급성 림프성 백혈병(Acute lymphoblastic leukemia, ALL)

목차
분류  FAB  분류 WHO 분류 임상양상 골수침범(혈액학적 증상) 골수 외 침범 (extramedullary involvement) 진단적 검사 치료 예후인자

분류

  • 형태학적 기준에 의한 FAB 분류법을 적용해오다가 근래에는 면역표현형의 기준에 의한 WHO 분류법을 적용
  • FAB 분류로 ALL L3형으로 분류되는 버킷림프종은 WHO분류에서 mature B-cell neoplasm으로 별도 분류
  • WHO 분류법에서는 급성림프모구백혈병(acute lymphoblastic leukemia, ALL)과 관련된 림프종을 림프계 전구세포 신생물(precursor lymphoid neoplasm)로 명명하고, 세포유전학적 이상 유무와 종류에 따라 세분

FAB 분류

 

WHO 분류

L1 Small uniform cell

→

B-lymphoblastic leukemia/lymphoma

L2 Large varied cells

T-lymphoblastic leukemia/lymphoma

L3 Large varied cell with vacuoles(bubble-like features)

(Burkitt’s lymphoma가 백혈병으로 진행된 형태)

→ 

mature B-cell neoplasm (Burkitt’s cell leukemia)

 

 FAB  분류

L1

L2

L3

Small uniform cell

Large varied cells

Large varied cell with vacuoles(bubble-like features)

이미지


WHO 분류

급성림프모구백혈병에서도 염색체이상 및 유전자 이상의 종류에 따라 예후나 치료효과가 다르다는 것이 밝혀지면서(반복적으로 발견되는 경우가 많다.) 2008년 WHO 분류에서는 반복유전자이상B림프모구백혈병/림프종(B Iymphoblastic leukemia with recurrent genetic abnormalities)라는 분류가 생겼고, 2016년 개정안에도 반영되어 있다.

 

Precursor lymphoid Neoplsms  림프계 전구세포 신생물

2008

2016

  • B lymphoblastic leukemia/lymphoma
    • B lymphoblastic leukemia/lymphoma, NOS (=not otherwise specified) 
    • B lymphoblastic leukemia/lymphoma with recurrent genetic abnormalities 
      • B lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(9;22)(q34;q11.2); BCR-ABL1 
      • B lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(v;11q23); MLL rearranged 
      • B lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(12;21)(p13;q22); TEL-AML1 (ETV6-RUNX1) 
      • B lymphoblastic leukemia/lymphoma with hyperdiploidy (Hyperdiploid ALL)
      • B lymphoblastic leukemia/lymphoma with hypodiploidy (Hypodiploid ALL)
      • B lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(5;14)(q31;q32); IL3-IGH 
      • B lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(1;19)(q23;p13.3); E2A-PBX1 (TCF3-PBX1) 
  • T lymphoblastic leukemia/lymphoma 
  • B-lymphoblastic leukemia/lymphoma
    • B-lymphoblastic leukemia/lymphoma, NOS
    • B-lymphoblastic leukemia/lymphoma with recurrent genetic abnormalities
      • B-lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(9;22)(q34.1;q11.2);BCR-ABL1
      • B-lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(v;11q23.3);KMT2A rearranged
      • B-lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(12;21)(p13.2;q22.1); ETV6-RUNX1
      • B-lymphoblastic leukemia/lymphoma with hyperdiploidy
      • B-lymphoblastic leukemia/lymphoma with hypodiploidy
      • B-lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(5;14)(q31.1;q32.3) IL3-IGH
      • B-lymphoblastic leukemia/lymphoma with t(1;19)(q23;p13.3);TCF3-PBX1
      • Provisional entity: B-lymphoblastic leukemia/lymphoma, BCR-ABL1–like
      • Provisional entity: B-lymphoblastic leukemia/lymphoma with iAMP21
  • T-lymphoblastic leukemia/lymphoma
    • Provisional entity: Early T-cell precursor lymphoblastic leukemia
    • Provisional entity: Natural killer (NK) cell lymphoblastic leukemia/lymphoma

 

FAB 분류와 같이 형태로 분류하는 것은 의미가 없다고 간주되어, L1, L2, L3는 폐지되었다. 미숙한 림프구가 종양화되면 급성백혈병의 임상증상을 나타낸다. 즉 백혈병세포가 골수에 침윤하여 백혈병으로 진행되는 것이다. 이것이 바로 전구세포성림프모구백혈병이다. 조혈모세포에 유전자 변이가 생겨 림프계 전구세포의 단계에서 분화가 정지해, 미성숙한 림프모구가 단세포군(monoclonal)으로 증식하는 조혈계 종양이다. WHO 분류에서는Precursor lymphoid Neoplsms(림프계 전구세포 신생물)애 속하며, 크게 B세포 유래의 것과 T세포 유래의 것으로 나뉜다.

  1. B-lymphoblastic leukemia/lymphoma
  2. T-lymphoblastic leukemia/lymphoma
  3. Burkitt’s cell leukemia

 



임상양상

  • ALL은 AML에 비해 소아에게서 호발한다. AML은 50세 이상의 성인에게 많은 데 비해, ALL은 소아에게 많다.
  • 골수 외 침범이 흔한데, 특히 중추신경계에 침윤하기 쉽다.

 

골수침범(혈액학적 증상)

  • 범혈구감소증(pancytopenia)

빈혈

  • 피곤, 쇠약감, 숨참, 식욕부진, 체중감소

과립구 감소증

  • 백혈구 증가/정상/감소 모두 가능
  • 과립구 감소증: 감염

혈소판 감소증

  • 출혈경향, 쉽게 멍듦

 

골수 외 침범 (extramedullary involvement)

  • 간비대 (hepatomegaly), 비장비대 (Splenomegaly)
  • 림프절비대(LAP, lymphadenopathy)
  • CNS 침범: 두통, 구토, 정신 증상
  • 고환 침범:고환 침윤이 나타나는 경우에는 중추신경의 침윤도 나타나는 경우가 많다.
  • 피부침범

 


 

진단적 검사

 

검사종류

검사결과

Morphology

골수검사, 말초혈액도말

 

 

  • Lymphoid/undifferentiated blasts
    (≥20% bone marrow involvement)
  • FAB L3 morphology in Burkitt leukaemia

 

뇌척수액 검사

중추신경계 침범 유무

Immunophenotype

MPO (differential diagnosis versus AML)

MPO negative; B/T markers >20%

(CD3, CD79a >10%)

B-lineage markers: CD19, CD79a, cCD22 (at least 2); others: TdT, CD10, CD20, CD24, cIgM, sIg (kappa or lambda)

B-lineage ALL:

Pro-B/B-I (CD19/CD79a/cCD22+)

Common/B-II (CD10+/cIgM−)

Pre-B/B-III (cIgM+/sIg−)

Mature-B/B-IV (sIg+)

T-lineage markers: cCD3; others: TdT, CD1a, CD2, CD5, CD7 CD4, CD8, TCR α/β or γ/δ

 

T-lineage ALL:

Pro-T/T-I (cCD3/CD7+)

Pre-T/T-II (CD2/CD5)

Cortical-T/T-III (CD1a+)

Mature-T/T-IV (CD3+/CD1a−)

Stem/myeloid cell markers (variable): CD34, CD13, CD33, CD117

 

Cytogenetics/genetics

Cytogenetics/FISH/RT-PCR

ALL with adverse clinico-biological features:

Ph+ ALL (rapid detection, to TKI therapy)

t(4;11)+ ALL

t(1;19)+ ALL

other high-risk cytogenetics

CGH/SNP/GEP/NGS

ALL with adverse clinico-biological features:

Ph-like ALL

ETP ALL

NOTCH1/FBW7-unmutated/RAS/

PTEN-altered T-ALL

IKZF1, CLRF2, MLL, TP53, CREBBP,

RAS alterations

MRD study

MRD marker(s): LAIP (immunophenotype)/molecular probe (PCR)

MRD-based risk classification

 

  • t(9;22)(q34;q11) or variant: BCR/ABL → 성인 ALL에서는 Philadelphia 염색체[t(9;22)]가 25%로 양성이 된다.
  • 골수상에서 모구가 현저하게 증가하고, MPO 염색이 (–)이다. 
  • 백혈병세포의 증가 정도에 따라 백혈구 수가 다양한 수치를 나타낸다.

 

치료

관해유도(induction therapy)

  • 치료핵심: steroid + vincristine + anthracycline(daunorubicin, doxorubicin, rubidazone, idarubicin) ±  (L-Asparagine, cyclophosphamide. cytarabine)
  • VPDL (Vincristine+ prenisolone+ daunorubicin + L-Asparagine) regimen
  • Modified hyper-CVAD (cyclophosphamide + vincristine + anthracycline + dexamethasone)
  • 단 Phildadelphia Chromosome (+)시 tyrosine kinase inhibitor(imatinib) 추가

↓

공고요법(post-remission consolidation)

  • 다음과 같은 regimen을 6-8 cycle 시행
    • 고용량 methotrexate 
    • 고용량 cytarabine ± asparaginase

 

↓

유지 요법(maintenance therapy)

  • AML과 달리 ALL에서는 관해유도 및 공고요법을 시행한 뒤 유지요법을 시행
  • 6-Mercaptopurine(daily) + MTX(weekly) (2.5-3년)

 

CNS prophylaxis

  • ALL은 AML과는 달리, 중추신경계 침범이 흔하여 실시
  • Intrathecal CTX : MTX or MTX + cytarabine + steroid
  • Cranial radiation : 예방적 전뇌 방사선 조사

 


 

예후인자

예후인자에는 나이, 진단 시의 백혈구 수, 완전관해(CR)까지의 기간, 염색체 이상 등이 있습니다.

 

  • 나이: 성인 ALL이 소아 ALL보다 예후가 나쁘다.
  • WBC:  진단 시의 백혈구 수가 3만/μL 이상
  • 증상
  • cytogenetic abnormality: 성인 ALL의 약 25%에서 볼 수 있는 t(9;22)(Philadelphia chromosome)는 최대의 예후불량 인자 (cf. 소아에서는 예후가 비교적 양호한 염색체 이상이 많다.)
  • CR(완전관해)까지의 기간이 4주일 이상 소요

 

 

AML

ALL

관해유도(induction therapy)

  • 1970년 이후로 intensive induction therapy의 근간은 변하지 않음
  • intensive anthracycline + cytarabine regimen(= "7 + 3" regimen)
    • Cytarabine (Ara-C): 7일
    • Anthracycline (doxorubicin, daunorubicine): 3일
  • 고용량 cytarabine based regimen
  • 치료핵심: steroid + vincristine + anthracycline(daunorubicin, doxorubicin, rubidazone, idarubicin) ±  (L-Asparagine, cyclophosphamide. cytarabine)
  • VPDL (Vincristine+ prenisolone+ daunorubicin + L-Asparagine) regimen
  • Modified hyper-CVAD (cyclophosphamide + vincristine + anthracycline + dexamethasone)
  • 단 Phildadelphia Chromosome (+)시 tyrosine kinase inhibitor(imatinib) 추가

↓

관해 후 요법(post-remission therapy, post-induction therapy) 혹은

공고요법 (consolidation therapy)

  • 연령, cytogenetic/molecular risk에 따라 치료방침을 결정
  • 젊은 환자의 경우: intensive chemotherapy, allogenic/autologous HSCT

 

CBF AML(t(8;21), inv(16), t(16;16)

high dose cytarabine

저위험 정상 cytogenetics(CEBPA double mutation, NPM1 mutation without FLT3-ITD)

high dose cytarabine 혹은 autologous HSCT

고위험 정상 cytogenetics(FLT3-ITD± NPM1 wild type) 혹은  고위험 비정상 cytogenetics

Allogenic HSCT

  • 다음과 같은 regimen을 6-8 cycle 시행
    • 고용량 methotrexate 
    • 고용량 cytarabine ± asparaginase

 

↓

유지 요법(maintenance therapy)

유지요법은 보통 효과적이지 않다. 

 

  • AML과 달리 ALL에서는 관해유도 및 공고요법을 시행한 뒤 유지요법을 시행
  • 6-Mercaptopurine(daily) + MTX(weekly) (2.5-3년)

 

±

CNS prophylaxis

필요하지 않다. 

  • ALL은 AML과는 달리, 중추신경계 침범이 흔하여 실시
  • Intrathecal CTX : MTX or MTX + cytarabine + steroid
  • Cranial radiation : 예방적 전뇌 방사선 조사

 

성인 ALL 환자에서 allogenic SCT 이식 적응증

 

적응증

고위험군

모든 환자

표준위험군

분자유전학적 반응이 없는 경우

재발 환자

2차 관해가 유도된 모든 경우 

 

AML에서는 활발히 분열하는 cell cycle의 M-phase에 해당하는 cell이 많기 때문에 단기간에 관해요법과 관해 후 공고요법 (consolidation therapy)이 중요합니다. 반면에 ALL에서는 G0/G1 phase에 해당하는 cell이 상대적으로 많기 때문에 해당 cell들이 향후 분열기로 이행했을 때를 대비한 유지요법이 필요합니다.

 

아울러 AML에서는 일단 관해가 되면 저위험군(좋은 예후 그룹)이 아니면 대부분 stem cell transplantation(SCT)을 고려합니다.

ALL에서는 관해가 되면 SCT보다는 항암요법으로 공고유법, 유지요법을 시행하는 경향을 보입니다. 

ALL에서 고위험군(특히, Ph+ ALL)에서는 동종조혈모세포이식을 적극적으로 시행하는 경향을 보입니다.

 

참고자료

  • 해리슨 20/e(2018). 102장
  • Vardiman JW, Thiele J, Arber DA, et al. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes. Blood 2009;114(5):937–51.
  • Arber DA, Orazi A, Hasserjian R, et al. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood 2016;127(20):2391–405.
  • Hoelzer D, Bassan R, Dombret H, et al. Acute lymphoblastic leukaemia in adult patients: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2016;
  • 대한혈액학회. 혈액학 3판(2018). 28장
  • Mathisen MS, Jabbour E, Kantarjian HM. Treatment of adult acute lymphoblastic leukemia (ALL) with a focus on emerging investigational and targeted therapies. Oncology (Williston Park, NY) 2012;26(9):851–9.
  • Curran E, Stock W. How I treat acute lymphoblastic leukemia in older adolescents and young adults. Blood 2015;125(24):3702–10.
 
 
PC
화면
메모
+