골수증식종양: 진성적혈구증가증

원인

크게 Absolute/true polycythemia와 Relative/spurious polycythemia로 나눌 수 있습니다. Absolute/true polycythemia는 적혈구가 실제로 증가한 것으로 primary와 secondary로 나눠집니다. secondary는 hypoxia, 종양 등의 상황에서 이차적으로 erythropoietin이 증가하여 적혈구가 증가하는 상황을 의미합니다. Relative/spurious polycythemia는 적혈구가 실제 늘어난 것이 아니라 늘어난 것처럼 보이는 상황을 의미합니다. 탈수 등이 대표적입니다.

Relative/spurious polycythemia		Fluid depletion (vomiting, diarrhea, and diuretics); reduced fluid intake Gaisbock syndrome
Absolute/true polycythemia	Primary polycythemia	Acquired clonal disease: polycythemia vera Hereditary: primary familial and congenital polycythemia
	Secondary polycythemia	Acquired Hypoxia: cardiopulmonary disease, Pickwick’s syndrome, high altitude, smoking, CO intoxication Renal disease: Renal artery stenosis, Focal sclerosing of membranous glomerulonephritis, Renal transplantation Tumor: Hypernephroma, Hepatoma, Cerebellar hemangioblastoma, Uterine fibromyoma, Adrenal tumors, Meningioma, Pheochromocytoma Drugs: Androgenic steroids, Recombinant erythropoietin Hereditary Abnormal high-affinity hemoglobin variants Congenital methemoglobinaemias Autosomal dominant and recessive not due to von Hippel-Lindau mutations
	Mixed type polycythemia	Von Hippel-Lindau mutations Chuvash polycythemia

CO: carbon monoxide, EPO: erythropoietin

진단

임상양상

Hb↑로 인한 혈액점도 증가(hyperviscosity)에 의해 증상이 발생한다고 이해하시면 됩니다.

Hb↑

대부분 무증상: 특별한 증상없이 Hb↑, Hct↑로 발견되는 경우가 가장 흔하다.

증상 발생(hyperviscosity에 의한 증상)

신경학적 증상: 어지러움, 귀울림(tinnitus), 두통, 시각장애 등
고혈압도 종종 동반된다.

혈전성 합병증(동∙정맥 혈전증)

적혈구 양의 증가로 혈액 점도가 증가하여 발생
다양한 양상[사지 말단의 허혈 ~ 버드키아리(Budd-Chiari) 증후군]
복부 혈전증이 흔하다.

진성적혈구증가증의 혈전 합병증(thrombotic complications)

소혈관 합병증	대혈관 합병증
Erythromelalgia 두통 어지럼증 시각장애(Visual disturbances) Paresthesia Transient ischemic attack	Arterial thrombotic events Myocardial infarction Unstable angina Stroke Peripheral arterial occlusion Venous thrombotic events Deep vein thrombosis Pulmonary embolism Intraabdominal vein thrombosis Cerebral vein thrombosis

특징적인 임상소견
1. Aquagenic pruritus(물원인가려움증): PV의 31-69%에서 발현
  - 물(온도에 상관없이)에 닿으면 특별한 피부병변없이 intense itching 발생
2. erythromelalgia(홍색사지통증)
  - PV의 microvascular complication의 하나(즉, 적혈구가 혈액 내 너무 많아서 혈액이 끈적끈적해면서 나타나는 합병증의 하나)
  - 주로 하지 말단부에서 많이 발생. 손가락, 발가락의 홍반, 발열, 통증이 발생하며 때로 괴사가 일어난다.

진성적혈구증가증은 3단계로 진행

pre-polycythemic phase	혈구증가 정도가 경미한 시기
overt polycythemia	적혈구 부피가 크게 증가하는 시기
post-polycythemic myelofibrosis	비효과조혈을 동반한 혈구생성 감소 골수외 조혈에 의한 비장비대 골수화생(myeloid metaplasia): 말초혈액 내 백적모세포증(leukoerythroblastosis), 눈물방울 모양의 적혈구를 동반한 변형적혈구증가증(poikilocytosis)

진단기준: WHO 진단기준

	WHO 진단기준(2008)①	WHO 진단기준(2016년)②
Major	Hb>18.5 (남성) or >16.5g/dL (여성) JAK2 V617VF 혹은 JAK2 exon 12 mutation	Hemoglobin > 18.5 g/dL (남자), > 16.5 g/dL (여자) or Hct > 49%(남자), Hct > 48%(여자) Or Red cell mass(RCM)↑ hypercellularity를 보여주는 골수생검소견 trilineage growth(panmyelosis)(prominent erythroid/granulocytic/megakaryocytic proliferation with pleomorphic, mature megakaryocytes) Presence of JAK2 V617F or JAK2 exon 12 mutation
Minor	BM상 hypercellularity & trilineage growth (erythroid, granulocytic, megakaryocytic 모두 증가) EPO 감소 Endogenous erythroid colony growth formation in vitro (+)	Subnormal serum erythropoietin level
진단	Major criteria 2개 + Minor 1개, 혹은 Major 1번 + Minor 2개	Major criteria 3개를 다 충족시키거나, major criteria 첫 2개와 minor criteria를 충족시키는 경우

① 기존의 비장종대, 말초혈액의 혈소판증가증과 백혈구증가증과 같은 내용을 제외하여 보다 간단한 기준 제시. 초기 PV 진단기준으로는 부적절하고, 특히 부기준으로 생체외 세포배양에 의한 적혈구계세포 집락형성검사는 대부분의 나라에서 시행하지 않아 실질적인 검사가 아니다.

② 골수검사에서의 증가된 세포충실도와 혈청 erythropoietin 농도의 감소 등은 2008 WHO 분류에서는 부차적인 진단기준(minor criteria)에 속했다. 그러나 PV 진단기준으로는 부적절하고, 특히 부기준으로 생체외 세포배양에 의한 적혈구계세포 집락형성검사는 대부분의 나라에서 시행하지 않아 실질적인 검사가 아니라는 지적이 있어 제외하고, 2016 WHO 분류체계에서는 부진단기준에 erythropoietin 감소만 포함

진단 흐름도

Polycythemia vera(PV)는 증가된 red blood cell mass 또는 증가된 hemoglobin/hematocrit인 경우 의심할 수 있습니다. 이전 검사기록이 있다면 비교하여 hemoglobin/hematocrit 상승이 지속적이었는지 여부를 확인할 필요가 있습니다.

Relative/spurious polycythemia나 secondary polycythemia 가능성을 배제하는 것이 우선되어야 합니다.
1. Relative/spurious polycythemia
  - 병력: diuretics 투여
  - RBC mass 측정이 유용합니다. RBC mass가 정상이면 Relative/spurious polycythemia를 우선 고려해야 합니다.
2. secondary polycythemia
  - 우선 hypoxia를 배제하기 위해 arterial oxygen saturation를 확인해야 합니다. >92 %인 환자라면 hypoxia에 의한 secondary polycythemia는 일단 배제할 수 있습니다.
  - 흡연, androgen 투여, sleep apnea 등

PV에 대한 유일한 단서가 증가된 Hb, Hct이라면 CBC를 반복 검사하고 Hb, Hct가 정상이라면 추가 검사는 불필요합니다. 재검사에서 Hb, Hct가 여전히 상승되었거나 myeloproliferative disorder의 다른 증상/징후가 있다면 추가적인 평가를 시행해야 하는데 중요한 검사항목은 serum EPO, JAK2 V617F 검사입니다.
EPO가 감소(subnormal)되어 있다면 PV를 의심할 수 있고, 상승(혹은 정상)되어 있으면 secondary polycythemia 가능성을 고려할 수 있습니다.
PV가 의심된다면 JAK2 V617FEPO를 측정하고 JAK2 V617F mutation이 있다면 다른 진단기준을 고려해 PV로 진단내릴 수 있습니다.
EPO가 정상이고 JAK2 V617F mutation이 없다면 진단기준에 의거 PV는 아니라고 판단할 수 있습니다. 추가 평가는 polycythemia의 다른 원인들을 찾는 데 초점을 맞춰야 합니다.
Hb, Hct가 지속적으로 상승되어 있고 EPO subnormal, JAK2 V617F mutation인 환자는 PV에 진단적 기준을 만족합니다. Disease evolution(예, leukoerythroblastic blood smear)을 의심할 만한 이유가 없다면 이와 같은 환자에서 bone marrow aspiration과 biopsy는 필요없습니다.
Subnormal serum EPO level이지만 JAK2 V617F mutation이 없는 환자들은 exon 12 mutations에 대한 peripheral blood mutation screening 검사를 시행합니다. Exon 12 mutation이 있다면 PV로 진단내릴 수 있지만 exon 12 mutation이 확인되지 않는다면 추가적인 평가를 위해 bone marrow aspiration과 biopsy가 시행되어야 합니다. 만일 serum EPO level이 한 번의 검사에서 정상이라면 반복 검사되어야 하는데 환자의 1/4 이상의 경우에 2번째 검사에서 그 값이 낮을 수 있습니다.
JAK2 mutation이 없으면서 bone marrow studies에서도 진단적이지 않으면 PV의 진단기준을 충족시키기 않기 때문에 polycythemia에 대한 다른 원인을 고려하면서 주기적으로 followy-up하게 됩니다.(보통 Hb, Hct, serum EPO 검사를 3개월 내에 재검)

치료

참고자료

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