개요
본태혈소판증가증이란?
- 일차적으로 거대핵세포계가 증식하는 골수증식종양
- 말초혈액에서 지속적인 450 × 109/L 이상의 혈소판증가증과 함께 골수에서 크고 성숙한 거대핵세포의 증가 소견이 관찰된다.
병태생리
- 거대핵세포 증식과 혈소판 생성은 일반적으로 트롬보포이에틴(TPO)과 이의 수용체인 Mpl과 연관되어 있다.
- TPO는 거대핵세포 분화와 증식에 관여하는 중추적인 호르몬
- TPO이 없거나 부족하면 거대핵세포 증식과 혈소판 생성을 위한 세포질 발달이 저해된다.
- 진성혈소판증가증: 혈소판과 거대핵세포에서의 TPO 수용체인 Mpl과 TPO의 결합이상 -> TPO↑ , 거대핵세포가 TPO 작용에 예민하게 반응 → 거대핵세포 증식, 혈소판 증가
혈소판이 높으면 왜 출혈이 잘 발생하나? - 혈전증을 잘 일으키면서 동시에 출혈 위험도도 일반인에 비하여 높다. 특히 혈소판이 매우 높은 환자에서 출혈 위험이 더 크다. 왜 그럴까? 이는 혈소판이 지나치게 높게 되면 폰빌레브란트인자 다합체(von Willebrand factor multimer)가 감소되어 후천성 폰빌레브란트병이 생기기 때문이다.
- 아스피린은 혈소판이 높은 환자의 출혈 위험도를 높이기 때문에 혈소판이 매우 높은 경우 ristocetin cofactor activity (von Willebrand factor activity)를 측정하며 활성도가 30% 이하인 경우 사혈과 골수억제제 또는 anagrelide를 통해 헤마토크리트 및 혈소판 수치를 조절하되 아스피린을 투여하지 말아야 한다. 하지만 임상적 출혈은 혈소판의 수치 및 폰빌레브란트인자 활성도와 반드시 일치하지는 않기 때문에 임상적으로 출혈 경향이 있다면 검사 결과에 상관 없이 아스피린 사용을 주의하는 것이 바람직하다.
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임상양상
- 진단 당시 약 50%는 무증상. 검진시 우연히 발견되는 경우가 많다.
- 정맥혈전증보다는 동맥에 생기는 혈전증과 출혈이 주된 임상양상
혈관운동장애 | |
혈전증 | - erythromelalgia, ocular migraine, transient ischemic attack, 족지허혈(감각이상이나 괴저 동반)
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출혈 | |
논쟁의 여지가 있으나 매우 높은 혈소판수는 일차적으로 출혈의 위험이 높은 반면에 1000 X 103/μL 이하인 경우에는 혈전증과 더 연관이 있다고 알려져 있다. 일부에서는 혈전증의 빈도와 혈소판수 간에 직접적인 연관이 있다고 하고, 일부는 직접적인 연관이 없다고 하나 낮은 혈소판수에서도 혈전증이 유발될 수 있다. |
진단
- JAK2 V617F 돌연변이가 진단기준에 포함
- BCR-ABL1 음성뿐만 아니라 PV와 PMF의 진단이 배제된 후에 진단할 수 있다.
검사소견
말초혈액검사
- CBC: 혈소판 증가, mild neutrophlic leukocytosis
- PBS: 거대혈소판 증가, 저혈색소 소구성 빈혈(만성출혈이 있는 경우), 호중구 증가
- 혈액 응고: BT 증가, PT, aPTT 정상
- 혈소판기능검사: epinephrine 반응곡선 이상
골수생검
- megakaryocyte hyperplasia & hypertrophy
- 세포핵 형태는 다른 골수증식종양과 별다른 차이를 보이지 않는다.
- PV와 유사한 소견(적혈구계 전구세포가 PV에 비해 조금 적다.)
- 세포충실도: 정상 또는 중등도 증가
- 성숙한 거대핵세포가 증식된 소견: 크기가 크고 세포질의 양이 풍부하며 핵은 깊게 패이고 과분엽화되어 마치 사슴뿔 모양처럼 보임
유전학적 검사
- JAK2 V617F 돌연변이(40-50%), +8, 9q 이상, del(20q) 등
- BCR-ABL1 전위형이 나타난다면 CML일 가능성이 높다.(Ph 양성 혈소판증가증은 CML의 초기단계일 가능성이 높다.)
- del(5q), 3q21q25 이상 등이 나타나면 혈소판증가를 동반한 MDS 가능성이 높다.
- 혈소판증가증은 초기 일차골수섬유증의 경우에도 동반될 수 있다.
본태혈소판증가증 | 일차골수섬유증 |
- 특징적인 모양의 거대핵세포↑
- 호중구 및 적혈구 생성 증가나 좌방이동(left shift)이 없다.
| - 비정상적인 형태의 비정형 거대핵세포, 과립구 증식에 따른 골수세포충실도증가, 적혈구 조혈감소
- 백적모세포증, 혈청 LDH 증가, 빈혈, 비장종대
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진단기준
| WHO 진단기준(2008) | WHO 진단기준(2016년) |
Major | - 지속적인 혈소판증가: 450 x 103/μL이상
- 골수생검상 크고 성숙한 거대핵구가 증가하는 거대핵구계의 주된 증식이 관찰되며, 과립구계 및 적혈구계의 죄측변위나 유의한 증식이 없음
- 진성적혈구증가증: 일차골수섬유증, BCR-ABL1 양성 만성골수성 백혈병, 골수형성이상증후군 또는 기타 골수양종양의 WHO 진단기준에 부합하지 않음
- JAK2V617F 또는 다른 클론성 표지자가 증명되거나 JAK2V617F가 없는 경우에는 반응성혈소판증가증의 증거가 없음
| - Sustained platelet count ≥450 x 103/μL
- Bone marrow biopsy specimen showing proliferation mainly of the megakaryocytic lineage with increased numbers of enlarged, mature megakaryocytes.
No significant increase or left-shift of neutrophil granulopoiesis or erythropoiesis - Not meeting WHO criteria for PV, PMF, CML, MDS, or other myeloid neoplasms
- Demonstration of JAK2 V617F, CALR or MPL gene mutation
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Minor | | Presence of a clonal marker or absence of evidence for reactive thrombocytosis |
진단 | 위 4가지 기준을 모두 만족하는 경우 | Major criteria 4개를 다 충족시키거나, major criteria 첫 3개와 minor criteria를 충족시키는 경우 |
치료
- 위험인자에 따라 위험군을 분류하고 그에 맞춰 치료방침을 달리한다.
예후 인자 및 위험군 분류
- 위험군 분류기준에 대해서는 가이드라인, 논문마다 약간씩 차이가 나지만 크게는 대동소이하다.
(연령: 60세 기준, 혈전증 병력 유무)
- 미국혈액학회(American College of Hematology, ACH)에서는 4가지 위험군으로 분류하고 위험군별로 치료방침을 제시하고 있다.
very low risk | age ≤ 60 years, no thrombosis history, JAK2 wild-type |
low risk | age ≤ 60 years, no thrombosis history, JAK2 mutated |
intermediate risk | age > 60 years, no thrombosis history, JAK2 wild-type |
high risk | thrombosis history or age > 60 years with JAK2 mutation |
In addition, presence of extreme thrombocytosis (platelets >1000 ×109/L) might be associated with acquired von Willebrand syndrome (AvWS) and, therefore, risk of bleeding.
| 3개의 위험군(BCSH) | 2개의 위험군(ACH 등) |
고위험군 | 다음 중 1개 이상 존재 - 나이 > 60세 이상
- 혈전증(angina, amaurosis fugax, TIA) 혹은 출혈병력이 있음
- 혈소판수 > 1500 x 103/μL
| 60세 이상이거나 혈전증 과거력 있는 환자 |
중등도 위험군 | 나이 40-60세. 고위험인자가 없음 | |
저위험군 | 나이 <40세 그리고 고위험인자가 없음 | 60세 미만이고 혈전증 과거력 없는 환자 |
BCSH: British Committee for Standards in Haematology
치료방침
참고자료
- Jang M-A, Choi CW. Advances in the Diagnosis of Myeloproliferative Neoplasms. The Korean Journal of Medicine 2016;90(4):281–7.
- Kim S-Y. Advances in Treatment for Polycythemia Vera and Essential Thrombocythemia. The Korean Journal of Medicine 2016;90(4):288–92.
- Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2008.
- Barbui T, Thiele J, Gisslinger H, Finazzi G, Vannucchi AM, Tefferi A. The 2016 revision of WHO classification of myeloproliferative neoplasms: Clinical and molecular advances. Blood Rev 2016;30(6):453–9.
- Tefferi A, Barbui T. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2019 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol 2019;94(1):133–43.
