개요
다발골수종이란?
- 정식명칭: 형질세포 골수종(plasma cell myeloma)
- B-세포 계열에서 유래된 면역글로불린을 분비하는 형질세포의 단세포군이 증식하는 악성 질환
- 전기영동적, 면역학적으로 단세포군 단백질인 M-단백질의 분비 및 골병변이 주 주증상으로 이로 인한 통증, 병적 골절 및 고칼슘혈증 등의 특이한 임상상을 가지고 있다.
- 전체 종양의 1% 혈액종양의 13%, 서구에서는 악성림프종에 이어 두 번째로 흔한 혈액암
- 진단 시 평균 연령 70세 → 혈액암 중 평균발생연령이 가장 높은 질환
다발골수종 외 Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance (MGUS), 무증상 다발골수종(Smouldering Multiple Myeloma, Asymptomatic Myeloma), Symptomatic Multiple Myeloma, Nonsecretory Myeloma, Solitary Plasmacytoma 등의 여러 가지 변형이 존재합니다.
병태생리
- 정확한 발병 원인은 미상
임상양상
plasma cell이 과다 증식하여 골수를 침범하고 비정상적인 immunoglobulin, cytokine을 과다 분비하여 여러 증상이 발생합니다.
| 발생기전 | 임상양상 |
뼈 통증(bone pain) | 골수종세포의 골 침윤 |
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고칼슘혈증(hypercalcemia) | 골수종세포로 인한 뼈 침윤/손상 → 뼈 안의 칼슘의 혈류 유입 |
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세균감염 | 정상 면역글로불린↓, 비정상적인 항체 반응 |
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신기능 장애(신부전) | 고칼슘혈증(m/c), 경쇄(light chain)[벤스-존스 단백(Bence Jones protein)] 배설로 인한 세뇨관 손상, 아밀로이드, 과요산혈증, 반복된 감염(신우신염), 검사를 위한 조영제, Bisphosphonate 항암제 사용, 골수종세포의 신장 침윤 |
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골수기능 저하 증상 | 빈혈 발생기전: 정상 골수세포의 종양세포로의 대치. 종양세포가 분비하는 사이토카인의 적혈구 생성 억제효과 |
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신경증상 |
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골수종관련 장기 및 조직부전
CRAB ![]() Calcium levels increased: serum calcium >1 mg/dL above the UNL or >11 mg/dL Renal insufficiency: creatinine >2 mg/dL Anemia: hemoglobin <2 g/dL below the LNL or <10 g/dL Bone lesions: lytic lesions or osteoporosis with compression fractures(MRI or CT may clarify) Other: symptomatic hyperviscosity, amyloidosis, recurrent bacterial infections (>2 episodes in 12 months) |
진단
혈청 또는 소변검사를 통한 단클론성 M단백, 골수검사에서 형질세포 증가, 골조직검사에서 형질세포 종양의 확인, 뼈 단순촬영에서 골융해성 병적 변화 등을 종합하여 진단합니다.
검사소견
검사실 검사: 혈액/소변검사
- 일반혈액검사(CBC), ESR: 빈혈, ESR의 현저한 증가
- 말초혈액도말검사 : 연전현상(Rouleaux formation)
- 일반화학검사: calcium, albumin, BUN, creatinine 상승, hyperglobulinemia(A/G ratio 감소)
Cf. ALP 정상: osteoblastic acvity가 없어서 정상 - 혈청 β2-microglobulim; 치료 결과 예측 및 병기와 관련됨
- 혈청/소변 단백 전기영동검사(protein electrophoresis): M-protein 확인(정량검사)
- 혈청/소변 면역 전기영동검사(immunoelectrophoresis): M-protein 종류, 요중 벤스존스단백(Bence-Jones protein)의 형태 확인(정성검사)
- 혈청 자유경쇄 검사(serum free light chain assay): 의미불명 단클론감마병증(monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS)이 다발골수종이나 다른 림프종으로 진행하는 것을 추적 관찰하는 데 필요하다.
- 그 외 면역글로불린 정량검사(IgG, A, M, D, E)
특징적인 소변검사 소견★ Dipstick 단백뇨 1+인데 24hr 소변 단백질 양 측정해보면 대량으로 나옴. 결과 불일치!! Dipstick은 albumin-sensitive 검사이기 때문 |
골수검사
골수종세포의 특징
- 크기는 다양하지만 핵-세포질 비율(nuclear-cytoplasmic ratio) 증가
- 핵은 1-3개 존재하고 정상세포보다 편재성이 떨어진다(relatively centralized nucleus).
- 핵 주변부의 밝은 부분이 사라진다(indistinct perinuclear halo).
![]() PB smear: Rouleaux formation RBC들이 엽전 모양으로 늘어선 모양 | ![]() BM aspiration 핵이 한쪽으로 치우쳐져 있고, 주위에 perinuclear halo가 있는 형질세포 관찰 |
![]() 정상에서는 엷은 색깔에 넓게 퍼져 있다. 즉 다양한 단백질을 만들어내는 현상이다. | MM에서의 소견으로, 특징적인 "spike pattern"이 보인다. 밑에 immunofixation 자료를 보면 선명하고 진한 밴드가 보인다. 한 종류의 세포가 같은 단백질을 만들어 내기 때문이다. |
영상검사
- 전신의 뼈에 대해 단순촬영 시행
- 필요시 CT, MRI 시행
osteoblastic acvity가 없기 때문에 bone scan은 유용하지 않습니다.
Skull X-ray의 punched out lesion
기타 검사
- 세포유전검사
- 면역표현형검사
- 형질세포 표지지표 (plasma cell labeling index, PCLI)
진단기준
다발골수종의 진단기준[Revised International Myeloma Working Group (IMWG) diagnostic criteria, 2014]
Multiple Myeloma 다발골수종 | Clonal bone marrow plasma cells ≥10% or biopsy-proven bony or extramedullary plasmacytoma① and any one or more of the following myeloma defining events: Myeloma defining events (MDE)
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Smouldering Multiple Myeloma 무증상 다발골수종 | Both criteria must be met
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PET-CT=¹⁸F-fluorodeoxyglucose PET with CT.
①Clonality should be established by showing κ/λ-light-chain restriction on flow cytometry, immunohistochemistry, or immunofluorescence. Bone marrow plasma cell percentage should preferably be estimated from a core biopsy specimen; in case of a disparity between the aspirate and core biopsy, the highest value should be used.
② Measured or estimated by validated equations.
③If bone marrow has less than 10% clonal plasma cells, more than one bone lesion is required to distinguish from solitary plasmacytoma with minimal marrow involvement.
④These values are based on the serum Freelite assay (The Binding Site Group Birmingham, UK). The involved free light chain must be ≥100 mg/L.
⑤Each focal lesion must be 5 mm or more in size.
Cf. 참고: IMWG 진단기준(2003년)
Symptomatic myeloma (=multiple myeloma): 다발골수종 |
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Asymptomatic myeloma (=smoldering multiple myeloma, SMM): 무증상골수종 - 매년 10% 정도만 골수종으로 진행. 치료대상은 아니다. |
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Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS): 의미불명 단클론감마병증 - 매년 1%만 골수종으로 진행되며, 6개월 간격으로 추적검사 |
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관련질환: solitary plasmacytoma(a single tumor of plasma cells, typically treated with irradiation); plasma cell dyscrasia(where only the antibodies produce symptoms, e.g. AL amyloidosis); POEMS syndrome(peripheral neuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal plasma cell disorder, skin changes).
진단(IMWG criteria)
병기(Staging)
- 1기, 2기, 3기로 분류
- 분류방식(2가지)
- Durie-Salmon criteria: 골수종의 양을 대변하는 지수들로서 지난 30년간 사용되어 왔으나 3기가 대부분이고 고용량 화학요법 및 자가조혈 모세포이식술의 치료효과를 반영하지 못한다.
- 국제병기분류(International Staging System, ISS): 최근 표준으로 인정받는 병기분류법
다발골수종의 Durie-Salmon criteria
I기 | (골수종세포의 양: < 0.6 × 1012/m2) 아래의 모든 것을 만족시키는 경우: 혈색소 > 10 g/dL 혈청칼슘 정상(< 12 mg/dL) 골병변이 없거나(0도) 고립성골수종만 있는 경우 M단백의 양이 낮음 IgG < 5 g/dL IgA < 3 g/dL 24시간 소변 경쇄분비 < 4 g |
II기 | (1기와 3기의 중간) |
III기 | (골수종세포의 양 > 1.2 X 1012/m2) 아래의 어느 것이라도 만족시키는 경우: 혈색소 < 8.5 g/dL 혈청칼슘 > 12 mg/dL 진행된 골병변(3도) M단백의 양이 높음 IgG < 7 g/dL IgA < 5 g/dL 24시간 소변 경쇄분비 < 12 g |
아형의 분류
A= 신장기능 정상(혈청크레아티닌 < 2 mg/dL)
B= 신장기능 이상(혈청크레아티닌 ≥ 2 mg/dL)
개정 국제병기(Revised international Staging System, R-ISS, IMWG 2015)
serum β2-microglobulin, serum albumin, serum LDH, 고위험군 염색체 소견 등을 병기에 활용합니다.
1기 | β2-microglobulin < 3.5 mg/L, 알부민 ≥ 3.5 g/dL, 고위험군 염색체 iFISH 이상 없음, 정상 혈청 LDH, 이상 모두 |
2기 | 1기와 3기를 제외한 모든 경우 |
3기 | β2-microglobulin ≥ 5.5 mg/L 그리고 고위험군 염색체 iFISH 이상 혹은 혈청 LDH 증가 |
고위험군 염색체 iFISH: del(17p) and/or t(4;14) and/or t(14;16)]
치료
질병 자체에 대한 치료와 증상에 대한 보존적 치료로 크게 나눠볼 수 있습니다.
대증요법
통증(d/t 골병변) |
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고칼슘혈증 |
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빈혈 |
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출혈성향 |
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감염 |
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신장장애 |
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화학요법
- 화학 요법 원칙: 증상이 있거나 검사 소견 혹은 방사선 소견에서 합병증이 곧 나타날 것으로 판단될 때 치료를 시작함
다발골수종 치료제 개발역사

병용요법: 멜팔란(melphalan)①+프레드니존(prednisone)= MP |
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Lenalidomide (Revlimid®) |
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Bortezomib (Velcade®) |
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① 현재에도 단일 약제로는 가장 중요한 약제로 쓰임
방사선요법
- 적응증: 골수외 형질세포종 혹은 고립성 형질세포종양의 경우, 척수압박 등의 증상을 동반하는 종양이 있는 경우
조혈모세포 이식
자가 조혈모세포이식(ASCT) |
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동종 조혈모세포이식 |
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미니 조혈모세포이식 |
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참고자료
- 해리슨 20/e(2018). 107장
- 대한혈액학회. 혈액학 3판(2018). 31.8장
- Kim HJ. Novel Agents for Treatment of Multiple Myeloma. Korean Journal of Medicine 2015;88(3):252.
- Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. The Lancet Oncology 2014;15(12):e538–48.