만성 골수성 백혈병(chronic myelogenous leukemia, CML)

CML이란? BCL-ABL1 abnormality 필라델피아염색체(philadelphia chromosome) 임상증상 진단 진단적 검사 검사실 검사 골수검사 기타 검사 치료 tyrosine kinase inhibitor(TKI) 동종 조혈모세포 이식 (allogenic stem cell transplantation) 화학요법

CML이란?

골수증식종양에서 BCL-ABL1 abnormality가 존재하는 경우

philadelphia chromosone positive: typical Ph(+), variant Ph(+)
philadelphia chromosone negative: FISH나 RT-PCR에서 BCR/ABL1 유전자 재배열(+)

골수증식종양에서 Philadelphia 염색체나 BCR/ABL 유전자는 CML에서만 검출되기 때문에 다른 질환과의 감별에 중요합니다.

세포유전 분석에서 Philadelphia 염색체가 발견되지 않을 수도 있는데요. 바로 philadelphia chromosone negative CML이라는 개념과 연관됩니다. philadelphia chromosone negative라고 하더라도 FISH나 RT-PCR을 통한 유전자 분석에서는 BCR-ABL1이 발견됩니다.

BCL-ABL1 abnormality

CML의 핵심 병인(pathogenesis)은 9번 염색체에 위치한 Abelson murine leukemia1 (ABL1) 유전자가 22번 염색체에 위치한 breakpoint cluster region (BCR) 유전자와 융합하여 BCR/ABL1 유전자를 만들고, 그로 인해 tyrosine kinase를 활성화 시키는 것입니다.

BCL-ABL1 abnormality는 대개는 philadelphia chromosone 생성과 연관되지만 philadelphia chromosone 의 생성없이도 가능함을 알아두셔야 합니다. 따라서 CML은 크게 philadelphia chromosone positive CML과 philadelphia chromosone negative CML로 나눌 수 있습니다. philadelphia chromosone에는 variant philadelphia chromosone도 존재할 수 있습니다.

philadelphia chromosone positive		philadelphia chromosone negative
▼	▼	▼
일반적인 philadelphia chromosone	variant philadelphia chromosone	세포유전검사에서 관찰되지 않는 잠재 전이가 연관된다. 잠재 전이의 경우 고식적 염색체검사에서는 정상 핵형(karyotype)을 보이지만 FISH나 RT-PCR 방법으로 BCR/ABL1 유전자 재배열을 발견하게 된다.
CML의 90-95%에서 고식적인 세포유전검사로 Ph의 관찰이 가능하다.	염색체 9번과 22번 재배열 외에 추가적인 다른 염색체의 재배열이 동반되는 경우 기전은 정확히 알려져 있지 않다.

FISH: fluorescence in situ hybridization(형광제자리부합법)

RT-PCR: reversetranscription PCR(역전사 PCR)

필라델피아염색체(philadelphia chromosome)

Ph는 9번과 22번 염색체 장완의 일정 부위에 절단점을 가지고 서로 위치를 바꾸어 이동한 상호 균형전위(reciprocal balanced translocation, t(9;22))에 의해 짧아진 22번 염색체이다.
[참고로 다른 염색체 사이에 교환이 일어나는 현상을 전위 또는 전좌(translocation)라고 부른다.]

22번 염색체의 말단이 그보다 크기가 작은 9번 염색체 말단과 바꿔치기 되면서 염색체의 크기가 작아진 것이다.
Ph은 주로 CML의 특징적인 소견이긴 하지만 AML과 ALL에서도 간혹 발견된다.

임상증상

대개 증상은 서서히 발생함
대개 무증상 → 우연한 발견 (건강검진 등)
증상: 피로감, 체중 감소, 좌상복부 통증이나 종괴와 같은 비장 비대의 증상
10-15% 미만의 새로 진단받은 환자가 가속기나 일차성 급성기의 만성 골수성 백혈병으로 발현됨
복장뼈압통 : 골수팽창으로 인함. 림프절 종대, 피부침범은 드물기 때문에 감별포인트가 된다.
백혈구증가증으로 인한 증상은 드물지만 CML이 leukocytosis의 m/c cause 이다.

진단

진단을 위하여 가장 중요한 것 → 염색체 검사에서 필라델피아염색체(philadelphia chromosome)를 발견하는 것
1. 골수 검사: 필라델피아 염색체(Philadelphia chromosome, Ph)를 확인
2. 혈액 검사: 중합효소연쇄반응법(PCR)에 의한 ‘BCR-ABL 유전자’의 발견

진단적 검사

병력청취, 신체검사(비장 크기 측정 등)

검사실 검사

전체 혈구 및 백혈구 감별 계산, 간기능 검사, 신기능 검사, 전해질 검사
백혈구 증가, 혈소판 증가, 빈혈 à 이러한 증상들은 치료에 의해 좋아지는 경우에 서서히 없어지게 된다.
1. 백혈구 증가(leukocytosis): 치료하지 않을 경우 10,000~500,000/μL
2. thrombocytosis
3. mild normocytic normochromic anemia
LAP score 감소[LAP=백혈구알칼리인산분해효소(leukocyte alkaline phosphatase]
- 원인 불명
- 진성적혈구증가증(PV), 골수섬유증(MF), leukemoid reaction에서는 LAP score 증가로 감별 가능
- Blastic crisis에서 LAP score 증가
혈청 vtamin B12 / vitamin B12 결합능 ↑
- granulocyte에서 Vitamin B12 binding protein의 생산이 증가하기 때문
- 백혈구 붕괴↑ → 세포 내 vitamin B12 혈중 방출↑
혈청 요산↑
- 백혈구 붕괴↑ → 핵산 방출량↑ → 핵산의 대사산물인 요산↑
LDH↑: 용혈빈혈에서 LDH가 상승하는 것과 같은 기전

골수검사

Ph 유세포의 형태학적 평가, Ph 외 동반된 다른 염색체 이상 유무 확인
골수세포계와 거대핵세포계의 증식을 관찰할 수 있음
상당한 정도의 골수섬유증(약 50%)을 관찰할 수 있음

기타 검사

형광표지염색체검사법(fluorescent in situ hybridization, FISH)
- 골수 채취를 할 수 없는 경우나 골수에서 충분한 수의 중기 세포를 관찰할 수 없는 경우 시행
- 골수 혹은 말초혈액에서 시행
- 진단적 소견: 분열 중기(metaphase) 세포에서 t(9;22) 재배열을 확인하거나 중합효소연쇄반응검사(polymerase chain reaction, PCR)를 통해 BCR-ABL1 전위(translocation)를 발견
BCR-ABL1 전사체(transcript) 정량 검사: 치료 시작 전에 말초혈액 혹은 골수 흡인 검체에서 시행할 것
BCR-ABL 키나아제 결합부위(kinase domain) 돌연변이검사(mutation test): 진단 시 가속기 혹은 급성기인 경우 시행

만성기(chronic phase, CML- CP)	CBC 혈소판 수: 정상이거나 증가, 1,000 × 103/μL 이상 증가 가능 빈혈: 대부분의 환자에서 경미한 빈혈 관찰 말초혈액도말 여러 성숙 단계의 백혈구 증가(모든 발달 정도의 다양한 백혈구가 출현), 골수 내에 존재하는 세포와 분엽호중구가 가장 높은 비율 차지, 골수모구 15% 미만 호염기구 증가, 호산구 증가도 다수 동반 세포형성 이상은 거의 보이지 않음 단구의 증가도 가능(보통 3% 미만) 골수생검 골수는 말초혈액에서와 같은 성숙한 호중구와 그 전구세포 증가로 세포충실도가 높음 골수모구: 유핵골수세포의 5% 미만, 15% 이상이면 가속기로 이행함을 의미
↓
가속기(accelerated phase, CML-AP)	ELN 기준 골수모구가 말초혈액 백혈구 또는 골수유핵세포의 15-29% 호염기구가 말초혈액 백혈구 또는 골수유핵세포의 20% 이상 골수모구+전골수구의 합이 말초혈액 백혈구 또는 골수유핵 세포의 30% 이상, 골수모구는 30% 미만 치료와 무관한 지속적인 혈소판감소증 < 100 x 103/μL 치료 중 Philadelphia 염색체 이외의 클론성 추가 염색체 이상(CCA/Ph+) WHO 기준 골수모구가 말초혈액 백혈구 또는 골수유핵세포의 10-19% 호염기구가 말초혈액 백혈구 또는 골수유핵세포의 20% 이상 치료와 무관한 지속적인 혈소판감소증 < 100 x 103/μL 치료 중 Philadelphia 염색체 이외의 클론성 추가 염색체 이상(CCA/Ph+) 치료에 반응하지 않는 혈소판증가증 >1,000 x 103/μL 치료에 반응하지 않는 비장크기 증가 + 백혈구 증가
↓
급성기(acute phase)/모세포기(bast phase, CML-BP): 급성백혈병과 유사	ELN 기준 말초혈액 백혈구나 골수유핵세포의 30% 이상이 모세포 모세포가 골수, 비장, 간 이외의 신체 장기를 침범하여 이상 증식을 나타내는 경우 WHO 기준 말초혈액 백혈구나 골수유핵세포의 20% 이상이 모세포 모세포가 골수, 비장, 간 이외의 신체 장기를 침범하여 이상 증식을 나타내는 경우 골수생검에서 모세포의 거대 군집

예후인자들
- CML의 예후와 관련된 인자: 나이, 비장 크기, 혈소판 수, 말초혈액의 골수모구, 호산구/호염기구 비율 등
- 흔히 사용되는 대표적인 세 가지 예후인자 모델: Sokal 점수, Hasford 점수, European Treatment and Outcome Study (EUTOS) 점수

치료

Gleevec이라고 널리 알려진 tyrosine kinase inhibitor(TKI)의 등장으로 치료의 paradigm은 동종조혈모세포이식에서 TKI 투여로 전환되었습니다.

약물요법
1. hydroxyurea, busulfan
2. IFN-α (Interferon alpha) : imatinib이 나오기 전에는 조혈모세포이식을 할 수 없는 경우에서의 표준치료법이었으나, 현재는 다른 치료법들이 효과가 없는 경우에만 사용한다.
3. 표적항암제: tyrosine kinase inhibitor(TKI)
조혈모세포이식

tyrosine kinase inhibitor(TKI)

CML의 초치료
2000년대 imatinib, 이후 2세대 TKI(dasatinib, nilotinib)의 도입으로 치료 성적의 획기적인 향상을 가져왔다.
기전 : BCR/ABL 신호 전달에 관련된 단백의 tyrosine phophorylation을 억제, BCR/ABL이 표현된 세포의 apoptosis 유도
TKI 종류

1세대	Imatinib (Gleevec, Glivec, STI 571)	무진행 생존율 및 전체 생존율에 있어서 2세대 TKI와 유의한 차이를 보이지 않는다.
2세대	Dasatinib, nilotinib, bosutinib, Radotinib	imatinib과 비교 시 빠르고 깊은 효과를 보이고 가속기 및 급성기로의 진행 위험을 낮추는 효과가 있음이 증명되었다. 관련 연구의 추적 관찰 기간이 5년 미만으로 짧다. Radotinib는 chronic phase의 1차 치료 및 2차 치료로 한국에서만 유일하게 승인되어 있음
3세대	Ponatinib

경구로 투여하는 장점이 있다.

	Chronic phase		Accelerated phase	Blastic phase
	First line	Second or later treatment lines	Accelerated phase	Blastic phase
Imatinib	Approved	After failure of interferon	Approved	Approved
Dasatinib	Approved	Resistance to prior TKIs including imatinib	Approved	Approved
Nilotinib	Approved	Resistance or intolerance to prior therapy including imatinib	Approved	Not approved
Bosutinib	Approved	Previously treated with one or more TKIs and for whom imatinib, nilotinib, and dasatinib are not considered appropriate treatment options	Approved	Approved
Ponatinib	Not approved	Resistance or intolerance to dasatinib or nilotinib and for whom subsequent treatment with imatinib is not clinically appropriate; or with the T315I mutation	Approved	Approved
Radotinib①	Approved	Approved	Not approve	Not approve

① Radotinib is only approved in Korea

동종 조혈모세포 이식 (allogenic stem cell transplantation)

완치 가능요법임에도 불구하고 표적항암제 치료에 실패한 환자만으로 대상으로 시행: 높은 초기 사망률, 재발, 장기간의 합병증 및 삶의 질 저하
이식 시행 전 고려해야 할 요소: 1) 이식위험지수, 2) 병기 3) 유전자가 일치하는 공여자 유무

화학요법

hydroxyurea (DOC), busulfan: WBC감소, 증상완화효과가 있지만, survival 증가가 없고, 부작용이 심하다.

만성기(chronic phase, CP)
1ST line	모든 환자	Imatinib, nilotinib, dasatinib
2nd line	intolerance to the first TKI	1st line의 다른 TKI 제제
	1st line imatinib 치료실패	Dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib
	1st line nilotinib 치료실패	Dasatinib, bosutinib, ponatinib alloSCT 고려
	1st line dasatinib 치료실패	Nilotinib, bosutinib, ponatinib alloSCT 고려
3rd line	TKIs 치료에 intolence하거나 실패한 경우	남아있는 TKIs 중 아무거나 alloSCT 추천
T315I mutation인 경우		Ponatinib alloSCT 고려
가속기/모세포기(accelerated/blastic phase, AP/BP)
새로 진단된 TKI naïve 환자		Imatinib 400 mg bid dasatinib 70 mg bid 혹은 140 mg qd Stem cell donor 탐색 → alloSCT 권고(BP인 경우 모든 환자, AP인 경우 치료반응이 불충한 경우) Chemotherapy: 질병조절목적으로 alloSCT 시행 전 시행
TKI 치료를 받았던 경우		이전에 사용하지 않은 TKIs 중 아무거나(T315I Mutation인 경우에는 ponatinib) → alloSCT 시행 Chemotherapy: alloSCT를 받을 수 있도록 만들기 위해 흔히 시행

참고자료

Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 2013;122(6):872–84.
Kim D-Y, Lee J-O, Kim K-H, et al. Korean Guidelines for Treating Chronic Myelogenous Leukemia - The Korean Society of Hematology Chronic Myelogenous Leukemia Working Party. Korean Journal of Medicine 2015;88(4):406.
대한혈액학회. 혈액학 3판(2018). 24.1장
García-Gutiérrez V, Hernández-Boluda JC. Tyrosine Kinase Inhibitors Available for Chronic Myeloid Leukemia: Efficacy and Safety. Front Oncol 2019;9:603.