자가면역 용혈빈혈(Autoimmnune hemolytic anemia, AIHA)
분류
기전에 의한 분류
모두 "자가면역 항체가 적혈구에 붙어 파괴하는 정도가 적혈구 생성보다 많을 때" 생기는 질환
혈청학적 특성과 임상적 특징에 따라 세 종류로 분류된다.
- Warm autoimmune hemolytic anemia(Warm AIHA): IgG warm autoantibody
- Cold autoimmune hemolytic anemia(Cold AIHA)
- cold agglutinin disease : IgM cold agglutinin
- paroxysmal cold hemoglobinuria(PCH) : IgG Donath-Landsteiner antibody
| Warm AIHA(70-80%) | Cold AIHA |
Cold agglutinin disease | PCH |
자가항체 | IgG(드물게 IgM or IgA) | IgM | IgG Donath-Landsteiner antibody |
용혈 양상 | 혈관 외 용혈(Extravascular hemolysis) | 혈관 내 용혈(Intravascular hemolysis) | |
반응 온도 | 37℃에서 반응 | 4-18℃에서 적혈구에 부착해 22℃ 이상에서 용혈 유발 | 4℃에서 적혈구에 부착해 높은 온도에서 용혈 유발 |
용혈 기전 | autoAb(IgG)가 적혈구에 붙고, 비장, 간 등에서 대식세포 탐식에 의해 용혈이 일어난다(extravascular hemolysis). | autoAb(IgM)이 적혈구에 붙고, RBC를 agglutination시키는데 RBC Ag-Ab complex가 보체계를 활성화시켜 용혈 발생(intravascular hemolysis) | autoAb(IgG Donath-Landsteiner antibody)가 적혈구막에 결합한 후 온도가 따뜻해지면 보체계를 활성화시켜 용혈 발생(intravascular hemolysis) |
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임상 양상 | 서서히 진행하는 경우: 피로, 운동능력감소, 호흡곤란 등 감염 후에 발생하거나 약물에 의한 유발된 경우: 권태감, 발열, 황달, 복통, 호흡곤란, 혈색뇨증 | - 주로 노인에서 발생하는 chronic AIHA
- 추위에 노출된 후 용혈이 심해짐
- 무증상 ~ 추위에 의해 발생하는 말단청색증, 말단감각저하 등
| 주로 소아에서 발생. viral infection에 의해 촉발 대개 self-limited |
검사소견 | PBS : spherocytosis, anisocytosis Direct Coomb's test(+) indirect Coomb's test(+/-) | PBS : RBC agglutination Cold Ab titer 증가 Direct Coomb's test(+) : complement에 대해서만 | |
PCH: Paroxysmal Cold Hemoglobinuria
- Drug-induced autoantibody type도 있다.
원인에 따른 분류
크게 1차성(idiopathic AIHA)과 다른 원인에 의한 2차성(secondary AIHA)으로 나눌 수 있다.
| Warm AIHA | Cold agglutinin disease | PCH |
1차성 | 1차(idiopathic) AIHA | 1차(idiopathic) cold agglutinin disease | 1차(idiopathic) PCH |
2차성 | - 림프세포증식성 질환: e.g. NHL, CLL
- 자가면역질환: e.g. SLE
= 특히 Evans 증후군(AIHA + ITP)은 SLE의 일부증상으로 발생하는 일이 많음을 기억하세요. - 바이러스감염(주로 소아): e.g. HIV, Hepatitis virus E infection
- 면역결핍질환
- 면역계와 무관한 종양: e.g. 난소암
- 동종조혈모세포이식, 고형장기이식
- 약물관련 항체: e.g. methyl-dopa
| - 감염관련항체: e.g. mycoplasma pneumonia, infectious mononucleosis
- 종양성 B세포 림프세포증식성질환
| - Donath-Lansteiner hemolytic anemia: e.g. 소아에서 acute viral infection 후 발생
- 선천성 혹은 3차 매독
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진단
빈혈 확인 | |
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1단계 | hemolytic anemia 여부 확인 | - Reticulocyte 증가, PBS 시행
- Hemolysis 소견 (indirect bilirubin, LDH, AST 등은 증가, serum haptoglobin는 감소)
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2단계 | autoimmune hemolytic anemia(AIHA) 감별 | Coomb's test - Direct coomb's test(direct antiglobulin test, DAT)
- indirect coomb's test(indirect antiglobulin test, IAT)
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3단계 | warm AIHA or Cold AIHA(cold agglutinin disease, PCH) 감별 | direct Coomb's test에서 - IgGF 단독 혹은 IgG와 C3d에 동시에 양성인 경우 → 대부분 warm AIHA
- C3d에만 양성인 경우 → cold agglutinin titer 검사: 1:512 이상 → cold agglutinin disease
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4단계 | 1차성인지 2차성인지 감별 | - 다른 질환과 연관성 : SLE, 면역결핍, 악성종양, 감염, 이식, 약물 등
- lymphadenopathy, splenomegaly, organomegaly는 idiopathic AIHA에서는 드물게 관찰되므로, 다른 원인에 의한 secondary AIHA를 시사한다.
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치료
- Medical emergency이므로 packed RBC 수혈 (IgG, IgM 공통)
Warm AIHA | Cold agglutinin disease | PCH |
- First line : Corticosteroid
- Second line (corticosteroid 반응 없거나 고용량 필요시) : Splenectomy, Rituximab (anti-CD20)
| - 기본적인 치료는 추위노출을 피하는 것
- 만약 심한 경우 rituximab ± fludarabine
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발작성 야간혈색소뇨증(Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, PNH)
발생 기전
- 대부분 소아환자에서 viral-like illness 후에 생긴다.
- 혈구 세포 표면의 CD55, CD59가 없어서, 활성화된 보체 (C ; Complement)에 대한 반응성이 매우 커진 것이 핵심이다. RBC와 반응한 보체는 hemolysis를 일으키고, thrombosis의 기전은 아직 잘 알려져 있지는 않으나, CD59가 없는 혈소판의 부적절한 활성화 때문으로 알려져있다. 따라서 확진 검사시, RBC, Granulocyte 에서 CD55, CD59에 대한 flow cytometry를 실시하는 것이다.
진단
- 특징적인 임상소견들을 통해 의심할 수 있다. 용혈빈혈 소견이 있으면서 autoimmune, microangiopathic, mechanical cause가 배제가 되면 확진검사를 시행한다.
- 확진 검사 : Flow cytometry - CD55, CD59 음성 (Gold standard)
임상 양상 Triad : hemolytic anemia + pancytopenia(bone marrow failure) + thrombosis(thrombophilia)
- 간헐적으로 아침 첫 소변에서 ‘hemoglobinuria: 수면 중 발생하는 mild respiratory acidosis에 의한 complement 활성화 때문으로, 시간이 지나면 점점 사라진다.
시간별 소변을 채취를 하면, 오전에는 hemoglobinuria를, 그리고 갈수록 "정상 소변색"을 보입니다. | CD59의 레벨이 정상 RBC에서는 발현이 되지만 (파란색), 그와 비교해서, PNH환자의 RBC에서는 더 적게/ 혹은 완전 소식되어 있는 양상을 볼 수 있다. |
- Hemolysis: 빈혈 혹은 RBC lysis 혹은 free hemoglobin증가로 인한 증상들로, smooth muscle dysregulation, pulmonary hypertension, renal insufficiency등이 생길 수 있다.
- Thrombosis: PNH에서의 m/c 사망원인. 재발하는 심한 복통 : Venous thrombosis에 의해 나타나는 것으로, 위치에 따라 다른 소견을 보인다. Thrombocytopenia 있어도, complement activation이 platelet aggregation을 촉진하기 때문에 발생한다.
- Mesenteric venous thrombosis : Abdominal pain
- Hepatic venous thrombosis : Budd-Chiari syndrome
- Portal vein thrombosis : Congestive splenomegaly
- Pancytopenia: Aplastic anemia나 AML (Acute myeloid leukemia)로 진행할 수 있다.
검사 소견 : Intravascular hemolysis 소견
- CBC: anemia, reticulocyte ↑,
- Serum : Unconjugated bilirubin↑, LDH↑↑, Haptoglobin↓ or (-), free serum hemoglobin ↑
- Urine : Hemoglobinuria (+)
- Coombs test (-)
- BM : 대개 시행하지 않고, pancytopenia+일 경우에 시행. Normocellular/ hypercellular BM with erythroid hyperplasia
예후 : Aplastic anemia (AA)로 진행
- 골수에서 PNH를 일으키는 조혈세포가 증식될 때는, hemolysis가 심하게 일어나다가, 점점 골수가 aplastic 해지면 hemolysis가 경하게 되고 pancytopenia가 심해지는 경향을 보인다.
치료
보존적/고식적 치료 | - 적혈구 수혈
- 엽산보충: 만성용혈빈혈인 경우
- 철 보충: Eculizumab 투여 시 거의 필요없음
- 스테로이드
- 정맥혈전증: 항응고요법
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Eculizumab | - 최초의 PNH 치료제(2007년 승인)
- PNH 적혈구에 대해 만성용혈을 일으키는 말단보체인 C5의 활동을 효과적으로 차단하는 말단보체억제제
- 수막알균감염 가능성: 치료 최소 2주 전에 수막알균백신 접종 시행
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동종 골수이식 (Allogenic bone marrow transplantation) | |
참고자료
- 대한혈액학회. 혈액학 3판(2018). 9.1장
- 해리슨 20/e(2018). 96장