후천성 용혈빈혈

목차
자가면역 용혈빈혈(Autoimmnune hemolytic anemia, AIHA) 분류 기전에 의한 분류 원인에 따른 분류 진단 치료 발작성 야간혈색소뇨증(Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, PNH) 발생 기전 진단 임상 양상 Triad : hemolytic anemia + pancytopenia(bone marrow failure) + thrombosis(thrombophilia) 검사 소견 : Intravascular hemolysis 소견 예후 : Aplastic anemia (AA)로 진행 치료

자가면역 용혈빈혈(Autoimmnune hemolytic anemia, AIHA)

분류

기전에 의한 분류

모두 "자가면역 항체가 적혈구에 붙어 파괴하는 정도가 적혈구 생성보다 많을 때" 생기는 질환

혈청학적 특성과 임상적 특징에 따라 세 종류로 분류된다. 

  1. Warm autoimmune hemolytic anemia(Warm AIHA): IgG warm autoantibody
  2. Cold autoimmune hemolytic anemia(Cold AIHA)
    1. cold agglutinin disease : IgM cold agglutinin
    2. paroxysmal cold hemoglobinuria(PCH) : IgG Donath-Landsteiner antibody


 

Warm AIHA(70-80%)

Cold AIHA

Cold agglutinin disease

PCH

자가항체

IgG(드물게 IgM or IgA)

IgM

IgG Donath-Landsteiner antibody

용혈 양상

혈관 외 용혈(Extravascular hemolysis)  

혈관 내 용혈(Intravascular hemolysis)

 

반응 온도

37℃에서 반응

4-18℃에서 적혈구에 부착해 22℃ 이상에서 용혈 유발

4℃에서 적혈구에 부착해 높은 온도에서 용혈 유발

용혈 기전

autoAb(IgG)가 적혈구에 붙고, 비장, 간 등에서 

대식세포 탐식에 의해 용혈이 일어난다(extravascular hemolysis). 

autoAb(IgM)이 적혈구에 붙고, RBC를 agglutination시키는데 RBC Ag-Ab complex가  보체계를 활성화시켜 용혈 발생(intravascular hemolysis)

autoAb(IgG Donath-Landsteiner antibody)가 적혈구막에 결합한 후 온도가 따뜻해지면 보체계를 활성화시켜 용혈 발생(intravascular hemolysis)

이미지

임상 양상

서서히 진행하는 경우: 피로, 운동능력감소, 호흡곤란 등

감염 후에 발생하거나 약물에 의한 유발된 경우: 권태감, 발열, 황달, 복통, 호흡곤란, 혈색뇨증

  • 주로 노인에서 발생하는 chronic AIHA
  • 추위에 노출된 후 용혈이 심해짐
  • 무증상 ~ 추위에 의해 발생하는 말단청색증, 말단감각저하 등

 

주로 소아에서 발생. viral infection에 의해 촉발

대개 self-limited

검사소견

PBS : spherocytosis, anisocytosis 

Direct Coomb's test(+) 

indirect Coomb's test(+/-) 

PBS : RBC agglutination 

Cold Ab titer 증가 

Direct Coomb's test(+) : complement에 대해서만

 

PCH: Paroxysmal Cold Hemoglobinuria

 

  • Drug-induced autoantibody type도 있다.

 

원인에 따른 분류

크게 1차성(idiopathic AIHA)과 다른 원인에 의한 2차성(secondary AIHA)으로 나눌 수 있다.


 

Warm AIHA

 

Cold agglutinin disease

PCH

1차성

1차(idiopathic) AIHA

1차(idiopathic) cold agglutinin disease

1차(idiopathic) PCH

2차성

  1. 림프세포증식성 질환: e.g. NHL, CLL
  2. 자가면역질환: e.g. SLE
    = 특히 Evans 증후군(AIHA + ITP)은 SLE의 일부증상으로 발생하는 일이 많음을 기억하세요.
  3. 바이러스감염(주로 소아): e.g. HIV, Hepatitis virus E infection
  4. 면역결핍질환
  5. 면역계와 무관한 종양: e.g. 난소암
  6. 동종조혈모세포이식, 고형장기이식
  7. 약물관련 항체: e.g. methyl-dopa
  1. 감염관련항체: e.g. mycoplasma pneumonia, infectious mononucleosis
  2. 종양성 B세포 림프세포증식성질환
  1. Donath-Lansteiner hemolytic anemia: e.g. 소아에서 acute viral infection 후 발생
  2. 선천성 혹은 3차 매독

 

  

진단

빈혈 확인

  • CBC (Hb 감소) 

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1단계

hemolytic anemia 여부 확인

  • Reticulocyte 증가, PBS 시행
  • Hemolysis 소견 (indirect bilirubin, LDH, AST 등은 증가, serum haptoglobin는 감소)

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2단계

autoimmune hemolytic anemia(AIHA) 감별

Coomb's test

  1. Direct coomb's test(direct antiglobulin test, DAT)
  2. indirect coomb's test(indirect antiglobulin test, IAT)

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3단계

warm AIHA or Cold AIHA(cold agglutinin disease, PCH) 감별

direct Coomb's test에서 

  1. IgGF 단독 혹은 IgG와 C3d에 동시에 양성인 경우 → 대부분 warm AIHA
  2. C3d에만 양성인 경우 → cold agglutinin titer 검사: 1:512 이상 → cold agglutinin disease

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4단계

1차성인지 2차성인지 감별

  • 다른 질환과 연관성 : SLE, 면역결핍, 악성종양, 감염, 이식, 약물 등
  • lymphadenopathy, splenomegaly, organomegaly는 idiopathic AIHA에서는 드물게 관찰되므로, 다른 원인에 의한 secondary AIHA를 시사한다. 

 

치료

  • Medical emergency이므로 packed RBC 수혈 (IgG, IgM 공통)

Warm AIHA

 

 Cold agglutinin disease

PCH

  • First line : Corticosteroid
  • Second line (corticosteroid 반응 없거나 고용량 필요시) : Splenectomy, Rituximab (anti-CD20)
  • 기본적인 치료는 추위노출을 피하는 것 
  • 만약 심한 경우 rituximab ± fludarabine
  • 보통 self limited

 

 

 

발작성 야간혈색소뇨증(Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria, PNH)

발생 기전

AIHA와는 다르게 자발적으로 보체가 활성화되어 intravascular hemolysis가 발생합니다.

  • 대부분 소아환자에서 viral-like illness 후에 생긴다. 
  • 혈구 세포 표면의 CD55, CD59가 없어서, 활성화된 보체 (C ; Complement)에 대한 반응성이 매우 커진 것이 핵심이다. RBC와 반응한 보체는 hemolysis를 일으키고, thrombosis의 기전은 아직 잘 알려져 있지는 않으나, CD59가 없는 혈소판의 부적절한 활성화 때문으로 알려져있다. 따라서 확진 검사시, RBC, Granulocyte 에서 CD55, CD59에 대한 flow cytometry를 실시하는 것이다.

 

진단

  • 특징적인 임상소견들을 통해 의심할 수 있다. 용혈빈혈 소견이 있으면서 autoimmune, microangiopathic, mechanical cause가 배제가 되면 확진검사를 시행한다. 
  • 확진 검사 : Flow cytometry - CD55, CD59 음성 (Gold standard)

 

임상 양상 Triad : hemolytic anemia + pancytopenia(bone marrow failure) + thrombosis(thrombophilia)

  • 간헐적으로 아침 첫 소변에서 ‘hemoglobinuria: 수면 중 발생하는 mild respiratory acidosis에 의한 complement 활성화 때문으로, 시간이 지나면 점점 사라진다.
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시간별 소변을 채취를 하면, 오전에는 hemoglobinuria를, 그리고 갈수록 "정상 소변색"을 보입니다. 

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 CD59의 레벨이 정상 RBC에서는 발현이 되지만 (파란색), 그와 비교해서, PNH환자의 RBC에서는 더 적게/ 혹은 완전 소식되어 있는 양상을 볼 수 있다. 

 

  • Hemolysis: 빈혈 혹은 RBC lysis 혹은 free hemoglobin증가로 인한 증상들로, smooth muscle dysregulation, pulmonary hypertension, renal insufficiency등이 생길 수 있다. 
  • Thrombosis: PNH에서의 m/c 사망원인. 재발하는 심한 복통 : Venous thrombosis에 의해 나타나는 것으로, 위치에 따라 다른 소견을 보인다. Thrombocytopenia 있어도, complement activation이 platelet aggregation을 촉진하기 때문에 발생한다.
    • Mesenteric venous thrombosis : Abdominal pain
    • Hepatic venous thrombosis : Budd-Chiari syndrome
    • Portal vein thrombosis : Congestive splenomegaly
  • Pancytopenia: Aplastic anemia나 AML (Acute myeloid leukemia)로 진행할 수 있다.

 

검사 소견 : Intravascular hemolysis 소견

  • CBC: anemia, reticulocyte ↑, 
  • Serum : Unconjugated bilirubin↑, LDH↑↑, Haptoglobin↓ or (-), free serum hemoglobin ↑
  • Urine : Hemoglobinuria (+)
  • Coombs test (-)
  • BM : 대개 시행하지 않고, pancytopenia+일 경우에 시행. Normocellular/ hypercellular BM with erythroid hyperplasia

 

예후 : Aplastic anemia (AA)로 진행

  • 골수에서 PNH를 일으키는 조혈세포가 증식될 때는, hemolysis가 심하게 일어나다가, 점점 골수가 aplastic 해지면 hemolysis가 경하게 되고 pancytopenia가 심해지는 경향을 보인다.

 

hematopoietic stem cell 단계에서 장애이므로 aplastic anemia, myelodysplastic syndrome과의 연관성이 높습니다.

 

치료

보존적/고식적 치료

  • 적혈구 수혈
  • 엽산보충: 만성용혈빈혈인 경우
  • 철 보충: Eculizumab 투여 시 거의 필요없음
  • 스테로이드
  • 정맥혈전증: 항응고요법

Eculizumab 

  • 최초의 PNH 치료제(2007년 승인)
  • PNH 적혈구에 대해 만성용혈을 일으키는 말단보체인 C5의 활동을 효과적으로 차단하는 말단보체억제제
  • 수막알균감염 가능성: 치료 최소 2주 전에 수막알균백신 접종 시행

동종 골수이식 (Allogenic bone marrow transplantation)

  • PNH 완치가 가능한 유일한 치료


참고자료

  • 대한혈액학회. 혈액학 3판(2018). 9.1장
  • 해리슨 20/e(2018). 96장
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