Penicillin
개요
작용기전
- 세포벽 합성 억제. 세포벽의 PBP(penicillin binding protein)
- 페니실린은 PBP에 달라붙어서 작용한다.
- PBP: 세균이 세포벽을 만들기 위해 필요한 효소. 여러 종류 존재
내성기전
- Penicillinase (β-lactamase), PBP 변화
PK/PD
- 살균성; 시간 의존성
- 대부분 반감기가 1시간. 여러 번 투여해야 함
종류
| 주사제 | 경구제 | 유효 세균 |
천연산 Penicillin | - Penicillin G(benzyl penicillin)
- Procaine penicillin G(근육주사)
- Benzathine penicillin G(근육주사)
| - Penicillin V
- Penicillin G(benzyl penicillin)
| - Penicillin G: Streptococcus
- Procanine penicillin G: Neisseria meningitidis:
- Benzathine penicillin G: Spirochetes
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Penicillinase-resistant Penicillin | Methicillin, Oxacillin, Nafcillin, cloxacillin, dicloxacillin, flucloxacillin | Nafcillin, cloxacillin, dicloxacillin, flucloxacillin | |
Aminopenicillin | Ampicillin | Ampicillin, amoxicillin, ampicillin ester | |
Caroxypenicillin | Carbenicillin, ticarcillin | Carbenicillin ester | |
Ureidopenicillin | Mezlocillin, Azolcillin, piperacillin | | |
항균범위
- 그람양성구균에서 그람음성균, 녹농균 커버로 개발 및 진화
- penicillin G는 그람양성균 커버가 중심
- nafcillin, oxacillin은 MSSA의 표준항생제
- aminopenicillin은 장내세균을 비롯한 그람음성간균 커버 가능
- anti-pseudomonal penicillin은 녹농균 커버
| | GPC | Enterococcus | MS/SA | GNR | Pseudo | Anaerobe |
PCN G | + | E. faecalis(+) E. faecium(±) | 0 | 0① | 0 | 0~± |
Antistaph. PCN | + | 0 | + | 0 | 0 | 0 |
AminoPCN | + | + | 0 | EC(±) KP(0) | 0 | + B. frazilis(0) |
AminoPCN + BLI | Amox-Clav | + | E. faecalis(+) E. faecium(±) | + | + | 0 | + |
Amp-Sulb | + | E. faecalis(+) E. faecium(±) | + | + | 0 | + |
Antipseudo. PCN + BLI | Pip/Tazo | + | + | + | + | + | + |
크게 2가지 측면으로 접근할 수 있다.
- spectrum을 넓혀가는 방향
- S. aureus에 대한 내성을 극복하는 방향
적군 | ↔ | 아군 | | 아군 | ↔ | 적군(S. aureus) |
그람 양성균 | | benzyl penicillin (penicillin G) | | benzyl penicillin (penicillin G) | 장군→ | 세균 |
▼ | | ▼ | | ▼ | ↖멍군 | ▼ |
그람음성균까지 항균범위 확대 | | aminopenicillin | | penicillinase-resistant penicillin(대표: methicillin) | 장군→ | β-lactamase (penicillinase)에 의한 가수분해 → 내성 |
▼ | | ▼ | | ▼ | ↖멍군 | ▼ |
녹농균까지 항균범위 확대 | | carboxypenicillin, ureidopenicillin | | penicillin 계열로는 cover가 불가능(다른 계열 약제 등판: e.g. vancomycin) | 장군→ | MRSA(methicillin resistant S. aureus) |
Cephalosporin
개요
작용기전 | - 세포벽 합성 억제. 세포벽의 PBP (penicillin binding protein)
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내성기전 | - PBP 변이와 그 친화성 저하, β-lactamase, 세포벽 투과성 저하
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PK/PD | - 살균성; 시간 의존성
- 대부분 반감기가 1시간; 여러 번 투여해야 함
- 뇌척수액 이행성(+): 3세대와 4세대뿐
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부작용 | - 위막성대장염을 일으키기 쉽다. 특히 광범위(3세대) cephalosporin이 가장 위험
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종류
- 황색포도알균이나 사슬알균에 주요 사용하는 cephalosporin: 1세대
- penicillin 내성의 폐렴알균, 다수의 그람음성균을 커버하며, 지역사회폐렴이나 요로감염증에 효과있는 cephalosporin: 2세대 및 3세대 일부
- 혐기균을 커버하며, 복부골반계 감염증에 사용하기 좋은 cephalosporin: 2세대 중에서 cephamycin
- 다수의 그람음성균에 추가로 녹농균에서 효과가 있는 cephalosporin: 3세대 중 cefrazidime, 4세대의 cefepime
| 특징 | 주사용 | 경구용 |
1세대 | - aminopenicillin + MSSA 커버
- 황색포도구균(MSSA)용!!
- aminopenicillin과 비슷한 스펙트럼을 지니고 있으므로, 사슬알균과 일부 그람음성균도 커버
| - Cephalothin cephaloridine, cefazolin, cephradine, cefazedone, cephapirin, cephacetrile, cephalexin
| - Cephalexin, cefatrizine, cephradine, cefadroxil, cephroxadine
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2세대 | 크게 두 가지로 분류 - 혐기균을 주 타겟으로 하는 2세대: 예. cefmetazole.
→ 복강 내 감염증에 1st choice! - 1세대에서 그람음성균에 항균력을 높인 2세대: 예. cefotiam
| - Cefamandole, cefuroxime, ceftezole, ceforanide, cefotiam, cefonicid
- Cephamycin: cefoxitin, cefotetan, cefmetazole, cefbuperazone, cefminox
| - Cefaclor, cefprozil, cefuroxime, cefotiam, loracarbef, cefotiam
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3세대 | - 2세대와 4세대의 중간 정도의 특성
- 2세대보다 그람음성균에 더욱 효과적인 3세대: e.g예. cefotaxime, ceftriaxone
- 녹농균에 효과적인 항생제: ceftazidime, cefoperazone
| - Cefotaxime, ceftriaxone, ceftizoxime, ceftrazidime, cefoperazone, cefpiramide, cefpimozole, cefmenoxime, cefodizime
- Oxacephem: latamoxef, flomoxef
| - Cefixime, cefpodoxime, cefditoren, cefetamet, cefteram, ceftibuten, cefdinir, cefacapene, cefdaloxime
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4세대 | - 녹농균 전용
- 항균범위: 그람양성균(MSSA 포함),그람음성균(녹농균 포함), 혐기성균
- piperacillin/tazobactam과 거의 비슷한 항균스펙트럼
| - Cefepime, cefpirome, cefozopran
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5세대 | - MRSA에 효과가 있는 cephalosporin
| - Ceftobiprole, cefraroline fosamil
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항균범위
- 일반적으로 세대가 나아갈수록 그람음성균의 커버가 좋아지고, 그람양성균의 커버가 나빠지는 경향을 보임
- 그람양성균: 1세대 > 2세대 > 3세대
- 그람음성균: 3세대 > 2세대 > 1세대
- 4세대 = 1세대 + 3세대
- 장알균과 listeria에는 cephalosporin은 효과가 (거의) 없음(장알균에는 모든 cephalosporin이 사용불가)
- 녹농균 커버가 가능한 것은 3세대와 4세대뿐
| GPC | Enterococcus | MS/SA | GNR | Pseudo | Anaerobe |
1세대 | + | 0 | + | + P.O제제: H. influenzae(0) | 0 | 0 |
2세대 | + | 0 | + | + | 0 | 0 |
Cephamycin | + SP: 0 | 0 | + | + | 0 | Cefoxitin(+) Cefotetan(±) |
3세대 | + | 0 Ceftriaxone: E. faecalis(±) | + Ceftazidime(±) Cefixime(0) Ceftibuten
| + | 0 Ceftazidime(+) | 0 Ceftizoxime(±~+) |
4세대 | + | | + | + | + | 0 |
GPC: 그람양성알균(황색포도알균, 장알균 제외) ; GNR: 그람음성간균(녹농균 제외)
MS/SA: methicillin-sensitive S. aureus
SP: S. pneumoniae
| 특징 | 그람양성 | Atypical | 그람음성균 | Anaerobe |
1세대 | | - 주로 그람양성세균에 항균력이 있는 협범위(narrow spectrum) 항균제
- Penicillinase를 생산하는 포도알균에 항균력(+)
- 장알균이나 MRSA를 제외한 다른 그람양성 알균에도 항균력 우수
| | - 대장균, salmonella, shigella, proteus, Klebsiella: 항균력 우수
- Hemophilus를 비롯한 다른 그람음성 막대균: 항균력(-)
| - Bacteroides를 제외한 많은 혐기균: 항균력(+)
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2세대 | - 우선 hemophilus influenzae에 항균력(+)(그 외에는 약제에 따라 약간의 차이가 있다)
| | | - 1세대에 비해 그람음성균에 대한 항균력 확대
- Citrobacter, enterobacter에 항균력 우수
- Cephamycin계
- cefoxitin, cefotetan, cefmetazole, cefbuperazone, cefminox
- Bacteroides를 비롯한 혐기균에 항균력 매우 우수
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3세대 | - 약제에 따라 항균력이 조금씩 다름: 크게 녹농균에 항균력이 좋은 것과 그람양성균에 항균력이 좋은 것으로 구분
| - 녹농균에는 항균력이 약하지만 그람양성균에 항균력이 좋은 약제: cefotaxime, ceftizoxime, ceftriaxone
| | - 녹농균에 항균력이 좋은 약제: ceftazidime, cefoperazone
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4세대 | - β-lactamase에 대한 안정성이 기존의 cephalosporin에 비해 매우 우수
- Zwitterion의 형태: 그람음성 막대균의 외막을 매우 빨리 통과한다는 장점
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Carbapenem
개요
- Streptomyces cattleya의 자연산물인 thienamycin으로부터 만들어진 유도체
작용기전 | - 세포벽 합성 억제. 세포벽의 PBP (penicillin binding protein)
- Carbapenem은 그람양성세균과 그람음성세균에 존재하는 대부분의 PBP에 대해 친화도 우수
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내성기전 | - 주요 내성기전
- PBP 무감응(insensitivity)
- 외막단백 발현 장애로 인한 투과성 감소(OprD 소실)
- 유출(efflux) 시스템의 활성화
- carbapenem을 분해할 수 있는 carbapenemase 생성
- 광범위 β-lactamase (extended spectrum β-lactamase, ESBL) 이나 AmpC β-lactamase를 포함한 β-lactamase에 매우 안정적이어서 다른 β-lactam 항균제에 내성을 보이는 그람음성균에 대해 우수한 감수성을 보임
- ESBL이나 AmpC β-lactamase 생성 균주의 경우 ertapenem애 대한 최소 억제 농도(minimal inhibitory concentration, MIC)가 다른 carbapenem에 비해 다소 높은 편이나 이 경우에도 여전히 감수성을 보임
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PK/PD | - 살균성; 시간 의존성
- 반감기 1시간; 여러 번 투여해야 함
- 모든 carbapenem이 신장을 통해 배설
- imipenem과 panipenem의 경우 DHP-1에 민감하여 각각 cilastatin, betamipron 복합제로 투여
- 신기능이 떨어져 있는 경우에는 용량이나 투여 간격 조절
- 그람양성균뿐만 아니라 그람음성균에도 항생제 투여 후 효과(post-antibiotic effect) 발휘(다른 β-lactam과 다른 점)
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부작용 | - 주사 부위의 정맥염, 설사, 피부 발진, 구역/구토, 가려움증
- 뇌전증 발작: carbapenem이 y-aminobutyric acid (GABA)와 구조가 비슷하여 수용체에 길항 작용을 일으키기 때문. 모든 carbapenem에서 발생가능
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비고 | - 뇌척수액 이행성 있음. 뇌수막염에서 사용 시 부작용인 경련 주의
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종류
주사제 | 경구제 |
- Imipenem/Cilastatin
- Meropenem
- Ertapenem
- Doripenem
- Panipenem/Betamipron
- Biapenem
- Tomopenem
| - Faropenem
- Tebipenem/Pivoxil
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항균범위
- super-broad한 광범위 항생제: 그람양성균, 그람음성균(특히 녹농균), 혐기성균
- carbapenem이 효과없는/잘 듣지 않는 세균(대표적인 균만 소개)
- 장알균, VRE
- Corynebacterium jeikeium
- MRSA
- chlamydia, mycoplasma, legionella, rickettsia
- Clostridium difficile
- mycobacteria
항생제 | GPC | Enterococcus | MS/SA | GNR | Pseudo | Anaerobe |
Imipenem/Cilastatin | + | E. faecalis(±) E. faecium(0) | + | + | + | + |
Meropenem | + | + | + | + | + |
Doripenem | + | + | + | + | + |
Ertapenem | + | + | + | | + |
GPC: 그람양성알균(황색포도알균, 장알균 제외) ; GNR: 그람음성간균(녹농균 제외)
MS/SA: methicillin-sensitive S. aureus
※ ++ 메인타겟, + 커버가능, ± 일부만 커버
참고: Imipenem에 cilastatin이 필요한 이유 Imipenem (panipenem도 마찬가지)은 신장의 dehydropeptidase-I(DHP-I)에 의해 가수분해가 되어서 소변 내 활성 약물 농도가 떨어지고 신독성이 있는 대사물을 생성한다. 따라서 DHP-I을 억제하는 cilastatin (panipenem의 경우 panipenem의 능동 신세관 배설을 억제하는 betamipron) 복합제로 투여한다. Cf. meropenem, ertapenem, doripenem, biapenem 등: 1번 위치의 탄소에 1β-methyl기가 있어서 DHP-1에 안정적이어서 DHP-I 억제제를 병합하지 않고 단독 투여가 가능하다. |
주요 Carbapenem 제제
| 개요 | 특징 |
Imipenem/cilastatin | - 신장의 proximal renal tubule에서 dehydropeptidase I(DHP-I)에 의해 비활성화 → 농도 감소, 독성 대사산물 형성
- Cilastatin(dehydropeptidase 억제제): 자체로는 항균효과(-). Imipenem 분해 차단 → 대사산물의 신독성 예방
| - CNS 독성(의식 상태 변화, myoclonus, seizures)
- 특히 기저 CNS 질환이 있거나 신기능이 감소된 경우
- 뇌수막염 치료로는 사용하지 말 것
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Meropenem | - imipenem과 동일한 thienamycin 유도체
→ Imipenem과 항균력 유사
- 1번 탄소 위치에 methyl기를 가지고 있어서 신장의 DHP-I에 의해 분해되지 않음
→ imipenem과는 달리 DHP-I 억제제(cilastatin) 병합없이 단독 투여 가능
| - 2번 탄소 위치의 측쇄로 인해 그람음성세균에 대한 항균력 더욱 우수
- imipenem/cilastatin보다 seizure 발생위험↓
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Ertapenem | - Imipenem, meropenem보다 더 좁은 항균력을 지닌 새로운 carbapenem
- meropenem과 동일하게 신장의 DHP-I에 안정적이며 DHP-I 억제제가 필요하지 않음
- 긴 반감기로 인해 하루 1회 투약 가능
| - 특히 β-lactamase를 분비하는 균주에 효과적
- 다른 carbapenem계 항균제와는 달리 Accinetobacter spp., Pseudomonas aerusinosa, enterococci에는 사용이 제한적
- imipenem이나 meropenem보다 내성균 출현률이 적어 ESBL(extended-spectrum β-lactamase)이 동정되었을 때 ertapenem을 우선적으로 사용하도록 추천
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Doripenem | - DHP-I에 안정적이고 DHP-I 억제제를 병합할 필요가 없이 단독 투여 가능
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β-lactamase inhibitor
개요
특징 | - β-lactam 내성의 중요기전은 β-lactamase의 생산이고 이를 극복하기 위해 β-lactamase를 불활화시키는 β-lactamase 억제제를 기존의 β-lactam과 병합한 약제가 개발됨
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효과 | - β-lactamase억제제가 세균이 생산하는 β-lactamase로부터 β-lactam 보호
- β-lactam의 항미생물작용을 상승시켜 항균 범위 확장
→ 기존의 β-lactam 항생제의 장점 강화
- 일반적으로 clavulanic acid와 tazobactam이 sulbactam에 비해 β-lactamase 억제력이 강한 편
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기전 | - 세균이 생산하는 β-lactamase의 활성부위에 부착 → β-lactamase의 비가역적인 불활성화
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종류
Clavulanic acid 병합 | Amoxicillin/clavulanate, ticarcillin/clavulanate |
Sulbactam 병합 | Cefoperazone/sulbactam, ampicillin/sulbactam |
Tazobactam 병합 | Piperacillin/tazobactam |
cf. β-lactamase inhibitors without a β-lactam core: Avibactam, Relebactam, Vaborbactam
항균범위
β-lactamase inhibitor별 항균작용
| Clavulanic acid | Sulbactam | Tazobactam |
자체적인 항균작용 | - 약한 향균작용: 일부의 장내세균, 그람양성세균 및 혐기균
- 비교적 양호한 항균작용: H. influenza, N. gonorrhoeae
| - 약한 항균작용: Neisseria, B. fragilis, Acinetobacter calcoaceticus
- 양호한 항균작용: Chlamydia trachomatis
| - 약한 항균작용: N. gonorrheae, N. meningitides, M. catarrhalis
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+ | ☞ 전반적으로 미약한 항균작용 때문에 단독으로는 사용되지 않는다. |
β-lactamase억제효과 | - 억제가능한 β-lactamase: S. aureus의 penicillinase, 혐기균의 β-lactamase, E. coli 등 그람음성균에 널리 퍼져있는 플라스미드 매개 β-lactamase
- 억제불가능한 β-lactamase 유도형 염색체성 β-lactamase (inducible chromosomal β-lactamase): Enterobacter, citrobacter, serratia, pseudomonas
| - 억제가능한 β-lactamase (→ clavulanic acid와 유사)
S. aureus의 penicillinase, 그람음성균의 플라스미드 매개 β-lactamase (Bush 2군) Bacteroides spp.의 β-lactamase
- clavulanic acid, tazobactam과 달리 감수성 그람음성 막대균에서 염색체 매개 β-lactamase를 유도하는 성질이 있으므로 내성발현에 주의!
| - 억제가능한 β-lactamase (→ 다른 β-lactamase inhibitor와 유사)
그람양성균의 β-lactamase, 혐기균의 β-lactamase, 그람음성균의 플라스미드 매개 β-lactamase (Bush 2군)
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주요 β-lactam / β-lactamase inhibitors
Amoxicillin/Clavulanic acid
Amoxicillin | + | Clavulanic acid |
기존항균범위 | 내성극복 |
- Streptococcus, enterococcus, listeria, E. coli, P. mirabilis, Clostridia, 일부 Salmonella/shigella → Clavulanic acid를 첨가해도 비슷한 항균력을 보임
| - β-lactamase를 생산하는 다음과 같은 균주에 대한 내성 극복
S. aureus, H. influenza, H. ducreyi, M. catarrhalis, Bacteroides spp., N. gonorrheae, E. coli, Proteus, Klebsiella |
항균력(-)
- Clavulanic acid로 억제되지 않는 유도형 염색체 효소를 생산하는 다음과 같은 균주: Pseudomonas, enterobacter, Citrobacter, Serratia
- 내성기전이 PBP변화에 의한 균주: MRSA, penicillin 내성 Streptococcus pneumoniae
- penicillin 내성 S. pneumoniae 감염이 증가하면서 내성균 감염의 치료에 고용량의 amoxillin이 필요하게 되었고 clavulanic acid의 용량은 그대로 유지하고 amoxillin 용량을 증가시킨 약제 시판
- 내성균 감염이 확인되거나 의심되는 경우 amoxillin 용량으로 80-90mg/kg/일의 고용량으로 투여하고 2g/일까지 큰 부작용없이 투여 가능
Ticarcillin/Clavulanate
- Ticarcillin 자체의 항균범위뿐만 아니라 Ambler class A β-lactamase를 생산하는 균주들에도 효과적
Ampicillin/Sulbactam
- Ampicillin 자체의 항균범위인 Streptococcus, Enterococcus, Listeria, Penicillinase 음성 Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella에 효과적
- Ambler class A β-lactamase를 생산하는 균주에 대해서도 효과적
Piperacillin/Tazobactam
- β-lactam/β-lactamase 억제제 중 가장 넓은 항균범위 보유
감수성 | vs. | 내성 |
- 호기성 그람양성균 중 Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, methicillin 감수성 Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis
- Ambler class A β-lactamase를 생산하는 균주에도 효과적
- ESBL 생성 Escherichia coli나 Klebsiella pneumoniae가 piperacillin/tazabactam에 감수성인 경우에 piperacillin/tazobactam을 사용해 볼 수 있으나 중증 감염인 경우에는 carbapenem을 투여하는 것이 안전
- 혐기균: 대부분의 혐기균에 효과(+)
| - methicillin 내성 Staphylococcus aureus, Enterococcus
- 유도형 염색체 매개 class C β-lactacmase 생산 균주에는 효과(-)
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기타 β-lactam 항생제: Monobactam 등
항균범위
항생제 | GPC | Enterococcus | MS/SA | GNR | Pseudo | Anaerobe | 기타 |
Aztreonam | | | | + | + | | |
Tricylic β-lactam sanfetrinem | + | | + | + | | + | 임상에서 사용되지 않음 |
GPC: 그람양성알균(황색포도알균, 장알균 제외) ; GNR: 그람음성간균(녹농균 제외)
MS/SA: methicillin-sensitive S. aureus
※ ++ 메인타겟, + 커버가능, ± 일부만 커버
Monobactam계 항생제
종류 | |
작용기전 | - 세포벽 합성 억제. 세포벽의 PBP (penicillin binding protein)
|
내성기전 | |
항균범위 | - 그람음성균만 커버(aminoglycoside와 같은 항균 스펙트럼)
- 녹농균 커버
- β-lactam계 항생제에 알레르기가 있을 때 대체약으로 사용
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PK/PD | - 살균성; 시간 의존성; 여러 번 투여해야 함
- 뇌척수액 이행성 있음
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Trinem 계열: Tricylic β-lactam sanfetrinem
개요 | - trinem 계열(tricyclic β-lactam 항생제) → 새로운 계열의 β-lactam 항생제
cf. 기존 β-lactam 항생제 - β-lactam 고리에 thiazolidine 고리가 결합된 penicillin
- β-lactam 고리에 dehydrothiazine 고리가 결합된 cephalosporin
- β-lactam 고리 단독으로 구성된 monobactam 항생제
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종류 | - sanfetrinem
- sanfetrinem cilexetil: 체내에 서 가수분해되어 trinem으로 변하는 전구 약물로 경구투여 가능
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내성기전 | - carbapenem 분해효소(Nmc A, Bell β-lacta- mase)에는 분해되는 특징을 가짐
(class A (TEM-1), class D(OXA-10) β-lactamase에 대해 안정적. class C 효소도 비활성화시키고, 신장에 존재하는 dehydropeptidase (DHP-1)에 의해서도 분해되지 않음)
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항균범위 | - 그람양성, 그람음성 호기성세균과 혐기균에 광범위한 항균력 발휘
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참고자료
- Lee YR et al. Drug Use Evaluation of Ertapenem. J. Kor. Soc. Health-Syst. Pharm., Vol. 30, No. 1, 34 ~ 42 (2013)