급성골수성백혈병(Acute myeloid leukemia, AML)

목차
분류 FAB 분류 (blast ≥30%) WHO classification (blast ≥ 20%)  세포화학적 분류 (Cytochemical classification) 염색체/유전적 분류 (Chromosomal/ genetic classification) Molecular aberrations (mutation) 진단 진단기준 임상증상 및 신체검사 임상증상 신체검사 진단적 검사 검사실 검사 세포형태학: 골수충실도: 대부분 증가; 거핵구: 대부분 감소 세포화학염색 (cytochemistry, cytochemical staining) - myeoloperoxidase (MPO), PAS, Non-specific esterase(NSE)/ specific esterase, Sudan black B(SBB) 면역표현형 (immunophenotyping, FCM, immunohistochemistry) 세포유전검사/분자유전검사 치료 항암화학요법 대증요법 급성전골수구백혈병(AML M3)의 치료

분류

  • acute leukemia의 분류방식에는 크게 FAB 분류와 WHO 분류가 있습니다.

FAB 분류

vs.

WHO 분류

blast의 계열별로 분류한 형태학적, 세포화학적 분류방식

분자유전학적 개념을 추가한 분류방식

 

FAB 분류 (blast ≥30%)

  • FAB 분류법 (형태적 특징)에 유전자이상, 면역표현형과 같은 분자유전학적 개념을 추가하여 분류

M0

Minimally differentiated

M1

Myeloblastic leukemia without maturation

M2

Myeloblastic leukemia with maturation

M3

Promyelocytic

M4

Myelocytic

M5

Monocytic

M6

Erythroleukemia

M7

Megakaryocytic

 

 

WHO classification (blast ≥ 20%) 

WHO classification of AML and related Neoplasm
  • AML with recurrent genetic abnormalities
  • AML with myelodysplasia related changes
  • Therapy related myeloid neoplasm
  • AML, not otherwise specified (여기에 FAB분류가 포함- M0-M7)
  • Myeloid sarcoma
  • Myeloid proliferation related to Down syndrome
  • Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm

 

세포화학적 분류 (Cytochemical classification)

  • MPO (Myeloperoxidase), SBB (Sudan-Black B) : myeloid AML (M1~4)
  • NSE (nonspecific esterase) : monocytic AML (M4~5)

  

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AML 소견

 primitive myeloblast, nuceoli, primary cytoplasmic granule

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Leukemic myeloblast , Auer Rod (+)

가운데 세포에 ㅣ 자 모양의 보라색 막대 

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Promyelocytic cells: prominent cytoplasmic primary granule

핵 밖의 세포질에 보라색의 granule

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Peroxidase staining 

검정색 granule이 cytoplasm에 존재

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잇몸 비대 (gingival infiltration of leukemic cells)

 

 

염색체/유전적 분류 (Chromosomal/ genetic classification)

  • 나이와 더불어 치료방법 결정과 예후판정에 가장 중요한 인자
  • 참고로 BM나 PBS에서 20% 이상의 blast가 있어야 AML진단이 가능한데, 예외로 inv (16), t(8,21), t(15,17)이 있으면 <20% blast여도 AML진단 가능

 

  • 예후 관련

좋은 예후인자

↔


 

나쁜 예후인자

  • inv (16), t (8;21), t (15;17), hyperdiploidy, NPM1, CEBPA
  • inv (16) (p13q22) : M4E0에서 특징적 - CBFß-MYH11 fusion gene 형성
  • t (8;21) (q22;q22) : M2에서 특징적 - ETO-AML1 fusion protein 생성
  • t (15;17) (q22 ;q12) : M3에서 특징적, 가장 예후 좋음
  • t (v;11), -7/7q-, -5/5q-, complex karyotype, FLT mutation
  • MLL translocation
    • 11q23 의 MLL (mixed lineage leukemia or myeloid lymphoid leukemia) gene 관련된 다양한 translocations
    • 1세 이하의 acute leukemia서 매우 흔함 (60-80%)
    • MLLT3-MLL 이 가장 흔함

 

Molecular aberrations (mutation)

  • 염색체가 정상 (CN，cytogenetically normal)인 AML환자도 있다.
  • FLT3-ITD : FMS-like tyrosine kinase 3의 internal tandem duplication
    • 성인 AML의 20-40%에서 발견, 나쁜 예후
    • tyrosine kinase inhibitor (AC220, quizartinib)에 반응 잘 함

 

 


진단

AML을 정확하게 진단하기 위해서는 혈구세포의 형태학적인 검사방법뿐만 아니라, 세포유전(cytogenetics)  및 분자유전(molecular genetics)  검사가 필수적이고, 백혈병세포가 골수성 유래(myeloid ) 임을 확인할 수 있는 세포화학검사(cytochemistry )나 면역표지자검사(immunophenotyping) 등이 반드시 필요합니다.

 

급성백혈병이 의심되는 경우

  • 증상: 빈혈, 출혈경향, 반복되는 감염, 장기침윤 증상
  • 검사실 검사: 모구의 출현, 백혈병세포단절 현상

▼

BM aspiration & biopsy

▼

골수내의 모구 비율: 상승 

(정상이면 다른 질환 고려)

▼ 급성 백혈병인 경우 

추가적인 검사 시행

검사실 검사

  • CBC
  • Chemistry: 전해질 검사, Ca, P, 간기능검사(AST/ALT, ALP, bilirubin), amylase, lipase, 신장기능검사(BUN, Cr), uric acid, LDH
  • 응고검사: PT, aPTT, fibrinogen, D-dimer
  • 기타 검사실 검사: Muramidase

말초혈액도말, 골수천자/생검

  • 세포형태학
  • 면역조직화학염색 (immunohistochemical stain)
  • 면역표현형 (immunophenotyping, FCM, immunohistochemistry)

세포유전검사/분자유전검사

  1. 세포유전검사 : Conventional cytogenetic analysis, FISH
  2. 분자유전검사 : RT-PCR, Quantitative real-time PCR, Gene mutation

기타 검사

  • 환자 및 가족의 혈액형 및  HLA typing
  • 영상검사: 가슴 X선, 가슴/복부 CT, 복부 초음파

 

▼ 

급성 백혈병 분류: FAB 분류, WHO 분류

 

진단기준

대부분의 AML 경우에 myeloid blast forms이 골수 생검 표본의 총 cellularity 중 최소 20 %를 차지해야 합니다.  그런데 예외가 존재하는데요.  특정 genetic abnormalities가 존재하는 경우 blast count 와 관계없이 AML로 진단이 됩니다.

 

  1. AML with t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1 (previously AML1-ETO) 
  2. AML with inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11  
  3. APL with t(15;17)(q24.1;q21.2); PML-RARA  

 

임상증상 및 신체검사

임상증상

  • 크게 골수부전(bone marrow failure)에 의한 증상, 기관침윤(organ infiltration)에 따른 증상으로 나눌 수 있다.

 

이미지


정상조혈 억제의 3대 증상은 1) 빈혈, 2) 발열, 3) 출혈경향입니다. 

 

  • APL (acute promyelocytic leukemia, M3) : 상당한 위장관 출혈, 폐출혈,  뇌출혈 (d/t DIC)
  • monocytic subtype (M4,5) 및 11q23 염색체 이상 : 잇몸, 연조직, 뇌막으로의 백혈 아세포(leukemic blast) 침윤

 

신체검사

백혈병세포 증식

정상조혈 억제 관련 징후

장기 침윤 관련 징후

  • 빈혈 징후: 결막창백
  • 감염 징후: 발열/빈맥
  • 출혈 징후: 정맥 주사 부위 반상출혈 또는 삼출출혈
  • 비장종대, 간종대, 림프절 종대
  • 흉골압통
  • 시각신경유두부종, 망막침윤, 중추신경계 이상(중추신경계 백혈병)
  • 치주비대: 단핵구성 백혈병(mocytic subtype)에서 가장 흔함
  • 피부침윤/결절: 단핵구성 백혈병(mocytic subtype)에서 가장 흔함

 

진단적 검사

  • AML의 진단 및 감별진단에 주로 시행되는 검사 

검사실 검사

  • CBC
  • Chemistry: 전해질검사, Ca, P, 간기능검사(AST/ALT, ALP, bilirubin), amylase, lipase, 신장기능검사(BUN, Cr), uric acid, LDH
  • 응고검사: PT, aPTT, fibrinogen, D-dimer
  • 기타 검사실 검사: Muramidase

말초혈액도말, 골수천자/생검

  • 세포형태학
  • 면역조직화학염색(immunohistochemical stain)
  • 면역표현형(immunophenotyping, FCM, immunohistochemistry)

세포유전검사/분자유전검사

  1. 세포유전검사 : Conventional cytogenetic analysis, FISH,
  2. 분자유전검사 : RT-PCR, Quantitative real-time PCR, Gene mutation

기타 검사

  • 환자 및 가족의 혈액형 및  HLA typing
  • 영상검사: 가슴 X선, 가슴/복부 CT, 복부 초음파

 

검사실 검사

CBC

  • anemia
  • leukocytosis or leukopenia
  • thrombocytopenia
  • 미성숙백혈구(골수모구)(leukemic cell)↑

Chemistry

  • 전해질검사, Ca, P, 간기능검사(AST/ALT, ALP, bilirubin), amylase, lipase, 신장기능검사(BUN, Cr), uric acid, LDH
  • uric acid, LDH: 대부분 증가

응고검사

  • PT, aPTT, fibrinogen, D-dimer
  • DIC 소견(M3)

기타 검사실 검사

  • Muramidase: 증가(특히 M5b, M4)

 

참고) AML에서 leukopenia 혹은 leukocytosis가 모두 나타나는 이유는?

정상 조혈 억제에 의해 anemia, leukopenia, thrombocytopenia가 나타나는 것은 쉽게 이해할 수 있습니다. 그런데 원래 백혈병이라는 이름 자체가 말초혈액 속의 백혈구 증가를 나타내는 것이기도 합니다. 병명에 따르면 leukocytosis가 본질에 더 가까운 것 같기도 합니다.



 골수에서 증식한 백혈병세포

↙

↘

정상 조혈 억제 

말초혈액 속으로 대량 누출

▼

▼

leukopenia(정상적인 백혈구 감소)

leukocytosis(비정상적인 백혈구 증가)

 

즉 leukopenia에서의 백혈구는 정상적인 백혈구가 감소했다는 의미이며, leukocytosis에서의 백혈구는 비정상적인 백혈구가 증가했다는 의미인 것이다. 즉 AML(ALL도 마찬가지)에서는 말초혈액에 있는 백혈구 수가 증가할 때도 있고 감소할 때도 있음을 이런 맥락에서 이해해봅시다.


세포형태학: 골수충실도: 대부분 증가; 거핵구: 대부분 감소

  • AML vs. ALL

 

세포화학염색 (cytochemistry, cytochemical staining) - myeoloperoxidase (MPO), PAS, Non-specific esterase(NSE)/ specific esterase, Sudan black B(SBB)

  • SBB/MPO

검사

M0

M1

M2

M3

M4

M5

M6

M7

myeoloperoxidase(MPO)

-

+

+

+

+/-

-

+/-

-

Sudan black B(SBB)

-

+

+

+

+/-

-

+/-

-

Non-specific esterase(NSE)

-

-

-

-

+

+

-

-

PAS

-

-

-

-

-

-

+

-

 

이 중 AML M5에 주목할 필요가 있습니다. 다른 AML과는 달리 MPO(-), NSE(+) 양상을 보이고 있습니다.

 

면역표현형 (immunophenotyping, FCM, immunohistochemistry)

FAB

Immunologic marker

M0

CD13, CD34, HLA-DR, CD33, CD117, CD2, CD7, TdT

M1

CD13, CD14, CD33, CD34

M2

CD34, CD56

M3

CD13, CD33, HLA-DR(-), CD34(-)

M4

CD13, CD34, CD11b, CD11c, CD14, CD33

M5

CD14, CD4, CD36, CD64

M6

Glycophorin 7, transferin receptor, CD71

M7

CD41, CD42, CD61

 

세포유전검사/분자유전검사

  1. 세포유전검사 : Conventional cytogenetic analysis, FISH,
  2. 분자유전검사 : RT-PCR, Quantitative real-time PCR, Gene mutation

 

세포유전검사/분자유전검사는 치료 전 예후판정에 중요한데 예후에 따라 치료방침이 달라집니다.

 

AML의 예후평가 시스템(ELN): 세포유전검사/분자유전검사

유전자 그룹

예후 등급

favorable

t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1

inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11

Mutated NPM1 without FLT3-ITD (normal karyotype)

Biallelic mutated CEBPA (normal karyotype)

Intermediate-I

Mutated NPM1 and FLT3-ITD (normal karyotype)

Wild-type NPM1 and FLT3-ITD (normal karyotype)

Wild-type NPM1 without FLT3-ITD (normal karyotype)

Intermediate-II

t(9;11)(p22;q23); MLLT3-KMT2A

Cytogenetic abnormalities not classified as favorable or adverse

adverse

inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2); GATA2-MECO (EVI1)

t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214

t(v;11)(v;q23); KMT2A rearranged

–5 or del(5q); –7; abnl(17p); complex karyotype①

ELN: European Leukemia Net; ITD, internal tandem duplication

① A complex karyotype is defined as three or more chromosome abnormalities; in the absence of one of the WHO designated recurring translocations; or inversions: t(8;21), inv(16) or t(16;16), t(15;17), t(9;11), t(v;11)(v;q23), t(6;9), inv(3) or t(3;3).

 

  • 나이: 가장 중요한 위험 인자 중 하나. 고령일수록 예후 불량
    1. 환자의 전신상태, 동반 질환 등으로 인한 영향
    2. 치료관련 내성 요인으로 알려진 이차성 AML 또는 다른 암으로 화학요법 후 발생된 AML의 경우와 유사한 유전적 이상이 고령 AML에서 흔히 발견된다.(intrinsically more resistant disease)
    3. 고령에서는 favorable cytogenetic abnormalities를 가질 가능성이 낮다. 
  • AML 진단 전 cytopenia와 연관된 증상 지속기간이 긴 경우: 진단 전 3개월 이상 anemia, leukopenia, and/or thrombocytopenia를 보인 경우 완전관해률이 낮음
  •  다른 암의 항암치료에 의해 발생한 AML도 예후 불량
  • 신체 활동도(performance status) : 나쁠수록 예후 불량
  • 진단 시 백혈구 수는 독립적인 예후인자 : 높을수록 예후 불량(> 100,000/μL) 
  • 치료에 반응하는 정도 : 반응을 잘 할수록 예후 좋음 
    • 완전관해 여부 : 빨리 CR을 획득하거나 CR의 기간이 길수록 좋은 예후(1번의 induction cycle 이후 CR이 되는 경우, multiple cycle이 필요한 경우보다 예후 좋음) 
    • 모세포의 감소 속도 

 


 

치료

항암화학요법

관해유도 (remission induction therapy)

  • 1970년 이후로 intensive induction therapy의 근간은 변하지 않음
  • intensive anthracycline + cytarabine regimen(= "7 + 3" regimen)
    • Cytarabine (Ara-C): 7일
    • Anthracycline (doxorubicin, daunorubicine): 3일
  • 고용량 cytarabine based regimen

↓

관해 후 요법(post-remission therapy, post-induction therapy) 혹은 공고요법 (consolidation therapy)

  • 연령, cytogenetic/molecular risk에 따라 치료방침을 결정
  • 젊은 환자의 경우: intensive chemotherapy, allogenic/autologous HSCT

 

CBF AML(t(8;21), inv(16), t(16;16)

high dose cytarabine

저위험 정상 cytogenetics(CEBPA double mutation, NPM1 mutation without FLT3-ITD)

high dose cytarabine 혹은 autologous HSCT

고위험 정상 cytogenetics(FLT3-ITD± NPM1 wild type) 혹은  고위험 비정상 cytogenetics

Allogenic HSCT

 

 

관해 후 치료로는 크게 항암화학요법과 조혈모세포이식(동종, 자가)으로 나눌 수 있습니다. 

관해 후 치료로 항암화학요법을 시행하면 재발률이 저위험군, 중간위험군, 고위험군별로 각각 25%, 50%, 75% 정도입니다. 따라서 저위험군에서는 화학요법 단독치료가 추천되고 고위험군에서는 동종조혈모세포이식이 추천됩니다. 중간위험군에는 이견이 있으나 최근 동종조혈모세포이식이 선호하는 경향을 보입니다. 자가조혈모세포이식은 저위험군 및 중간위험군 환자에서는 시도해볼 수 잇지만 고위험군에서는 추천되지 않습니다.

 

대증요법

빈혈

  • 적혈구 수혈: Hb 8g/dL 이상 유지

혈소판 감소증

  • 혈소판 수치: ＞10,000/μL 이상 → 목표 미달 시 혈소판 수혈
  • 더 높게 유지해야 하는 경우: 발열, 진행성 출혈, DIC

감염

발열이 없는 경우: 항생제의 예방적 투여

  • 항균제(quinolone) + 항진균제(posaconazole)
  • 항바이러스제:  HSV, HZV 혈청양성인 경우 투여(acyclovir, valacyclovir)

 

발열이 있는 경우: AML 환자의 대부분에서 발생. 감염에 의한 경우는 절반 정도

  • 발열 발생 시, 철저한 검사를 통해 감염병소를 찾아야 한다.
  • 배양검사 결과 기다리지 않고 곧바로 광범위 항생제 경험적 투여: 그람음성균 타겟
    • 단독요법: imipenem-cilastatin, meropenem, piperacillin/tazobactam, extended anti-pseudomonal cepha(cefepime, ceftazidime)
    • 병합요법: Anti-pseudomonal penicillin + AG (aminoglycoside); extended anti-pseudomonal cepha + AG
    • vancomycin: 도관관련감염, 저혈압/쇼크 등에서 경험적 투여
  • 경험적 항생제 개시 4-7일 후에도 발열이 지속되는 경우  caspofungin, voriconazole, liposomal amphotericin B 등의 항진균제 투여를 고려할 것

 

급성전골수구백혈병(AML M3)의 치료

  • 치료방법이 다른 AML과는 다르다.

관해유도 (initial induction Tx)

  • 분화유도요법: ATRA (all trans-retinoic acid, tretinoin)
    • ATRA + anthracycline based chemotherapy : CR (complete remission)이 90~95%
  • chemotherapy free combination: ATRA + ASO → 고위험군이 아닌 경우 표준치료로 자리잡고 있음
  • ASO를 1차 치료로 고려: 단독요법 혹은 ATRA와의 병용요법

↓

공고요법 (consolidation Tx) 

  • Anthracycline based chemotheray: 2~3 cycles
  • ATRA를 chemotherapy에 추가하기도 함
  • 고위험군인 경우 cytarabine을 적어도 1 cycle 추가(controversial)
  • ASO: 완전관해 후 anthracycline based chemotherapy 공고요법을 받기 전 시행고려
  • molecular persistence: allogenic HSCT 고려, allogenic HSCT의 candidate가 아니라면 ATO 혹은 gemtuzumab 고려

↓

유지요법 (maintenance Tx)

  • 유지요법에서의 ATRA의 효과는 inconsistent → 관해유도, 공고요법에서 사용된 regimen, 위험도에 따라 사용여부 결정(고위험군인 경우 ARTA 유지요법이 유용)
  • ATRA ± (6-MP or MTX): 2년 정도

재발했을 경우

  •  savage therapy: ATO(Arsenic trioxide): best option (± ATRA) →  반응률:  85%
  • 이후 HSCT 고려

postremission monitoring: PML-RARα 검사를 통해 잔여질환 평가

 

  • ATRA (all trans-retinoic acid, tretinoin)
    1. 개요
      • 항암제(cytarabine, daunorubicin)에 반응하나 죽어가는 종양세포에서 나오는 과립성분에 의해 유도된 DIC로 사망
      • ATRA는 DIC를 유발하지 않으면서 효과적으로 작용
    2. 기전
      • PML-RARα protein에 결합하여 promyelocytic cells의 분화와 성숙 유도
    3. 부작용
      • Retinoic acid syndrome(=APL differentiation syndrome)
        • 분화된 암세포들이 폐혈관 내피세포에 유착되어 발생
        • ATRA 치료 시작 후 3주 이내 발생 (25%까지), 사망률 약 10%
        • 증상: 열, 호흡곤란, 흉통, 폐침윤, 흉막/심장막 삼출, 저산소증
        • 치료: 스테로이드, CTx, supportive Tx, 증상이 심하면 ATRA 일시 중단

참고자료

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  • Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood 2009;114(5):937–51.
  • Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016;127(20):2391–405.
  • 해리슨 20/e(2018). 100장
  • Dohner H, Estey EH, Amadori S, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: Recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2010;115:453–474.
  • Saultz JN, Garzon R. Acute Myeloid Leukemia: A Concise Review. J Clin Med 2016;5(3).
  • Khaled S, Al Malki M, Marcucci G. Acute Myeloid Leukemia: Biologic, Prognostic, and Therapeutic Insights. Oncology (Williston Park, NY) 2016;30(4):318–29.
  • Fey MF, Buske C, ESMO Guidelines Working Group. Acute myeloblastic leukaemias in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2013;24 Suppl 6:vi138-143.
  • Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS, et al. Management of acute promyelocytic leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2009;113(9):1875–91.
  • Tallman MS, Altman JK. How I treat acute promyelocytic leukemia. Blood 2009;114(25):5126–35.
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