분류
- acute leukemia의 분류방식에는 크게 FAB 분류와 WHO 분류가 있습니다.
FAB 분류 | vs. | WHO 분류 |
blast의 계열별로 분류한 형태학적, 세포화학적 분류방식 | 분자유전학적 개념을 추가한 분류방식 |
FAB 분류 (blast ≥30%)
- FAB 분류법 (형태적 특징)에 유전자이상, 면역표현형과 같은 분자유전학적 개념을 추가하여 분류
M0 | Minimally differentiated |
M1 | Myeloblastic leukemia without maturation |
M2 | Myeloblastic leukemia with maturation |
M3 | Promyelocytic |
M4 | Myelocytic |
M5 | Monocytic |
M6 | Erythroleukemia |
M7 | Megakaryocytic |
WHO classification (blast ≥ 20%)
WHO classification of AML and related Neoplasm - AML with recurrent genetic abnormalities
- AML with myelodysplasia related changes
- Therapy related myeloid neoplasm
- AML, not otherwise specified (여기에 FAB분류가 포함- M0-M7)
- Myeloid sarcoma
- Myeloid proliferation related to Down syndrome
- Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm
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세포화학적 분류 (Cytochemical classification)
- MPO (Myeloperoxidase), SBB (Sudan-Black B) : myeloid AML (M1~4)
- NSE (nonspecific esterase) : monocytic AML (M4~5)
 AML 소견 primitive myeloblast, nuceoli, primary cytoplasmic granule |  Leukemic myeloblast , Auer Rod (+) 가운데 세포에 ㅣ 자 모양의 보라색 막대 |
 Promyelocytic cells: prominent cytoplasmic primary granule 핵 밖의 세포질에 보라색의 granule |  Peroxidase staining 검정색 granule이 cytoplasm에 존재 |
 잇몸 비대 (gingival infiltration of leukemic cells) | |
염색체/유전적 분류 (Chromosomal/ genetic classification)
- 나이와 더불어 치료방법 결정과 예후판정에 가장 중요한 인자
- 참고로 BM나 PBS에서 20% 이상의 blast가 있어야 AML진단이 가능한데, 예외로 inv (16), t(8,21), t(15,17)이 있으면 <20% blast여도 AML진단 가능
좋은 예후인자 | ↔
| 나쁜 예후인자 |
- inv (16), t (8;21), t (15;17), hyperdiploidy, NPM1, CEBPA
- inv (16) (p13q22) : M4E0에서 특징적 - CBFß-MYH11 fusion gene 형성
- t (8;21) (q22;q22) : M2에서 특징적 - ETO-AML1 fusion protein 생성
- t (15;17) (q22 ;q12) : M3에서 특징적, 가장 예후 좋음
| - t (v;11), -7/7q-, -5/5q-, complex karyotype, FLT mutation
- MLL translocation
- 11q23 의 MLL (mixed lineage leukemia or myeloid lymphoid leukemia) gene 관련된 다양한 translocations
- 1세 이하의 acute leukemia서 매우 흔함 (60-80%)
- MLLT3-MLL 이 가장 흔함
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Molecular aberrations (mutation)
- 염색체가 정상 (CN，cytogenetically normal)인 AML환자도 있다.
- FLT3-ITD : FMS-like tyrosine kinase 3의 internal tandem duplication
- 성인 AML의 20-40%에서 발견, 나쁜 예후
- tyrosine kinase inhibitor (AC220, quizartinib)에 반응 잘 함
진단
급성백혈병이 의심되는 경우 |
- 증상: 빈혈, 출혈경향, 반복되는 감염, 장기침윤 증상
- 검사실 검사: 모구의 출현, 백혈병세포단절 현상
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▼ |
BM aspiration & biopsy |
▼ |
골수내의 모구 비율: 상승 (정상이면 다른 질환 고려) |
▼ 급성 백혈병인 경우 |
추가적인 검사 시행 검사실 검사 | - CBC
- Chemistry: 전해질 검사, Ca, P, 간기능검사(AST/ALT, ALP, bilirubin), amylase, lipase, 신장기능검사(BUN, Cr), uric acid, LDH
- 응고검사: PT, aPTT, fibrinogen, D-dimer
- 기타 검사실 검사: Muramidase
| 말초혈액도말, 골수천자/생검 | - 세포형태학
- 면역조직화학염색 (immunohistochemical stain)
- 면역표현형 (immunophenotyping, FCM, immunohistochemistry)
| 세포유전검사/분자유전검사 | - 세포유전검사 : Conventional cytogenetic analysis, FISH
- 분자유전검사 : RT-PCR, Quantitative real-time PCR, Gene mutation
| 기타 검사 | - 환자 및 가족의 혈액형 및 HLA typing
- 영상검사: 가슴 X선, 가슴/복부 CT, 복부 초음파
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▼ |
급성 백혈병 분류: FAB 분류, WHO 분류 |
진단기준
- AML with t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1 (previously AML1-ETO)
- AML with inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11
- APL with t(15;17)(q24.1;q21.2); PML-RARA
임상증상 및 신체검사
임상증상
- 크게 골수부전(bone marrow failure)에 의한 증상, 기관침윤(organ infiltration)에 따른 증상으로 나눌 수 있다.
정상조혈 억제의 3대 증상은 1) 빈혈, 2) 발열, 3) 출혈경향입니다.
- APL (acute promyelocytic leukemia, M3) : 상당한 위장관 출혈, 폐출혈, 뇌출혈 (d/t DIC)
- monocytic subtype (M4,5) 및 11q23 염색체 이상 : 잇몸, 연조직, 뇌막으로의 백혈 아세포(leukemic blast) 침윤
신체검사
백혈병세포 증식 |
정상조혈 억제 관련 징후 | 장기 침윤 관련 징후 |
- 빈혈 징후: 결막창백
- 감염 징후: 발열/빈맥
- 출혈 징후: 정맥 주사 부위 반상출혈 또는 삼출출혈
| - 비장종대, 간종대, 림프절 종대
- 흉골압통
- 시각신경유두부종, 망막침윤, 중추신경계 이상(중추신경계 백혈병)
- 치주비대: 단핵구성 백혈병(mocytic subtype)에서 가장 흔함
- 피부침윤/결절: 단핵구성 백혈병(mocytic subtype)에서 가장 흔함
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진단적 검사
- AML의 진단 및 감별진단에 주로 시행되는 검사
검사실 검사 | - CBC
- Chemistry: 전해질검사, Ca, P, 간기능검사(AST/ALT, ALP, bilirubin), amylase, lipase, 신장기능검사(BUN, Cr), uric acid, LDH
- 응고검사: PT, aPTT, fibrinogen, D-dimer
- 기타 검사실 검사: Muramidase
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말초혈액도말, 골수천자/생검 | - 세포형태학
- 면역조직화학염색(immunohistochemical stain)
- 면역표현형(immunophenotyping, FCM, immunohistochemistry)
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세포유전검사/분자유전검사 | - 세포유전검사 : Conventional cytogenetic analysis, FISH,
- 분자유전검사 : RT-PCR, Quantitative real-time PCR, Gene mutation
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기타 검사 | - 환자 및 가족의 혈액형 및 HLA typing
- 영상검사: 가슴 X선, 가슴/복부 CT, 복부 초음파
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검사실 검사
CBC | - anemia
- leukocytosis or leukopenia
- thrombocytopenia
- 미성숙백혈구(골수모구)(leukemic cell)↑
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Chemistry | - 전해질검사, Ca, P, 간기능검사(AST/ALT, ALP, bilirubin), amylase, lipase, 신장기능검사(BUN, Cr), uric acid, LDH
- uric acid, LDH: 대부분 증가
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응고검사 | - PT, aPTT, fibrinogen, D-dimer
- DIC 소견(M3)
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기타 검사실 검사 | - Muramidase: 증가(특히 M5b, M4)
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참고) AML에서 leukopenia 혹은 leukocytosis가 모두 나타나는 이유는? 정상 조혈 억제에 의해 anemia, leukopenia, thrombocytopenia가 나타나는 것은 쉽게 이해할 수 있습니다. 그런데 원래 백혈병이라는 이름 자체가 말초혈액 속의 백혈구 증가를 나타내는 것이기도 합니다. 병명에 따르면 leukocytosis가 본질에 더 가까운 것 같기도 합니다.
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|---|
골수에서 증식한 백혈병세포 | ↙ | ↘ | 정상 조혈 억제 | 말초혈액 속으로 대량 누출 | ▼ | ▼ | leukopenia(정상적인 백혈구 감소) | leukocytosis(비정상적인 백혈구 증가) |
즉 leukopenia에서의 백혈구는 정상적인 백혈구가 감소했다는 의미이며, leukocytosis에서의 백혈구는 비정상적인 백혈구가 증가했다는 의미인 것이다. 즉 AML(ALL도 마찬가지)에서는 말초혈액에 있는 백혈구 수가 증가할 때도 있고 감소할 때도 있음을 이런 맥락에서 이해해봅시다. |
세포형태학: 골수충실도: 대부분 증가; 거핵구: 대부분 감소
세포화학염색 (cytochemistry, cytochemical staining) - myeoloperoxidase (MPO), PAS, Non-specific esterase(NSE)/ specific esterase, Sudan black B(SBB)
검사 | M0 | M1 | M2 | M3 | M4 | M5 | M6 | M7 |
myeoloperoxidase(MPO) | - | + | + | + | +/- | - | +/- | - |
Sudan black B(SBB) | - | + | + | + | +/- | - | +/- | - |
Non-specific esterase(NSE) | - | - | - | - | + | + | - | - |
PAS | - | - | - | - | - | - | + | - |
면역표현형 (immunophenotyping, FCM, immunohistochemistry)
FAB | Immunologic marker |
M0 | CD13, CD34, HLA-DR, CD33, CD117, CD2, CD7, TdT |
M1 | CD13, CD14, CD33, CD34 |
M2 | CD34, CD56 |
M3 | CD13, CD33, HLA-DR(-), CD34(-) |
M4 | CD13, CD34, CD11b, CD11c, CD14, CD33 |
M5 | CD14, CD4, CD36, CD64 |
M6 | Glycophorin 7, transferin receptor, CD71 |
M7 | CD41, CD42, CD61 |
세포유전검사/분자유전검사
- 세포유전검사 : Conventional cytogenetic analysis, FISH,
- 분자유전검사 : RT-PCR, Quantitative real-time PCR, Gene mutation
AML의 예후평가 시스템(ELN): 세포유전검사/분자유전검사
유전자 그룹 | 예후 등급 |
favorable | t(8;21)(q22;q22); RUNX1-RUNX1T1 inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11 Mutated NPM1 without FLT3-ITD (normal karyotype) Biallelic mutated CEBPA (normal karyotype) |
Intermediate-I | Mutated NPM1 and FLT3-ITD (normal karyotype) Wild-type NPM1 and FLT3-ITD (normal karyotype) Wild-type NPM1 without FLT3-ITD (normal karyotype) |
Intermediate-II | t(9;11)(p22;q23); MLLT3-KMT2A Cytogenetic abnormalities not classified as favorable or adverse |
adverse | inv(3)(q21q26.2) or t(3;3)(q21;q26.2); GATA2-MECO (EVI1) t(6;9)(p23;q34); DEK-NUP214 t(v;11)(v;q23); KMT2A rearranged –5 or del(5q); –7; abnl(17p); complex karyotype |
ELN: European Leukemia Net; ITD, internal tandem duplication
- 나이: 가장 중요한 위험 인자 중 하나. 고령일수록 예후 불량
- 환자의 전신상태, 동반 질환 등으로 인한 영향
- 치료관련 내성 요인으로 알려진 이차성 AML 또는 다른 암으로 화학요법 후 발생된 AML의 경우와 유사한 유전적 이상이 고령 AML에서 흔히 발견된다.(intrinsically more resistant disease)
- 고령에서는 favorable cytogenetic abnormalities를 가질 가능성이 낮다.
- AML 진단 전 cytopenia와 연관된 증상 지속기간이 긴 경우: 진단 전 3개월 이상 anemia, leukopenia, and/or thrombocytopenia를 보인 경우 완전관해률이 낮음
- 다른 암의 항암치료에 의해 발생한 AML도 예후 불량
- 신체 활동도(performance status) : 나쁠수록 예후 불량
- 진단 시 백혈구 수는 독립적인 예후인자 : 높을수록 예후 불량(> 100,000/μL)
- 치료에 반응하는 정도 : 반응을 잘 할수록 예후 좋음
- 완전관해 여부 : 빨리 CR을 획득하거나 CR의 기간이 길수록 좋은 예후(1번의 induction cycle 이후 CR이 되는 경우, multiple cycle이 필요한 경우보다 예후 좋음)
- 모세포의 감소 속도
치료
항암화학요법
관해유도 (remission induction therapy) | - 1970년 이후로 intensive induction therapy의 근간은 변하지 않음
- intensive anthracycline + cytarabine regimen(= "7 + 3" regimen)
- Cytarabine (Ara-C): 7일
- Anthracycline (doxorubicin, daunorubicine): 3일
- 고용량 cytarabine based regimen
|
↓ |
관해 후 요법(post-remission therapy, post-induction therapy) 혹은 공고요법 (consolidation therapy) | - 연령, cytogenetic/molecular risk에 따라 치료방침을 결정
- 젊은 환자의 경우: intensive chemotherapy, allogenic/autologous HSCT
CBF AML(t(8;21), inv(16), t(16;16) | high dose cytarabine | 저위험 정상 cytogenetics(CEBPA double mutation, NPM1 mutation without FLT3-ITD) | high dose cytarabine 혹은 autologous HSCT | 고위험 정상 cytogenetics(FLT3-ITD± NPM1 wild type) 혹은 고위험 비정상 cytogenetics | Allogenic HSCT |
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대증요법
빈혈 | |
혈소판 감소증 | - 혈소판 수치: ＞10,000/μL 이상 → 목표 미달 시 혈소판 수혈
- 더 높게 유지해야 하는 경우: 발열, 진행성 출혈, DIC
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감염 | 발열이 없는 경우: 항생제의 예방적 투여 - 항균제(quinolone) + 항진균제(posaconazole)
- 항바이러스제: HSV, HZV 혈청양성인 경우 투여(acyclovir, valacyclovir)
발열이 있는 경우: AML 환자의 대부분에서 발생. 감염에 의한 경우는 절반 정도 - 발열 발생 시, 철저한 검사를 통해 감염병소를 찾아야 한다.
- 배양검사 결과 기다리지 않고 곧바로 광범위 항생제 경험적 투여: 그람음성균 타겟
- 단독요법: imipenem-cilastatin, meropenem, piperacillin/tazobactam, extended anti-pseudomonal cepha(cefepime, ceftazidime)
- 병합요법: Anti-pseudomonal penicillin + AG (aminoglycoside); extended anti-pseudomonal cepha + AG
- vancomycin: 도관관련감염, 저혈압/쇼크 등에서 경험적 투여
- 경험적 항생제 개시 4-7일 후에도 발열이 지속되는 경우 caspofungin, voriconazole, liposomal amphotericin B 등의 항진균제 투여를 고려할 것
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급성전골수구백혈병(AML M3)의 치료
관해유도 (initial induction Tx) | - 분화유도요법: ATRA (all trans-retinoic acid, tretinoin)
- ATRA + anthracycline based chemotherapy : CR (complete remission)이 90~95%
- chemotherapy free combination: ATRA + ASO → 고위험군이 아닌 경우 표준치료로 자리잡고 있음
- ASO를 1차 치료로 고려: 단독요법 혹은 ATRA와의 병용요법
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↓ |
공고요법 (consolidation Tx) | - Anthracycline based chemotheray: 2~3 cycles
- ATRA를 chemotherapy에 추가하기도 함
- 고위험군인 경우 cytarabine을 적어도 1 cycle 추가(controversial)
- ASO: 완전관해 후 anthracycline based chemotherapy 공고요법을 받기 전 시행고려
- molecular persistence: allogenic HSCT 고려, allogenic HSCT의 candidate가 아니라면 ATO 혹은 gemtuzumab 고려
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↓ |
유지요법 (maintenance Tx) | - 유지요법에서의 ATRA의 효과는 inconsistent → 관해유도, 공고요법에서 사용된 regimen, 위험도에 따라 사용여부 결정(고위험군인 경우 ARTA 유지요법이 유용)
- ATRA ± (6-MP or MTX): 2년 정도
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재발했을 경우 | - savage therapy: ATO(Arsenic trioxide): best option (± ATRA) → 반응률: 85%
- 이후 HSCT 고려
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postremission monitoring: PML-RARα 검사를 통해 잔여질환 평가
- ATRA (all trans-retinoic acid, tretinoin)
- 개요
- 항암제(cytarabine, daunorubicin)에 반응하나 죽어가는 종양세포에서 나오는 과립성분에 의해 유도된 DIC로 사망
- ATRA는 DIC를 유발하지 않으면서 효과적으로 작용
- 기전
- PML-RARα protein에 결합하여 promyelocytic cells의 분화와 성숙 유도
- 부작용
- Retinoic acid syndrome(=APL differentiation syndrome)
- 분화된 암세포들이 폐혈관 내피세포에 유착되어 발생
- ATRA 치료 시작 후 3주 이내 발생 (25%까지), 사망률 약 10%
- 증상: 열, 호흡곤란, 흉통, 폐침윤, 흉막/심장막 삼출, 저산소증
- 치료: 스테로이드, CTx, supportive Tx, 증상이 심하면 ATRA 일시 중단
참고자료
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- Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood 2009;114(5):937–51.
- Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016;127(20):2391–405.
- 해리슨 20/e(2018). 100장
- Dohner H, Estey EH, Amadori S, et al. Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: Recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 2010;115:453–474.
- Saultz JN, Garzon R. Acute Myeloid Leukemia: A Concise Review. J Clin Med 2016;5(3).
- Khaled S, Al Malki M, Marcucci G. Acute Myeloid Leukemia: Biologic, Prognostic, and Therapeutic Insights. Oncology (Williston Park, NY) 2016;30(4):318–29.
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- Tallman MS, Altman JK. How I treat acute promyelocytic leukemia. Blood 2009;114(25):5126–35.
- Seftel MD, Barnett MJ, Couban S, et al. A Canadian consensus on the management of newly diagnosed and relapsed acute promyelocytic leukemia in adults. Current Oncology 2014;21(5):234–50.
