CML이란?
골수증식종양에서 BCL-ABL1 abnormality가 존재하는 경우
- philadelphia chromosone positive: typical Ph(+), variant Ph(+)
- philadelphia chromosone negative: FISH나 RT-PCR에서 BCR/ABL1 유전자 재배열(+)
골수증식종양에서 Philadelphia 염색체나 BCR/ABL 유전자는 CML에서만 검출되기 때문에 다른 질환과의 감별에 중요합니다.
세포유전 분석에서 Philadelphia 염색체가 발견되지 않을 수도 있는데요. 바로 philadelphia chromosone negative CML이라는 개념과 연관됩니다. philadelphia chromosone negative라고 하더라도 FISH나 RT-PCR을 통한 유전자 분석에서는 BCR-ABL1이 발견됩니다.
BCL-ABL1 abnormality
CML의 핵심 병인(pathogenesis)은 9번 염색체에 위치한 Abelson murine leukemia1 (ABL1) 유전자가 22번 염색체에 위치한 breakpoint cluster region (BCR) 유전자와 융합하여 BCR/ABL1 유전자를 만들고, 그로 인해 tyrosine kinase를 활성화 시키는 것입니다.
BCL-ABL1 abnormality는 대개는 philadelphia chromosone 생성과 연관되지만 philadelphia chromosone 의 생성없이도 가능함을 알아두셔야 합니다. 따라서 CML은 크게 philadelphia chromosone positive CML과 philadelphia chromosone negative CML로 나눌 수 있습니다. philadelphia chromosone에는 variant philadelphia chromosone도 존재할 수 있습니다.
philadelphia chromosone positive | philadelphia chromosone negative | |
▼ | ▼ | ▼ |
일반적인 philadelphia chromosone | variant philadelphia chromosone |
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FISH: fluorescence in situ hybridization(형광제자리부합법)
RT-PCR: reversetranscription PCR(역전사 PCR)
필라델피아염색체(philadelphia chromosome)
- Ph는 9번과 22번 염색체 장완의 일정 부위에 절단점을 가지고 서로 위치를 바꾸어 이동한 상호 균형전위(reciprocal balanced translocation, t(9;22))에 의해 짧아진 22번 염색체이다.
[참고로 다른 염색체 사이에 교환이 일어나는 현상을 전위 또는 전좌(translocation)라고 부른다.]
- 22번 염색체의 말단이 그보다 크기가 작은 9번 염색체 말단과 바꿔치기 되면서 염색체의 크기가 작아진 것이다.
- Ph은 주로 CML의 특징적인 소견이긴 하지만 AML과 ALL에서도 간혹 발견된다.
임상증상
- 대개 증상은 서서히 발생함
- 대개 무증상 → 우연한 발견 (건강검진 등)
- 증상: 피로감, 체중 감소, 좌상복부 통증이나 종괴와 같은 비장 비대의 증상
- 10-15% 미만의 새로 진단받은 환자가 가속기나 일차성 급성기의 만성 골수성 백혈병으로 발현됨
- 복장뼈압통 : 골수팽창으로 인함. 림프절 종대, 피부침범은 드물기 때문에 감별포인트가 된다.
- 백혈구증가증으로 인한 증상은 드물지만 CML이 leukocytosis의 m/c cause 이다.
진단
- 진단을 위하여 가장 중요한 것 → 염색체 검사에서 필라델피아염색체(philadelphia chromosome)를 발견하는 것
- 골수 검사: 필라델피아 염색체(Philadelphia chromosome, Ph)를 확인
- 혈액 검사: 중합효소연쇄반응법(PCR)에 의한 ‘BCR-ABL 유전자’의 발견
진단적 검사
- 병력청취, 신체검사(비장 크기 측정 등)
검사실 검사
- 전체 혈구 및 백혈구 감별 계산, 간기능 검사, 신기능 검사, 전해질 검사
- 백혈구 증가, 혈소판 증가, 빈혈 à 이러한 증상들은 치료에 의해 좋아지는 경우에 서서히 없어지게 된다.
- 백혈구 증가(leukocytosis): 치료하지 않을 경우 10,000~500,000/μL
- thrombocytosis
- mild normocytic normochromic anemia
- LAP score 감소[LAP=백혈구알칼리인산분해효소(leukocyte alkaline phosphatase]
- 원인 불명
- 진성적혈구증가증(PV), 골수섬유증(MF), leukemoid reaction에서는 LAP score 증가로 감별 가능
- Blastic crisis에서 LAP score 증가
- 혈청 vtamin B12 / vitamin B12 결합능 ↑
- granulocyte에서 Vitamin B12 binding protein의 생산이 증가하기 때문
- 백혈구 붕괴↑ → 세포 내 vitamin B12 혈중 방출↑
- 혈청 요산↑
- 백혈구 붕괴↑ → 핵산 방출량↑ → 핵산의 대사산물인 요산↑
- LDH↑: 용혈빈혈에서 LDH가 상승하는 것과 같은 기전
골수검사
- Ph 유세포의 형태학적 평가, Ph 외 동반된 다른 염색체 이상 유무 확인
- 골수세포계와 거대핵세포계의 증식을 관찰할 수 있음
- 상당한 정도의 골수섬유증(약 50%)을 관찰할 수 있음
기타 검사
- 형광표지염색체검사법(fluorescent in situ hybridization, FISH)
- 골수 채취를 할 수 없는 경우나 골수에서 충분한 수의 중기 세포를 관찰할 수 없는 경우 시행
- 골수 혹은 말초혈액에서 시행
- 진단적 소견: 분열 중기(metaphase) 세포에서 t(9;22) 재배열을 확인하거나 중합효소연쇄반응검사(polymerase chain reaction, PCR)를 통해 BCR-ABL1 전위(translocation)를 발견
- BCR-ABL1 전사체(transcript) 정량 검사: 치료 시작 전에 말초혈액 혹은 골수 흡인 검체에서 시행할 것
- BCR-ABL 키나아제 결합부위(kinase domain) 돌연변이검사(mutation test): 진단 시 가속기 혹은 급성기인 경우 시행
만성기(chronic phase, CML- CP) |
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↓ | |
가속기(accelerated phase, CML-AP) | ELN 기준
WHO 기준
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↓ | |
급성기(acute phase)/모세포기(bast phase, CML-BP): 급성백혈병과 유사 | ELN 기준
WHO 기준
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- 예후인자들
- CML의 예후와 관련된 인자: 나이, 비장 크기, 혈소판 수, 말초혈액의 골수모구, 호산구/호염기구 비율 등
- 흔히 사용되는 대표적인 세 가지 예후인자 모델: Sokal 점수, Hasford 점수, European Treatment and Outcome Study (EUTOS) 점수
치료
Gleevec이라고 널리 알려진 tyrosine kinase inhibitor(TKI)의 등장으로 치료의 paradigm은 동종조혈모세포이식에서 TKI 투여로 전환되었습니다.
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tyrosine kinase inhibitor(TKI)
- CML의 초치료
- 2000년대 imatinib, 이후 2세대 TKI(dasatinib, nilotinib)의 도입으로 치료 성적의 획기적인 향상을 가져왔다.
- 기전 : BCR/ABL 신호 전달에 관련된 단백의 tyrosine phophorylation을 억제, BCR/ABL이 표현된 세포의 apoptosis 유도
- TKI 종류
1세대 | Imatinib (Gleevec, Glivec, STI 571) |
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2세대 | Dasatinib, nilotinib, bosutinib, Radotinib |
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3세대 | Ponatinib |
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- 경구로 투여하는 장점이 있다.
| Chronic phase | Accelerated phase | Blastic phase | |
First line | Second or later treatment lines | |||
Imatinib | Approved | After failure of interferon | Approved | Approved |
Dasatinib | Approved | Resistance to prior TKIs including imatinib | Approved | Approved |
Nilotinib | Approved | Resistance or intolerance to prior therapy including imatinib | Approved | Not approved |
Bosutinib | Approved | Previously treated with one or more TKIs and for whom imatinib, nilotinib, and dasatinib are not considered appropriate treatment options | Approved | Approved |
Ponatinib | Not approved | Resistance or intolerance to dasatinib or nilotinib and for whom subsequent treatment with imatinib is not clinically appropriate; or with the T315I mutation | Approved | Approved |
Radotinib① | Approved | Approved | Not approve | Not approve |
① Radotinib is only approved in Korea
동종 조혈모세포 이식 (allogenic stem cell transplantation)
- 완치 가능요법임에도 불구하고 표적항암제 치료에 실패한 환자만으로 대상으로 시행: 높은 초기 사망률, 재발, 장기간의 합병증 및 삶의 질 저하
- 이식 시행 전 고려해야 할 요소: 1) 이식위험지수, 2) 병기 3) 유전자가 일치하는 공여자 유무
화학요법
- hydroxyurea (DOC), busulfan: WBC감소, 증상완화효과가 있지만, survival 증가가 없고, 부작용이 심하다.
만성기(chronic phase, CP) | ||
1ST line | 모든 환자 |
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2nd line | intolerance to the first TKI |
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1st line imatinib 치료실패 |
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1st line nilotinib 치료실패
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1st line dasatinib 치료실패
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3rd line | TKIs 치료에 intolence하거나 실패한 경우 |
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T315I mutation인 경우 |
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가속기/모세포기(accelerated/blastic phase, AP/BP) | ||
새로 진단된 TKI naïve 환자 |
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TKI 치료를 받았던 경우 |
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참고자료
- Baccarani M, Deininger MW, Rosti G, et al. European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 2013;122(6):872–84.
- Kim D-Y, Lee J-O, Kim K-H, et al. Korean Guidelines for Treating Chronic Myelogenous Leukemia - The Korean Society of Hematology Chronic Myelogenous Leukemia Working Party. Korean Journal of Medicine 2015;88(4):406.
- 대한혈액학회. 혈액학 3판(2018). 24.1장
- García-Gutiérrez V, Hernández-Boluda JC. Tyrosine Kinase Inhibitors Available for Chronic Myeloid Leukemia: Efficacy and Safety. Front Oncol 2019;9:603.