골수증식종양: 본태(진성) 혈소판증가증 (Essential thrombocytosis, ET)


목차

개요

본태혈소판증가증이란?

  • 일차적으로 거대핵세포계가 증식하는 골수증식종양
  • 말초혈액에서 지속적인 450 × 109/L 이상의 혈소판증가증과 함께 골수에서 크고 성숙한 거대핵세포의 증가 소견이 관찰된다. 

 

병태생리

  • 거대핵세포 증식과 혈소판 생성은 일반적으로 트롬보포이에틴(TPO)과 이의 수용체인 Mpl과 연관되어 있다. 
  • TPO는 거대핵세포 분화와 증식에 관여하는 중추적인 호르몬
  • TPO이 없거나 부족하면 거대핵세포 증식과 혈소판 생성을 위한 세포질 발달이 저해된다.
  • 진성혈소판증가증: 혈소판과 거대핵세포에서의 TPO 수용체인 Mpl과 TPO의 결합이상 -> TPO↑ , 거대핵세포가 TPO 작용에 예민하게 반응 → 거대핵세포 증식, 혈소판 증가

 

혈소판이 높으면 왜 출혈이 잘 발생하나?

  • 혈전증을 잘 일으키면서 동시에 출혈 위험도도 일반인에 비하여 높다. 특히 혈소판이 매우 높은 환자에서 출혈 위험이 더 크다. 왜 그럴까? 이는 혈소판이 지나치게 높게 되면 폰빌레브란트인자 다합체(von Willebrand factor multimer)가 감소되어 후천성 폰빌레브란트병이 생기기 때문이다.
  • 아스피린은 혈소판이 높은 환자의 출혈 위험도를 높이기 때문에 혈소판이 매우 높은 경우 ristocetin cofactor activity (von Willebrand factor activity)를 측정하며 활성도가 30%  이하인 경우 사혈과 골수억제제 또는 anagrelide를 통해 헤마토크리트 및 혈소판 수치를 조절하되 아스피린을 투여하지 말아야 한다. 하지만 임상적 출혈은 혈소판의 수치 및 폰빌레브란트인자 활성도와 반드시 일치하지는 않기 때문에 임상적으로 출혈 경향이 있다면 검사 결과에 상관 없이 아스피린 사용을 주의하는 것이 바람직하다.

 

임상양상

  • 진단 당시 약 50%는 무증상. 검진시 우연히 발견되는 경우가 많다.
  • 정맥혈전증보다는 동맥에 생기는 혈전증과 출혈이 주된 임상양상

 혈관운동장애

  • 두통, 시각장애, 비전형 흉통

혈전증

  • erythromelalgia, ocular migraine, transient ischemic attack, 족지허혈(감각이상이나 괴저 동반)

출혈

  • 상부위장관 출혈, 점막피부출혈
  • 신체검사: 경한 비장비대

 

논쟁의 여지가 있으나 매우 높은 혈소판수는 일차적으로 출혈의 위험이 높은 반면에 1000 X 103/μL 이하인 경우에는 혈전증과 더 연관이 있다고 알려져 있다.

일부에서는 혈전증의 빈도와 혈소판수 간에 직접적인 연관이 있다고 하고, 일부는 직접적인 연관이 없다고 하나 낮은 혈소판수에서도 혈전증이 유발될 수 있다.



 

진단

  • JAK2 V617F 돌연변이가 진단기준에 포함
  • BCR-ABL1 음성뿐만 아니라 PV와 PMF의 진단이 배제된 후에 진단할 수 있다. 

 

검사소견

말초혈액검사

  • CBC: 혈소판 증가, mild neutrophlic leukocytosis
  • PBS: 거대혈소판 증가, 저혈색소 소구성 빈혈(만성출혈이 있는 경우), 호중구 증가
  • 혈액 응고: BT 증가, PT, aPTT 정상
  • 혈소판기능검사: epinephrine 반응곡선 이상


골수생검

  • megakaryocyte hyperplasia & hypertrophy
  • 세포핵 형태는 다른 골수증식종양과 별다른 차이를 보이지 않는다. 
  • PV와 유사한 소견(적혈구계 전구세포가 PV에 비해 조금 적다.)
  • 세포충실도: 정상 또는 중등도 증가
  • 성숙한 거대핵세포가 증식된 소견: 크기가 크고 세포질의 양이 풍부하며 핵은 깊게 패이고 과분엽화되어 마치 사슴뿔 모양처럼 보임


유전학적 검사

  • JAK2 V617F 돌연변이(40-50%), +8, 9q 이상, del(20q) 등
  • BCR-ABL1 전위형이 나타난다면 CML일 가능성이 높다.(Ph 양성 혈소판증가증은 CML의 초기단계일 가능성이 높다.)
  • del(5q), 3q21q25 이상 등이 나타나면 혈소판증가를 동반한 MDS 가능성이 높다.

 

  • 혈소판증가증은 초기 일차골수섬유증의 경우에도 동반될 수 있다.

본태혈소판증가증

일차골수섬유증

  • 특징적인 모양의 거대핵세포↑
  • 호중구 및 적혈구 생성 증가나 좌방이동(left shift)이 없다. 
  • 비정상적인 형태의 비정형 거대핵세포, 과립구 증식에 따른 골수세포충실도증가, 적혈구 조혈감소 
  • 백적모세포증, 혈청 LDH 증가, 빈혈, 비장종대

 

진단기준

 

WHO 진단기준(2008)

WHO 진단기준(2016년)

Major

  1. 지속적인 혈소판증가: 450 x 103/μL이상
  2. 골수생검상 크고 성숙한 거대핵구가 증가하는 거대핵구계의 주된 증식이 관찰되며, 과립구계 및 적혈구계의 죄측변위나 유의한 증식이 없음
  3. 진성적혈구증가증: 일차골수섬유증, BCR-ABL1 양성 만성골수성 백혈병, 골수형성이상증후군 또는 기타 골수양종양의 WHO 진단기준에 부합하지 않음
  4. JAK2V617F 또는 다른 클론성 표지자가 증명되거나 JAK2V617F가 없는 경우에는 반응성혈소판증가증의 증거가 없음
  1. Sustained platelet count ≥450 x 103/μL
  2. Bone marrow biopsy specimen showing proliferation mainly of the megakaryocytic lineage with increased numbers of enlarged, mature megakaryocytes.
    No significant increase or left-shift of neutrophil granulopoiesis or erythropoiesis
  3. Not meeting WHO criteria for PV, PMF, CML, MDS, or other myeloid neoplasms
  4. Demonstration of JAK2 V617F, CALR or MPL gene mutation 

Minor

 

Presence of a clonal marker or absence of evidence for reactive thrombocytosis

진단

위 4가지 기준을 모두 만족하는 경우

Major criteria 4개를 다 충족시키거나,  major criteria 첫 3개와 minor criteria를 충족시키는 경우

 



치료

  • 위험인자에 따라 위험군을 분류하고 그에 맞춰 치료방침을 달리한다.

 

예후 인자 및 위험군 분류

  • 위험군 분류기준에 대해서는 가이드라인, 논문마다 약간씩 차이가 나지만 크게는 대동소이하다.
    (연령: 60세 기준, 혈전증 병력 유무)
  • 미국혈액학회(American College of Hematology, ACH)에서는 4가지 위험군으로 분류하고 위험군별로 치료방침을 제시하고 있다.

very low risk

age ≤ 60 years, no thrombosis history, JAK2 wild-type

low risk

age ≤ 60 years, no thrombosis history, JAK2 mutated

intermediate risk

age > 60 years, no thrombosis history, JAK2 wild-type

high risk

thrombosis history or age > 60 years with JAK2 mutation

In addition, presence of extreme thrombocytosis (platelets >1000 ×109/L) might be associated with acquired von Willebrand syndrome (AvWS) and, therefore, risk of bleeding.

 

 

3개의 위험군(BCSH)

2개의 위험군(ACH 등)

고위험군

다음 중 1개 이상 존재

  1. 나이 > 60세 이상
  2. 혈전증(angina, amaurosis fugax, TIA) 혹은 출혈병력이 있음
  3. 혈소판수 > 1500 x 103/μL 

60세 이상이거나 혈전증 과거력 있는 환자

 

중등도 위험군

나이 40-60세. 고위험인자가 없음

 

저위험군

나이 <40세 그리고 고위험인자가 없음

60세 미만이고 혈전증 과거력 없는 환자

BCSH: British Committee for Standards in Haematology 

① 혈소판 수 < 1500x109/L 조건을 추가로 제시하는 논문도 있다.

 

치료방침

이미지

① 혈소판증가증이 매우 심한 경우 혹은 von acquired Willebrand syndrome에서는 aspirin은 피할 것

참고자료

  • Jang M-A, Choi CW. Advances in the Diagnosis of Myeloproliferative Neoplasms. The Korean Journal of Medicine 2016;90(4):281–7.
  • Kim S-Y. Advances in Treatment for Polycythemia Vera and Essential Thrombocythemia. The Korean Journal of Medicine 2016;90(4):288–92.
  • Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2008.
  • Barbui T, Thiele J, Gisslinger H, Finazzi G, Vannucchi AM, Tefferi A. The 2016 revision of WHO classification of myeloproliferative neoplasms: Clinical and molecular advances. Blood Rev 2016;30(6):453–9.
  • Tefferi A, Barbui T. Polycythemia vera and essential thrombocythemia: 2019 update on diagnosis, risk-stratification and management. Am J Hematol 2019;94(1):133–43.
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