군발두통(Cluster headache)

개요

군발두통이란?

삼차자율두통 중 가장 흔한 형태. 크게 다음과 같이 분류

삽화성 군발두통(episodic cluster headache)	vs.	만성 군발두통(chronic cluster headache)
완화시기가 1개월 이상인 경우		완화시기가 1개월 이하인 경우

삼차자율신경두통

ICHD-2판에서는 군발두통과 삼차자율신경두통이었으나, 군발두통도 삼차자율신경두통에 속하기 때문에 ICHD-3판에서는 제목이 삼차자율신경두통으로 변경
3판에서는 지속반두통(hemicranias continua)과 SUNA(shortlasting unilateral neuralgiform headache attacks with cranial autonomic symptoms)가 삼차자율신경두통질환에 새롭게 포함됨

삼차자율신경두통의 분류(ICHD-3)

1. 군발두통 Cluster headache

1.1 삽화군발두통 Episodic cluster headache

1.2 만성군발두통 Chronic cluster headache

2. 돌발반두통 Paroxysmal hemicrania

2.1 삽화돌발반두통 Episodic paroxysmal hemicrania

2.2 만성돌발반두통 Chronic paroxysmal hemicrania

3. 단기지속편측신경통형두통발작 Short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks

3.1 결막충혈과 눈물을 동반한 단기지속편측신경통형두통발작(SUNCT) Short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks with conjunctival injection and tearing (SUNCT)

3.1.1 삽화SUNCT Episodic SUNCT

3.1.2 만성SUNCT Chronic SUNCT

3.2 두개자율신경증상을 동반한 단기지속편측신경통형두통발작(SUNA) Short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks with cranial autonomic symptoms (SUNA)

3.2.1 삽화SUNA Episodic SUNA

3.2.2 만성SUNA Chronic SUNA

4. 지속반두통 Hemicrania continua

5. 개연삼차자율신경두통 Probable trigeminal autonomic cephalalgia

5.1 개연군발두통 Probable cluster headache
5.2 개연돌발반두통 Probable paroxysmal hemicrania
5.3 개연단기지속편측신경통형두통발작 Probable short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks
5.4 개연지속반두통 Probable hemicrania continua

삼차자율신경두통에 속하는 주요 질환 특징 비교

주요 특징		Cluster headache	Paroxymal Hemicrania	SUNCT/SUNA	Hemicrania Continua
역학(male:female)		3:1	1:1(1:2 chronic)	1.5:1	1:2
유발인자	Alcohol	O	O	X	X
	Nitroglycerin	O	O	X	X
	Cutaneous	X	X	O	X
	Cervical root pressure	X	O	X	X
	Neck movement	X	O	O	X
통증 양상	특징	Stabbing, boring	Throbbing, boring, stabbing	Burning, stabbing, throbbing	steady ache àthrobbing, stabbing
	강도	Very severe	Very severe	severe	Mild to moderate àmoderate to severe
	발생횟수	1-8회/일	1-40회/일	1-100회/일	50%에서 매일 발생
	지속시간	15-180분	2-30분	1-10분	30분~3일
	Episodic or chronic	Episodic	Chronic	Chronic	Unremitting
	Circardian periodicity	O	X	X	X
치료 반응	Oxygen	O	X	X	X
	Sumatriptan	O	Partial	X	Partial
	Indomethacin	Occasional	O	X	O

진단

임상양상

발작은 보통 수 주 또는 수 개월간 연이어 발생하며(일명 군발기), 수 개월에서 수 년에 걸친 관해기에 의해 나눠진다.
10-15%의 환자는 이러한 관해기가 없는 만성군발두통이다.

군발두통의 통증

PQRST기술법	특징
P	유발인자: 알코올, 히스타민, 니트로글리세린
Q	두통 중에 안절부절 못하고 초조해하여 왔다 갔다 하는 양상(편두통과 다른 점)
R	대부분 통증은 각각의 군발기 내에서 같은 쪽에서만 발생 주요 통증부위: 안와, 안와위, 측두부. 다른 부위로 확대 가능
S	극심한 통증
T	15‐180분간 지속, 삽화군발두통의 군발기 중이나 만성군발두통의 경우에는 어느 때라도 발작은 규칙적으로 발생

군발두통의 진단기준

진단기준 2-4를 충족하며 최소한 5번 발생하는 발작
편측 안와, 안와위 그리고/또는 측두부의 심도 또는 매우 심한 통증이(치료하지 않을 경우①) 15-180분간 지속됨
다음 중 한 가지 또는 두 가지
1. 두통과 동측으로, 다음의 증상 또는 증후 중 최소한 한 가지:
  1. 결막충혈 그리고/또는 눈물
  2. 코막힘 그리고/또는 콧물
  3. 눈꺼풀부종
  4. 이마와 얼굴의 땀
  5. 이마와 얼굴의 홍조
  6. 귀의 충만감
  7. 동공수축 그리고/또는 눈꺼풀처짐
2. 안절부절 못 하고 초조한 느낌
군발기 중 절반이 넘는 기간 동안 이틀에 1번에서 하루 8번 사이의 발작빈도
다른 ICHD-3 진단으로 더 잘 설명되지 않음.

① 군발두통의 경과 중 일부에서는(그러나, 절반 미만의 기간) 발작의 강도는 덜 심하거나, 지속시간이 더 짧거나 길 수 있다.

치료

개요

환자교육

환자가 두통발작에 대해 이해하고 대처할 수 있도록 다음과 같은 내용의 교육 시행
- 두통이 아무리 극심할 지라도 생명을 위협하지는 않는다.
- 군발기간 동안 그 기간 자체를 예방할 수는 없지만, 군발기간 동안 약물치료를 통해 두통발작을 예방하는 것이 가능하다.
- 급성기에도 두통을 조절할 수 있는 방법이 있다.
군발기간 동안에는 다음과 같은 교육을 반드시 시행
- Alcohol 섭취는 군발기간 동안에는 피할 것(Alcohol은 군발기간에는 두통을 유발하지만, 관해기에는 유발하지 않는 것으로 알려져 있음)
- 낮잠, 과도한 육체적 활동, 갑작스럽게 화를 내거나 페인트 같은 휘발성 물질에 노출되는 것을 피하는 게 좋음
- 불규칙한 수면, 높은 고도와 비행기 여행 등도 유발인자가 될 수 있으니 피할 것

군발두통의 치료 전략

전략적으로 크게 급성기 치료, 이행치료(tran-sitional treatment) 혹은 단기 예방치료, 예방치료 혹은 장기예방치료로 구분 가능
대부분의 환자는 삽화성이므로 군발기간 동안에만 약물치료를 받고 관해기에는 약물 중단

급성기 치료

각각의 두통 발작시 통증을 경감시킬 목적으로 사용

Sumatriptan sc 4-6mg
Sumatriptan nasal spray 20mg
Zolmitriptan nasal spray 5mg / PO 10mg
Dihydroergotamine (DHE) parenteral or intranasal
Oxygen 10-15 L/min via nonrebreather face mask

이행 치료(단기 예방치료)

예방 치료 약물의 충분한 효과가 발현되기 전까지만 일시적으로 사용
장기 예방치료와 같은 때에 시작하며, 장기 예방약물이 충분한 용량에 도달할 때까지 두통발작을 경감시킴

Prednisolone orally 60-80mg/d tapered over 14days
Dexamethasone orally 4mg 2times/d for 2weeks, then 4mg/d for 1 week
Greater occipital nerve block with 3mL of 0.5% bupivacaine and 40mg of methylprednisolone
DHE parenterally 1mg/d for 1 week
Naratriptan orally 2.5mg 2times/d for 1 week
Ergotamine orally 2mg 2times/d for 1 week

(장기) 예방치료

예방 치료는 서서히 약물을 증량하여 치료 농도 수준에 도달 하는데 1-3주가 걸리며, 단기 예방 치료와 구분하기 위해 장기 예방 치료로 불리기도 함
장기간 매일 처방되어 두통의 빈도, 강도 및 발작기간을 감소시키는 효과 있음

Verapamil orally 240-480 mg/d administered in three divided doses (short-acting formulation preferred)

Lithium carbonate orally 300-900mg/d
Sodium valproate orally 500-1500mg/d
Topiramate orally 100-200 mg/d
Melatonin orally 9-25mg at bedtime
Gabapentin orally 1200-2400 mg/d
Methylerogonovine orally 0.2mg 3 times/d
Indomethacin orally 75-150mg/d

군발두통의 치료권고안: 급성기 치료/예방치료

	Effective	Probably effective	Possibly effective
급성기 치료
AHS (2016)	100% Oxygen Sumatriptan 6 mg subcutaneous Zolmitriptan 5 mg nasal spray	Sumatriptan 20 mg nasal spray Zolmitriptan 5, 10 mg oral Sphenopalatine ganglion stimulation(Only for chronic cluster headache)	Lidocain intranasal Octreotide Prednisone (insufficient evidence)
EFNS (2006)	100% Oxygen Sumatriptan 6 mg subcutaneous Zolmitriptan 5, 10 mg nasal spray Sumatriptan 20 mg nasal spray	Zolmitriptan 5, 10 mg oral Lidocain intranasal Octreotide
예방 치료
AHS (2016)	Suboccipital steroid injection	Civamide	Verapamil Lithium carbonate Melatonin Warfarin(Only for chronic cluster headache)
EFNS (2006)	Verapamil Steroid	Lithium carbonate Methysergide Topiramate Ergotamin tartrate	Valproic acid Melatonin Baclofen

급성기 치료

급성기 치료의 목적은 빠르고 일관된 두통의 경감에 있다.
군발두통의 지속시간이 짧기 때문에 20여분 이내에 치료효과를 발휘할 필요가 있음

군발두통 급성기 치료[ (AHS, 2016) / EFNS(2006) ]

권고수준	AHS(2016)	EFNS(2006)
Level A: effective	oxygen: 100% 산소 6-12 L/min Sumatriptan s.c.: 6 mg s.c. Zolmitriptan nasal spray: 5 mg, 10mg	100% Oxygen Sumatriptan 6 mg subcutaneous Zolmitriptan 5, 10 mg nasal spray Sumatriptan 20 mg nasal spray
Level B: probably effective	sumatriptan nasal spray: 20mg Zolmitriptan oral: 5mg, 10mg Sphenopalatine ganglion stimulation	Zolmitriptan 5, 10 mg oral Lidocain intranasal Octreotide
Level C: possibly effective	Cocaine/lidocaine (nasal spray): 10% cocaine hydrochloride /10% lidocaine Octreotide (B): 100 mcg
Level U: insufficient evidence	Dihydroergotamine(nasal spray): 1mg Somatostatin: 25 mcg Prednisone: 30 mg

AHS: American Headache Society ; EFNS: European Federation of Neurological Society

국내에서는 급성기 치료로 일반적으로 100% 산소흡입과 Zolmitriptan 경구복용이 권고된다.

산소 흡입

전통적으로 가장 효과적인 급성기 치료 중 하나
국내에서 사용 가능한 A수준의 치료제는 산소흡입이 유일
투여 방법: 100% 산소를 분당 12 L로 비재호흡식 마스크(non-rebreather mask)로 통증 시작부터15분간 흡인
70% 이상에서 15분 이내에 두통이 완전 또는 부분 소실되는 반응을 보임

Triptan제제

가장 효과적인 급성기 군발두통 치료 약물
편두통과 달리 신속히 작용이 나타나는 피하주사제와 코분무제가 유용하나 국내에서는 처방 불가. 현실적으로 Zolmitriptan 경구복용이 가능한 방법

약물	특징
Sumatriptan 피하주사제	Sumatriptan 6 mg 피하주사가 첫 번째 선택 약물 주사 후 2-5분 이내에 통증이 완화되며, 10-15분 이내에 다수의 환자에서 통증 소실
Sumatriptan 코분문제	20mg, 주사를 싫어하거나 비용이 문제될 경우 차선책으로 사용 피하주사에 비해 약효가 약하고 효과가 느려서 뿌린 후 30분 후에 약 50% 환자에서 효과가 있음
Zolmitriptan 코분무제	5mg주사를 싫어하거나 비용이 문제될 경우 차선책으로 사용
Zolmitriptan 경구	10 mg single dose

A 수준 치료제로 수마트립탄(sumatriptan) 6mg 피하주사(15분 내 개선 74% vs. 26%, 15분 내 관해 46% vs. 10%), 졸미트립탄(zolmitriptan) 5-10mg 비강흡인(30분 내개선 50% vs. 30%, 15분 내 관해 22% vs. 6%)이 있으나, 국내에서는 처방할 수 없다.

이행 치료(단기 예방 치료)

고빈도 삽화군발두통(>2 attacks/day)에 특히 유용
3-5주간의 짧은 기간 동안만 발작 증상을 보이는 간헐 군발두통의 경우는 단기 예방 치료가 일차적인 우선 치료가 된다.
장기 예방 약물 보다 작용이 빨리 나타나는 약물을 사용한다.
장기적으로 예방하기 위한 약물들이 충분한 효과를 낼 때까지 기다리는 동안 군발기간에서 벗어날 수 있도록 한다.
대개 치료시작 하루 내지 이틀 내에 효과가 나타나기 시작한다.

Corticosteroid

가장 효과적인 단기 예방치료 약물
초기 며칠 이내에 고용량을 사용하고 차차 감량하는 방식으로 두통의 관해기를 빨리 이끌어 낼 수 있기에 유용한 제제

Prednisone

방법 (1) 60 mg을 3일간 복용하고 3일마다 10 mg씩 감량하여 18일간 사용
방법 (2) 60-100 mg/day을 5-7일간 오전에 일회 복용하고 2-3일마다 10 mg 씩 서서히 감량
방법 (3) 일일 70 mg을 4일간 복용하고 나서 매일 5 mg 씩 감량하여 17일간 사용
방법 (4) 일일 80 mg을 7일간 복용하고 다음 6일간 빨리 감량
prednisone 복용하는 동안 verapamil 등의 장기 예방 약물을 증량할 것

Methylprednisolone

250-500 mg/day를 3-5일간 정맥주사

Triptan제제

Naratriptan orally 2.5mg 2times/d for 1 week
Frovatriptan orally 2.5mg 1 or 2times/d, up to 3 week

Ergotamine, Dihydroergotamine (DHE)

DHE: ① 피하주사나 근육주사, 정맥주사의 제형만 존재; ② 2-3회/일, 수일에서 일주간 사용
Ergotamine: 수 일씩 발생하는 증상 기간(“mini-bouts”)에도 효과적
규칙적으로 발생한다면 예측되는 시기에 미리 ergotamine 투여가능: 야간 발작 예방 목적으로 취침 전 1-2 mg/day 경구 투여하거나 0.25-0.5 mg IM 혹은 SC 투여 가능

예방치료(장기 예방치료)

왜 예방치료가 필요한가?
1. 급성기 약물의 효과가 나타날 때까지는 시간이 걸리는 반면 군발두통은 지속시간이 짧고 강도가 매우 심하기 때문
2. 급성기 약물이 두통을 완전히 없앨 수도 있지만 잠시 뒤로 미루는 역할만 할 수도 있고, 군발기간을 단축시키지는 못하기 때문
3. 환자가 급성기 약물을 쉽게 남용할 수 있기 때문
군발 기간이 2주 이상 지속되면 장기 예방치료가 절대적으로 필요
군발기간이 예상되는 시간만큼 유지할 것; 군발기간 초기에 시작하는 것이 유리
corticosteroid 및 ergotamine tartrate 등 단기 예방치료와 병행 가능
군발기간의 한 주기가 끝나면 약물은 서서히 감량하여 중단하는 것이 좋음
다시 발생할 군발기간을 예방하기 위하여 한 주기가 끝난 다음에도 약물을 예방적으로 유지하는 것은 예방효과가 없음

군발두통의 예방치료 [ (AHS, 2016) / EFNS(2006) ]

권고수준	AHS(2016)	EFNS(2006)
Level A: effective	Suboccipital steroid injection	Verapamil (A) Steroids (A)
Level B: probably effective	Civamide	Lithium carbonate (B) Methysergide (B) Topiramate (B) Ergotamin tartrate (B)
Level C: possibly effective	Verapamil Lithium carbonate Melatonin Warfarin	Valproic acid (C) Melatonin (C) Baclofen (C)
Level U: insufficient evidence	Frovatriptan Capsaicin(intranasal) Nitrate tolerance Prednisone

verapamil

국내에서 주로 사용되는 예방치료제: EFNS 기준은 근거수준 A이고, AHS 기준에는 근거수준 C
예방 치료의 가장 우선적인 선택 약물( 군발기간이 1-2개월 이상인 경우)
다른 예방약물과의 병행요법에서도 유리(부작용이 적기 때문)
약물투여의 실제: 가능한 저용량 투여(전혀 효과가 없는 경우에만 고용량 투여)

투여전략	투여방법
일반적인 방법	80 mg tid, 서방형제제 240 mg qd → 2주마다 80 mg 씩 서서히 증량 240 mg~960 mg, 효과적인 용량 일일 240-480 mg, 대부분의 경우 하루에 800 mg까지 별다른 부작용 없이 사용 가능
통증이 너무 심하여 빨리 증량이 필요한 경우	방법 (1): 80 mg tid → 2-3일마다 80-160 mg 씩 증량 혹은 2일마다 120 mg 씩 증량 방법 (2): 80 mg tid → 매주마다 80 mg 씩 증량하여 480 mg까지 증량, 480 mg 이상 용량이 필요한 경우 이후에는 2주마다 80 mg 씩 증량

치료시 모니터링
- 일일 240 mg 이상 투여할 때에는 심전도 추적 검사 필요
- 장기 예방치료에서 심전도는 6개월마다 실시할 것(심혈관계 부작용 감시)
- 다른 질환으로 인해 베타차단제나 항부정맥 약물을 복용하고 있는지 확인할 것

Lithium carbonate

verapamil이 효과가 없는 경우에 두 번째로 선택 가능한 약물
특히 만성군발두통의 치료로 권장됨
투여의 실제: 1) 300 mg bid → 1주일 후에 tid로 증량; 2) 유지용량: 800-1,600 mg

기타 예방치료

후두하 스테로이드주사(Greater occipital nerve block)
- betamethasone 1회 주사, cortivazol 3회 주사
- 작용시간이 긴 스테로이드 제제를 주로 사용
civamide 비강 흡입제: 국내에서 처방 불가
Melatonin: orally 9-25mg at bedtime

항뇌전증제
- Sodium valproate orally 500-1500mg/d
- Topiramate orally 100-200 mg/d
- Gabapentin orally 1200-2400 mg/d
Methylerogonovine orally 0.2mg 3 times/d
Indomethacin orally 75-150mg/d
Galcanezumab: 칼시토닌유전자연관펩티드 단클론항체. 삽화군발두통에서 예방치료 효과가 입증됨

참고자료

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Obermann M, Holle D, Naegel S, Burmeister J, Diener H-C. Pharmacotherapy options for cluster headache. Expert Opin Pharmacother 2015;16(8):1177–84.
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