항균제(Antibacterial agents): β-lactam 항생제

• Penicillin G(benzyl penicillin)
  • Procaine penicillin G(근육주사)
  • Benzathine penicillin G(근육주사)

• Penicillin V
• Penicillin G(benzyl penicillin)

• Penicillin G: Streptococcus
• Procanine penicillin G: Neisseria meningitidis: 
• Benzathine penicillin G: Spirochetes

Methicillin, Oxacillin, Nafcillin, cloxacillin, dicloxacillin, flucloxacillin 

Nafcillin, cloxacillin, dicloxacillin, flucloxacillin

Ampicillin 

Ampicillin, amoxicillin, ampicillin ester

Carbenicillin, ticarcillin 

Carbenicillin ester

Mezlocillin, Azolcillin, piperacillin 

+

E. faecalis(+)

E. faecium(±)

0

0①

0

0~±

+

0

+

0

0

0

+

+

0

EC(±)

KP(0)

0

+

B. frazilis(0)

+

E. faecalis(+)

E. faecium(±)

+

+

0

+

+

E. faecalis(+)

E. faecium(±)

+

+

0

+

+

+

+

+

+

+

↔

↔

그람 양성균

benzyl penicillin (penicillin G)

benzyl penicillin (penicillin G)

장군→

세균

▼

▼

▼

↖멍군

▼

그람음성균까지 항균범위 확대

aminopenicillin 

penicillinase-resistant penicillin(대표: methicillin)

장군→

β-lactamase (penicillinase)에 의한 가수분해 → 내성

▼

▼

▼

↖멍군

▼

녹농균까지 항균범위 확대

carboxypenicillin, ureidopenicillin

penicillin 계열로는 cover가 불가능(다른 계열 약제 등판: e.g. vancomycin)

장군→

MRSA(methicillin resistant S. aureus)

• 세포벽 합성 억제. 세포벽의 PBP (penicillin binding protein)

• PBP 변이와 그 친화성 저하, β-lactamase, 세포벽 투과성 저하

• 살균성; 시간 의존성
• 대부분 반감기가 1시간; 여러 번 투여해야 함
• 뇌척수액 이행성(+): 3세대와 4세대뿐

• 위막성대장염을 일으키기 쉽다. 특히 광범위(3세대) cephalosporin이 가장 위험

• aminopenicillin + MSSA 커버
  • 황색포도구균(MSSA)용!!
  • aminopenicillin과 비슷한 스펙트럼을 지니고 있으므로, 사슬알균과 일부 그람음성균도 커버

• Cephalothin cephaloridine, cefazolin, cephradine, cefazedone, cephapirin, cephacetrile, cephalexin

• Cephalexin, cefatrizine, cephradine, cefadroxil, cephroxadine 

크게 두 가지로 분류

1. 혐기균을 주 타겟으로 하는 2세대: 예. cefmetazole.
   → 복강 내 감염증에 1st choice!
2. 1세대에서 그람음성균에 항균력을 높인 2세대: 예. cefotiam

1세대와비슷하지만 더 많은 그람음성균을 커버한다는 점에서 다릅니다(1세대 cefazolin의 그람음성균 커버는 덤 같은 것입니다).

• Cefamandole, cefuroxime, ceftezole, ceforanide, cefotiam, cefonicid
• Cephamycin: cefoxitin, cefotetan, cefmetazole, cefbuperazone, cefminox

• Cefaclor, cefprozil, cefuroxime, cefotiam, loracarbef, cefotiam

• 2세대와 4세대의 중간 정도의 특성
  1. 2세대보다 그람음성균에 더욱 효과적인 3세대: e.g예. cefotaxime, ceftriaxone
  2. 녹농균에 효과적인 항생제: ceftazidime, cefoperazone

• Cefotaxime, ceftriaxone, ceftizoxime, ceftrazidime, cefoperazone, cefpiramide, cefpimozole, cefmenoxime, cefodizime
• Oxacephem: latamoxef, flomoxef

• Cefixime, cefpodoxime, cefditoren, cefetamet, cefteram, ceftibuten, cefdinir, cefacapene, cefdaloxime

• 녹농균 전용 
• 항균범위: 그람양성균(MSSA 포함)，그람음성균(녹농균 포함), 혐기성균
• piperacillin/tazobactam과 거의 비슷한 항균스펙트럼

• Cefepime, cefpirome, cefozopran

• MRSA에 효과가 있는 cephalosporin

• Ceftobiprole, cefraroline fosamil

+

0

+

+

P.O제제: 

H. influenzae(0)

0

0

+

0

+

+

0

0

+

SP: 0

0

+

+

0

Cefoxitin(+)

Cefotetan(±)

+

0

Ceftriaxone: E. faecalis(±)

+

Ceftazidime(±)

Cefixime(0)

Ceftibuten

+

0

Ceftazidime(+)

0

Ceftizoxime(±~+)

+

+

+

+

0

• 주로 그람양성세균에 항균력이 있는 협범위(narrow spectrum) 항균제
• Penicillinase를 생산하는 포도알균에 항균력(+)
• 장알균이나 MRSA를 제외한 다른 그람양성 알균에도 항균력 우수

• 항균력(-)

• 대장균, salmonella, shigella, proteus, Klebsiella: 항균력 우수
• Hemophilus를 비롯한 다른 그람음성 막대균: 항균력(-)

•  Bacteroides를 제외한 많은 혐기균: 항균력(+)

• 우선 hemophilus influenzae에 항균력(+)(그 외에는 약제에 따라 약간의 차이가 있다)

• Cefamandole, cefuroxime

• 1세대에 비해 그람음성균에 대한 항균력 확대
  • Citrobacter, enterobacter에 항균력 우수
• Cephamycin계
  • cefoxitin, cefotetan, cefmetazole, cefbuperazone, cefminox
  • Bacteroides를 비롯한 혐기균에 항균력 매우 우수

• 약제에 따라 항균력이 조금씩 다름: 크게 녹농균에 항균력이 좋은 것과 그람양성균에 항균력이 좋은 것으로 구분

• 녹농균에는 항균력이 약하지만 그람양성균에 항균력이 좋은 약제: cefotaxime, ceftizoxime, ceftriaxone

• 녹농균에 항균력이 좋은 약제: ceftazidime, cefoperazone

• β-lactamase에 대한 안정성이 기존의 cephalosporin에 비해 매우 우수
• Zwitterion의 형태: 그람음성 막대균의 외막을 매우 빨리 통과한다는 장점

• cefotaxime 정도의 항균력

• ceftazidime 정도의 항균력

• 세포벽 합성 억제. 세포벽의 PBP (penicillin binding protein)
• Carbapenem은 그람양성세균과 그람음성세균에 존재하는 대부분의 PBP에 대해 친화도 우수

다른 β-lactam과 마찬가지로 세균의 transpeptidase, 즉 penicillin 결합 단백(penicillin-binding protein, PBP)과 결합하여 세포벽 합성 과정에 필수적인 peptidoglycan의 교차 결합를 방해합니다.

• 주요 내성기전
  1. PBP 무감응(insensitivity)
  2. 외막단백 발현 장애로 인한 투과성  감소(OprD 소실)
  3. 유출(efflux) 시스템의 활성화
  4. carbapenem을 분해할 수 있는 carbapenemase 생성 

• 광범위 β-lactamase (extended spectrum β-lactamase, ESBL) 이나 AmpC β-lactamase를 포함한 β-lactamase에 매우 안정적이어서 다른 β-lactam 항균제에 내성을 보이는 그람음성균에 대해 우수한 감수성을 보임
• ESBL이나 AmpC β-lactamase 생성 균주의 경우 ertapenem애 대한 최소 억제 농도(minimal inhibitory concentration, MIC)가 다른 carbapenem에 비해 다소 높은 편이나 이 경우에도 여전히 감수성을 보임

• 살균성; 시간 의존성
• 반감기 1시간; 여러 번 투여해야 함
• 모든 carbapenem이 신장을 통해 배설
  • imipenem과 panipenem의 경우 DHP-1에 민감하여 각각 cilastatin, betamipron 복합제로 투여
  • 신기능이 떨어져 있는 경우에는 용량이나 투여 간격 조절
• 그람양성균뿐만 아니라 그람음성균에도 항생제 투여 후 효과(post-antibiotic effect) 발휘(다른 β-lactam과 다른 점)

• 주사 부위의 정맥염, 설사, 피부 발진, 구역/구토, 가려움증
• 뇌전증 발작: carbapenem이 y-aminobutyric acid (GABA)와 구조가 비슷하여 수용체에 길항 작용을 일으키기 때문. 모든 carbapenem에서 발생가능

• 뇌척수액 이행성 있음. 뇌수막염에서 사용 시 부작용인 경련 주의

• Imipenem/Cilastatin①
• Meropenem①
• Ertapenem①
• Doripenem①
• Panipenem/Betamipron
• Biapenem
• Tomopenem②

• Faropenem
• Tebipenem/Pivoxil

+

E. faecalis(±)

E. faecium(0)

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

+

①

+

• 신장의 proximal renal tubule에서 dehydropeptidase I(DHP-I)에 의해 비활성화 → 농도 감소, 독성 대사산물 형성 
• Cilastatin(dehydropeptidase 억제제): 자체로는 항균효과(-). Imipenem 분해 차단 → 대사산물의 신독성 예방

• CNS 독성(의식 상태 변화, myoclonus, seizures) 
  • 특히 기저 CNS 질환이 있거나 신기능이 감소된 경우
  • 뇌수막염 치료로는 사용하지 말 것

• imipenem과 동일한 thienamycin 유도체
  → Imipenem과 항균력 유사

• 1번 탄소 위치에 methyl기를 가지고 있어서 신장의 DHP-I에 의해 분해되지 않음
  → imipenem과는 달리 DHP-I 억제제(cilastatin) 병합없이 단독 투여 가능

• 2번 탄소 위치의 측쇄로 인해 그람음성세균에 대한 항균력 더욱 우수
• imipenem/cilastatin보다 seizure 발생위험↓

• Imipenem, meropenem보다 더 좁은 항균력을 지닌 새로운 carbapenem
• meropenem과 동일하게 신장의 DHP-I에 안정적이며 DHP-I 억제제가 필요하지 않음
• 긴 반감기로 인해 하루 1회 투약 가능

• 특히 β-lactamase를 분비하는 균주에 효과적
• 다른 carbapenem계 항균제와는 달리 Accinetobacter spp., Pseudomonas aerusinosa, enterococci에는 사용이 제한적
• imipenem이나 meropenem보다 내성균 출현률이 적어 ESBL(extended-spectrum β-lactamase)이 동정되었을 때 ertapenem을 우선적으로 사용하도록 추천

• DHP-I에 안정적이고 DHP-I 억제제를 병합할 필요가 없이 단독 투여 가능

• meropenem과 유사한 항균력

• β-lactam 내성의 중요기전은 β-lactamase의 생산이고 이를 극복하기 위해 β-lactamase를 불활화시키는 β-lactamase 억제제를 기존의 β-lactam과 병합한 약제가 개발됨

• β-lactamase억제제가 세균이 생산하는 β-lactamase로부터 β-lactam 보호
• β-lactam의 항미생물작용을 상승시켜 항균 범위 확장
  → 기존의 β-lactam 항생제의 장점 강화

• 일반적으로 clavulanic acid와 tazobactam이 sulbactam에 비해 β-lactamase 억제력이 강한 편

• 세균이 생산하는 β-lactamase의 활성부위에 부착 → β-lactamase의 비가역적인 불활성화

Amoxicillin/clavulanate, ticarcillin/clavulanate

Cefoperazone/sulbactam, ampicillin/sulbactam

Piperacillin/tazobactam

• 약한 향균작용: 일부의 장내세균, 그람양성세균 및 혐기균
• 비교적 양호한 항균작용: H. influenza, N. gonorrhoeae

• 약한 항균작용: Neisseria, B. fragilis, Acinetobacter calcoaceticus
• 양호한 항균작용: Chlamydia trachomatis

• 약한 항균작용: N. gonorrheae, N. meningitides, M. catarrhalis

☞ 전반적으로 미약한 항균작용 때문에 단독으로는 사용되지 않는다.

• 억제가능한 β-lactamase: S. aureus의 penicillinase, 혐기균의 β-lactamase, E. coli 등 그람음성균에 널리 퍼져있는 플라스미드 매개 β-lactamase
• 억제불가능한 β-lactamase 유도형 염색체성 β-lactamase (inducible chromosomal β-lactamase): Enterobacter, citrobacter, serratia, pseudomonas

• 억제가능한 β-lactamase (→ clavulanic acid와 유사)
  S. aureus의 penicillinase, 그람음성균의 플라스미드 매개 β-lactamase (Bush 2군)
  Bacteroides spp.의 β-lactamase

• clavulanic acid, tazobactam과 달리 감수성 그람음성 막대균에서 염색체 매개 β-lactamase를 유도하는 성질이 있으므로 내성발현에 주의!

• 억제가능한 β-lactamase (→ 다른 β-lactamase inhibitor와 유사)
  그람양성균의 β-lactamase, 혐기균의 β-lactamase, 그람음성균의 플라스미드 매개 β-lactamase (Bush 2군)

+

기존항균범위

내성극복

• Streptococcus, enterococcus, listeria, E. coli, P. mirabilis, Clostridia, 일부 Salmonella/shigella → Clavulanic acid를 첨가해도 비슷한 항균력을 보임

• β-lactamase를 생산하는 다음과 같은 균주에 대한 내성 극복

S. aureus, H. influenza, H. ducreyi, M. catarrhalis, Bacteroides spp., N. gonorrheae,  E. coli, Proteus, Klebsiella

vs.

• 호기성 그람양성균 중 Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, methicillin 감수성 Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis
• Ambler class A β-lactamase를 생산하는 균주에도 효과적
• ESBL 생성 Escherichia coli나 Klebsiella pneumoniae가 piperacillin/tazabactam에 감수성인 경우에 piperacillin/tazobactam을 사용해 볼 수 있으나 중증 감염인 경우에는 carbapenem을 투여하는 것이 안전
• 혐기균: 대부분의 혐기균에 효과(+)

• methicillin 내성 Staphylococcus aureus, Enterococcus 
• 유도형 염색체 매개 class C β-lactacmase 생산 균주에는 효과(-)

+

+

+

+

+

+

임상에서 사용되지 않음

• aztreonam, carumonam

• 세포벽 합성 억제. 세포벽의 PBP (penicillin binding protein)

• β-lactamase, PBP 변화

• 그람음성균만 커버(aminoglycoside와 같은 항균 스펙트럼)
• 녹농균 커버
• β-lactam계 항생제에 알레르기가 있을 때 대체약으로 사용

• 살균성; 시간 의존성; 여러 번 투여해야 함
• 뇌척수액 이행성 있음

• trinem 계열(tricyclic β-lactam 항생제) → 새로운 계열의 β-lactam 항생제

cf. 기존 β-lactam 항생제

1. β-lactam 고리에 thiazolidine 고리가 결합된 penicillin
2. β-lactam 고리에 dehydrothiazine 고리가 결합된 cephalosporin
3. β-lactam 고리 단독으로 구성된 monobactam 항생제

• 구조적으로 carbapenem과 유사

• sanfetrinem
• sanfetrinem cilexetil: 체내에 서 가수분해되어 trinem으로 변하는 전구 약물로 경구투여 가능

• carbapenem 분해효소(Nmc A, Bell β-lacta- mase)에는 분해되는 특징을 가짐
  (class A (TEM-1), class D(OXA-10) β-lactamase에 대해 안정적. class C 효소도 비활성화시키고, 신장에 존재하는 dehydropeptidase (DHP-1)에 의해서도 분해되지 않음)

• 그람양성, 그람음성 호기성세균과 혐기균에 광범위한 항균력 발휘