLSB 내성 등

• 정균성 
• erythromycin, clarithromycin, azithromycin으로 발전하면서 부작용이 줄고, 반감기가 길어짐
• 다른 약과 병용 시 간에서 CYP-450에 의한 상호작용 확인

• QT 연장, torsade de pointes

• 같은 class 내 또는 다른 class 항생제와 교차내성 발생에 주의

Clarythromycin②

Dirithromycin

Erythromycin③

Flurithromycin

Oleandomycin

Roxithromycin②

Josamycin

Kitasamycin

Midecamycin

Miokkamycin

Rokitamycin

Spiramycin

Azithromycin②

Cethoromycin

Modithromycin

Teithromycin

±~+

0

±

0~+①

0

0

+

±~+

0

±

0~+①

0

0

+

±~+

0

±

0~+①

0

0

+

• 단백질 합성 억제. 리보솜 30S에 작용해 aminoacyl-tRNA의 합성을 억제

• 획득내성 유전자 tet, otr에 의한 항생제 배출, 리보솜의 돌연변이, 리보솜 보호단백질(ribosomal protection proteins; RPPs)에 의한 리보솜의 방어, 약제의 배출 펌프 

• 정균성 
• doxycycline: 여러 조직으로의 이행성 우수(담즙, 전립선, 뇌척수액, 폐 등), 대장에서 확산을 통해 배설

• 8세 이하 소아, 임신부, 수유부에서는 비가역적인 뼈∙치아 색소침착이 발생할 수 있으므로 금기
•  minocycline: 전정장애(vestibular disturbance)

±~+

E. faecalis(±)

E. faecium(±)

+

±~+

0

+

B. fragilis(±)

C. difficile(0)

+

±~+

E. faecalis(±)

E. faecium(±)

+

±~+

0

+

B. fragilis(±)

C. difficile(0)

+

±~+

E. faecalis(+)

E. faecium(+)

+

±~+

0

+

C. difficile(0)

+

+

0

+ 

+

주폐포자충, toxoplasma, norcardia

±

0

+

+

±

0

++

원충

±

+

+

결핵

• Trimethoprim-Sulfamethoxazole

• 세균의 엽산(folate) 합성경로 차단: 각각 다른 경로 차단
  • Trimethoprim: 엽산대사효소 중 하나인 dihydrofolate reductase 억제
  • Sulfamethoxazole: 엽산대사효소 중 하나인 dihydropteroate synthetase 억제

• Trimethoprim-Sulfamethoxazole 각각에 대해 돌연변이, 염색체 또는 plasmid에 의한 세포벽 투과성 변화, 엽산대사물인 PABA와 작용부위효소(dihydrofolate reductase)의 과잉 생성

• 광범위 항생제: 그람양성균, 그람음성균, 진균, 원충(toxoplasma)

• 소화관에서의 흡수 좋음
• 조직 이행성 좋음(체내의 모든 조직에 구석구석 퍼진다.): 특히 전립선, 뼈, 뇌척수액

• 피부발진: 알레르기(sulfa allergy); 경미한 발진 ~ Stevens-Johnson syndrome, TEN(toxic epidermal necrolysis)
• Cr 상승: trimethoprim은 신장의 세뇨관에서 Cr이 분비되는 것을 억제하는 효과; 꼭 신기능 저하를 의미하는 것은 아님 → 경과관찰 가능
• 전해질 장애: 특히 고칼륨혈증
• 골수억제 주의

• 임신부와 수유부에서의 사용을 피함

• lincomycin, clindamycin

• 단백질 합성 억제. 리보솜 50S에 작용

• 세포벽의 투과성 저하, 약제 배출 펌프(mefA유전자), 리보솜 50S의 subunit 23S 리보솜 RNA 변이(erm유전자) = MLSB 내성 등

• lincomycin의 구조를 변화시킨 제제
• 위장관에서 흡수가 더 잘되며, 항균력이 더 강하고 부작용이 적음

• 항균력과 내성기전은 erythromycin과 흡사

• 그람양성균과 혐기균 커버가 핵심
• 그람 양성: enterococci를 제외한 대부분의 그람양성세균에 대해 우수한 항균효과(Pneumococci, streptococcus pyogenes, viridians streptococci, Staphylococci)
• 그람 음성: 호기성 그람음성균에 대한 항균력(-)
• 혐기성: 임상적으로 문제가 되는 거의 모든 혐기균에 대한 항균력(+)

• 항균범위가 clindamycin과 유사하지만 clindamycin보다 항균력이 약함

• 정균성 
• 경구 투여시 약 90% 정도가 위장관에서 흡수. 음식물 섭취에 의한 영향은 거의 없음 
• 뇌척수액 이행성 없음
• 신기능에 따른 용량 조절 불필요 

• 경구 투여 시 투여량의 20-30%만 흡수

• Metronidazole, tinidazole, ornidazole

• 산화환원반응에 의한 metronidazole의 중간산물이 DNA 장애 유발

• 일반적으로 내성은 드묾

• 혐기성균 Bacteroides fragilis의 일차선택약
• Clostridium difficile associated disease(CDAD)의 일차선택약(경구)

• 경구, 정맥주사로 널리 쓰임
• 뇌척수액 이행성 좋음
• 생물학적이용률이 거의 100%

• 임신부(특히 임신 초기), 수유부에서의 사용 피함