거대적혈모구빈혈: 개요

거대적혈모구 빈혈을 이해하기 위한 기초 Cobalamin 대사, 흡수 Folate 대사, 흡수 병태생리 원인 임상양상

거대적혈모구 빈혈을 이해하기 위한 기초

빈혈 단원에서 megaloblastic anemia는 적혈구 성숙 장애(RBC maturation disorder)에 의해 빈혈이 발생하는 것이라고 했습니다. 이는 DNA 합성장애에 기인한 것인데요. DNA 합성에 필요한 cobalamin(vitamine B12)나 folic acid(Vitamine B9)의 결핍으로 인해 DNA 합성이 정상적으로 일어나지 않게 됩니다.

Cobalamin 대사, 흡수

우선 cobalamin과 folate의 체내 흡수 과정과 기능을 알아봅시다.

섭취	수용성 비타민. 사람은 합성할 수 없어서 섭취를 통해서만 얻을 수 있다. 성인 기준: 1) 하루 필요량 1-3mcg, 2) 체내 저장량 약 4mg: 간(2mg), 몸 전체에 분산저장(2mg) → 섭취 부족만으로 Cobalamin 결핍이 유발되기 위해서는 3-4년 정도가 걸린다. 즉, 섭취량 감소로 Cobalamin deficiency가 생기는 일은 드물다.
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흡수, 전달	섭취한 Cobalamin (=Cbl)은 섭취한 음식물의 protein과 결합한 상태인데, 위를 통과할 때, 위산에 의해 해리된다. 해리된 Cbl은 침이나 위에서 분비된 R-protein과 곧바로 결합하게 되고, 이들은 위에서 분비된 Intrinsic factor (IF)와 독립적으로 이동한다. Duodenum 2nd part를 통과할 때, 분비된 단백분해 효소에 의해 R-protein과 해리된 Cbl은 IF와 결합하게 되고, 이들은 소장의 하부인 Jejunum~Ileum 점막에 의해 장점막을 통과해 혈액으로 Cbl을 이동시킨다.
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세포 내 이용	Cbl은 mitochondria 내 또는 세포질에서 조효소(Coenzyme)의 역할을 한다. Mitochondria : Methylmalonyl CoA mutase의 Coenzyme역할: Methylmalonyl-Coa → Succinyl CoA Cytoplasm : Methionine synthase의 Coenzyme역할, methyl기를 제공: Homocystein → Methionine 따라서 Cbl이 부족하면, methylmalonic acid, homocystein의 증가 소견이 혈중에서 관찰된다.

Folate 대사, 흡수

섭취	사람이 합성할 수 없어 간, 녹색잎 채소, 콩, 과일, 버섯 등을 섭취해서만 얻을 수 있다.(cf. 15분 이상 조리시 50~95%가 열에 의해 쉽게 파괴된다.) 성인 기준 일일 최소 요구량 50mcg (대사요구가 증가하는 경우(e.g. 임신) 여러 배 증가) 체내 저장량: 5-20mg → 장기간 식품을 섭취하지 못하거나 흡수장애가 있으면 수개월 내 엽산결핍 발생 가능 Folate는 Folic acid, Folinic acid (5-formyl THF), 5-methyl THF 등 여러 형태가 있다.
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흡수, 전달	Folate는 Cobalamin에 비해, 흡수기전이 간단하다. 장점막으로 흡수를 위해 필요한 단백질도 없다. 단지, 산성환경, polyglutamate hydrolase 이 두가지가 필요하다. 음식내 Folate는 Glutame를 많이 가진 상태 (Polyglutamate)인데, 이는 흡수에 불리한 형태이므로, 장점막 brush border에 존재하는 효소 (Polyglutamate hydrolase)가 monoglutamate 상태로 바꾸어 준다. 이 후 low pH에서 활성이 높은 transport 단백을 통해 Enterocyte 내로 이동한다. 산성 환경이 필요하므로 소장 중 상부인 duodenum, jejunum에서 흡수가 일어난다. Enterocyte내에서 환원, methylation을 거쳐 Methyl-THF가 되고, 이 형태로 혈액으로 배출된다.
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세포 내 이용	Methyl-THF 형태로 흡수되어, methyl기를 제공해서 methionine 생성관여하는 기전과 다른 기전에 의해 DNA 복제에 관여한다. Cobalamine 부족 시 Folate 섭취가 효과가 있는데, 이는 Folinic acid는 Cobalamine 없이도, DNA 복제에 관여하는 물질 생성이 가능하기 때문이다.

DNA 합성 과정에 cobalamin과 folate이 관여한다고 했는데 어떤 식으로 관여하는지 다시 한번 정리해보겠습니다.

cobalamine

folate

DNA 합성

THF : tetrahydrofolate(활성형 엽산)

DHF : dihydrofolate

dUMP : deoxyuridine monophosphate

dTMP : deoxythymidine monophosphate

cobalamin과 folate는 DNA의 4가지 염기 중, thymine의 합성에 깊이 관여하고 있다(dUMP의 uracil이 thymine으로 변환되어 dTMP가 된다).

기타 작용

Methylmalonyl-CoA → succinyl-CoA와 같은 반응을 하는 효소인 methylmalonyl-CoA mutase의 보조효소로서 작용한다.

※ cobalamin 결핍에서 valine 부하 시 요중 methylmalonate가 증가한다.

비타민 B12의 기타 작용

cobalamin은 fatty acid 산화 과정에도 관여한다.

cobalamin 결핍 → 산화되지 않은 비정상 fatty acid의 세포 내 축적 → 세포막 불안정

※ 특히 신경세포에 영향을 많이 끼치기 때문에 cobalamin 결핍 시 신경학적 증상이 발생하게 된다.

folate는 glutamic acid의 생성에 중요한 역할을 하고 있다.

※ folate 결핍에서 histidine 부하 시 요중 FIGlu(formimino glutamic acid)가 증가한다.

병태생리

cobalamin 혹은 folate가 부족하면 왜 빈혈이 발생하는가?

cobalamin 혹은 folate 결핍	cobalamin: 주로 흡수장애에 의해 결핍 발생 folate: 주로 섭취부족에 의해 결핍 발생
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DNA 합성 장애	전적혈모구(proerythroblast)에서 다염적혈모구(polychromatic normoblast)로 성숙하기까지 약 3~4일이 걸리는데 이 기간 동안 3~4회의 세포분열이 일어납니다. DNA 합성이 일어나는 것은 세포가 분열(체세포분열)할 때인데요. cobalamin 혹은 folate가 결핍되면 세포분열시 정상적인 DNA 합성이 일어날 수 없습니다.
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비정상적인 적혈구 성숙	DNA 합성장애로 인해 적혈구(핵)의 성숙이 장애를 받게 됩니다.
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빈혈 발생	핵의 성숙에는 장애가 생기지만 세포질은 정상적으로 발달하기 때문에 골수에서 거대 적혈모구가 생성됩니다. 거대적혈모구는 세포자멸사(apoptosis)로 이어지는데, 말초혈액 중에 일부가 나타납니다[무효 조혈(ineffective erythropoiesis)]. DNA 합성장애는 세포분열속도가 빠른 기관(세포) 전반에 걸쳐 나타나기 때문에 꼭 빈혈만 나타나는 것은 아닙니다. 조혈기관에서도 적혈구계뿐만 아니라 과립구계, 거대핵세포에도 영향을 미치고 세포회전이 빠른 위장관점막과 피부에도 영향을 미치게 됩니다. 따라서 조혈기관에 한정된 혈액질환이라기보다는 전신 질환의 양상을 보이게 됩니다.

원인

흡수과정이 복잡한 cobalamin은 주로 흡수장애에 의해 결핍을 초래하고, 상대적으로 흡수과정이 단순한 folate는 주로 섭취 부족에 의해 결핍이 발생합니다.

Cobalamin 결핍 원인	Folate 결핍 원인
Gastric abnormality Pernicious anemia Gastrectomy/ bariatric surgery Gastritis Autoimmune gastritis Small bowel disease Malabsorption Ileal resection/ bypass Crohn's disease Blind loops Tapeworm infection Pancreatitis Diet: Strict vegans(엄격한 채식주의자, 오랜 기간) Drug: Neomycin, metformin, PPI, H2 blocker, N2O anesthetics	Nutritional deficiency(섭취 부족) Substance abuse Alcoholism Poor dietary intake Overcooked foods Depressed patients Nursing homes Malabsorption Celiac disease IBD Short bowel syndrome Drugs: Methotrexate, trimethoprim, ethanol, phenytoin Increased requirements: Pregnancy, lactation, chronic hemolysis, exfoliative dermatitis

※ 전체위절제술(total gastrectomy) 이후에 발생하는 빈혈

철결핍빈혈이 거대적혈모구빈혈보다 먼저 발생한다.

	철결핍 빈혈	거대적혈모구빈혈
발생기전	위산의 환원작용 부족으로 인해 철분 흡수 저하	내인자 결핍 → cobalamin 흡수 감소
발생시기	철은 하루 요구량이 많기 때문에, 6개월~1년 후에 저장철까지 고갈되어 철결핍빈혈이 발생한다.	colalamin의 하루 요구량은 극소량이기 때문에 수술 후 오랜 시간(3~6년)이 경과한 후에야 거대적혈모구빈혈 발생

Cf. 내인자를 분비하는 벽세포(parietal cell)는 주로 위 상부에 존재하므로, cobalamin 결핍에 의한 megaloblastic anemia는 total gastrectomy에서는 잘 발생하지만 partial gastrectomy나 subtotal gastrectomy에서는 상대적으로 발생빈도가 적다.

임상양상

cobalamin 결핍에서는 folate 결핍과는 다르게 신경학적 증상이 발생한다는 점이 특징적이다.

		Cobalamin 결핍	Folate 결핍
병력	영양상태	거의 정상	영양결핍 흔하다
	알코올 중독	알코올 중독과 관련성 적음	알코올 중독과 관련성 있음
	기타	위절제, 소장절제, 채식주의	(-)
증상	신경학적 증상	dementia, progressive weakness, ataxia, paresthesia	(-)
증상	GI 증상	mild	증상 심하고 광범위
검사소견	Homocystein	증가	증가
	methylmalonic acid	비정상	정상
	Schilling test	비정상	정상