다발 골수종(Multiple myeloma, MM)

골수종세포의 골 침윤

• 뼈의 병리학적 변화와 관련된 가장 흔한 증상(70%)
• 발생양상: 주로 척추와 늑골, 운동 시에 악화 // 밤에 심해지는 다른 종양의 골전이에 의한 통증과는 달리 움직임에 의해 통증이 심해지는 양상을 보입니다.
• 척추 침범의 경우 척수압박 발생가능
• skull 부위의 lesion은 촉진 가능할 정도로 커지기도 함 → Plain X-ray에서 punched out lesion으로 발견

골수종세포로 인한 뼈 침윤/손상 →     뼈 안의 칼슘의 혈류 유입

• 관련 증상: 식욕감퇴, 오심 또는 구토, 갈증, 빈뇨, 변비, 피로감, 근육 허약감, 안절부절, 의식장애 등

정상 면역글로불린↓, 비정상적인 항체 반응

• 폐렴, 요로감염
• 사망 원인 중 m/c
• 원인균: ① 폐렴: S. pneumoniae, S. aureus, K. pneumoniae, ② 요로감염: 그람음성균(E. coli 등)

고칼슘혈증(m/c), 경쇄(light chain)[벤스-존스 단백(Bence Jones protein)] 배설로 인한 세뇨관 손상, 아밀로이드, 과요산혈증, 반복된 감염(신우신염), 검사를 위한 조영제, Bisphosphonate 항암제 사용, 골수종세포의 신장 침윤

• 25%의 환자에서 발생
• 관련 증상: 소변량 감소, 부종, 신기능 수치의 증가 등

빈혈 발생기전: 정상 골수세포의 종양세포로의 대치. 종양세포가 분비하는 사이토카인의 적혈구 생성 억제효과 

• 빈혈관련 증상( 피로, 무기력, 창백, 호흡곤란 등)
• 호중구 감소에 따른 발열, 잦은 감염
• 혈소판 감소증: 쉽게 멍이 들거나 출혈 발생

• 고칼슘혈증 → 무기력, 허약감, 우울, 혼동
• 혈액과점도증후군 (hyperviscosity syndrome) → 두통, 피로, 시력장애, 망막증
• 뼈손상, 파괴 → 척수 신경 압박 → 방사통, 팔다리의 힘이 빠짐, 대소변 조절 안 됨
• 아밀로이드(amyloid)의 말초신경 침착 → 손목굴 증후군, 단발성 신경병증 혹은 다발성신경병증 

PB smear: Rouleaux formation

RBC들이 엽전 모양으로 늘어선 모양

BM aspiration

핵이 한쪽으로 치우쳐져 있고, 주위에 perinuclear halo가 있는 형질세포 관찰

Clonal bone marrow plasma cells ≥10% or biopsy-proven bony or extramedullary plasmacytoma① and any one or more of the following myeloma defining events:

Myeloma defining events (MDE)

• Evidence of end organ damage that can be attributed to the underlying plasma cell proliferative disorder, specifically: CRAB criteria 
  • Hypercalcaemia: serum calcium >0·25 mmol/L (>1 mg/dL) higher than the upper limit of normal or >2·75 mmol/L (>11 mg/dL)
  • Renal insufficiency: creatinine clearance <40 mL per min② or serum creatinine >177 μmol/L (>2 mg/dL)
  • Anaemia: haemoglobin value of >20 g/L below the lower limit of normal, or a haemoglobin value <100 g/L
  • Bone lesions: one or more osteolytic lesions on skeletal radiography, CT, or PET-CT③

• Any one or more of the following biomarkers of malignancy
  • Clonal bone marrow plasma cell percentage① ≥60%
  • Involved:uninvolved serum free light chain ratio④ ≥100
  • >1 focal lesions on MRI studies⑤

Both criteria must be met

• Serum monoclonal protein (IgG or IgA) ≥30 g/L or urinary monoclonal protein ≥500 mgper 24 h and/or clonal bone marrow plasma cells 10–60%
• Absence of myeloma defining events or amyloidosis 

Symptomatic myeloma (=multiple myeloma): 다발골수종

• Diagnosis of myeloma 
  • Clonal plasma cells >10% on bone marrow examination or (in any quantity) in a biopsy from other tissues (extramedullary plasmacytoma)
  • Serum or urinary monoclonal protein (paraprotein) 
• Myeloma-related organ dysfunction : CRAB criteria 
  • Hypercalcemia (serum calcium >11.5 mg/dL [2.88mmol/L])
  • Renal insufficiency attributable to myeloma (serum creatinine>2 mg/dL) 
  • Anemia (hemoglobin <10 g/dL or >2 g/dL below the lower limit of the normal range)
  • Bone lesions (lytic lesions, severe osteopenia, or pathologic fracture) frequent severe infections (>2 a year), amyloidosis of other organs, hyperviscosity syndrome 

Asymptomatic myeloma (=smoldering multiple myeloma, SMM): 무증상골수종 - 매년 10% 정도만 골수종으로 진행. 치료대상은 아니다.

1. Seum paraprotein (IgG or IgA) >3.0 g/dL AND/OR
2. Clonal plasma cells >10% on bone marrow biopsy AND
3. NO myeloma-related organ or tissue impairment 

Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS): 의미불명 단클론감마병증 - 매년 1%만 골수종으로 진행되며, 6개월 간격으로 추적검사

1. Serum paraprotein <3.0 g/dL and
2. Clonal plasma cells <10% on bone marrow biopsy and
3. No myeloma-related organ or tissue impairment (CRAB)
4. No evidence of other B-cell proliferative disorders

(골수종세포의 양: < 0.6 × 1012/m2)

아래의 모든 것을 만족시키는 경우:

혈색소 > 10 g/dL

혈청칼슘 정상(< 12 mg/dL)

골병변이 없거나(0도) 고립성골수종만 있는 경우

M단백의 양이 낮음

IgG < 5 g/dL

IgA < 3 g/dL

24시간 소변 경쇄분비 < 4 g 

(1기와 3기의 중간)

(골수종세포의 양 > 1.2 X 1012/m2)

아래의 어느 것이라도 만족시키는 경우:

혈색소 < 8.5 g/dL

혈청칼슘 > 12 mg/dL

진행된 골병변(3도)

M단백의 양이 높음

IgG < 7 g/dL

IgA < 5 g/dL

24시간 소변 경쇄분비 < 12 g

β2-microglobulin < 3.5 mg/L, 알부민 ≥ 3.5 g/dL, 고위험군 염색체 iFISH 이상 없음, 정상 혈청 LDH, 이상 모두

1기와 3기를 제외한 모든 경우

β2-microglobulin ≥ 5.5 mg/L 그리고 고위험군 염색체 iFISH 이상 혹은 혈청 LDH 증가

• 약물: acetaminophen, NSAIDs(신기능 장애 우려), 마약성 진통제 * 방사선요법, 외과적 처치(척추의 압박골절, 대퇴골골절 등)

• 내과적 응급상황으로 충분한 수액공급이 가장 중요하다. 다음과 같은 치료로 대개 충분
  • 소변량을 하루 3L 이상으로 유지
  • furosemide 등 이뇨제를 사용
  • 프레드니손 0.75-1 mg/kg
• 파골세포를 억제하는 치료
  • 칼시토닌: 가장 효과가 빠른 치료, 4 unit/kg, 매 12시간마다 피하 혹은 근육주사
  • 파미드로네이트, 에티드로네이트, 클로드로네이트

• 수혈을 통해 교정하거나 3-6개월의 남성호르몬 투여로 효과를 기대할 수 있다. 
• 혈청 적혈구성장, 인자가 낮은 경우는 재조합 적혈구성장인자도 효과적

• 혈소판이나 응고인자 수혈로 교정한다.

• 적절한 항생제의 투여가 필요

• 충분한 수액공급(하루 3 L의 소변량 유지), 고요산혈증을 방지하기 위한 알로퓨리놀 투여, 요로감염에 대한 적절한 항생제
• 투석요법이나 혈장반출술이 필요한 경우도 있다.

• 지난 30년간 가장 많이 사용되었던 치료법
• 50-60%가 반응하지만 완전관해는 5% 미만이다. 

• 탈리도마이드(thalidomide) 유도체
•  2014년부터 검강보험 급여로 전환, 2015년 9월부터는 비이식군의 초치료제로 승인

• 이전 치료경험이 없는 다발골수종 환자의 조혈모세포이식 전 유도요법(덱사메타손 또는 덱사메타손 및 탈리도마이드 병용)에 대한 1차 치료제로 승인

• 고용량 항암제로 타격을 받은 정상세포의 회복을 위해 환자 자신의 조혈모세포를 이식
• 비교적 안전하여 치료와 관련된 사망률은 3-5%로 낮으며, 이식 3-4주 후 퇴원한다.  

• 고용량 항암치료(전처치) 후 조직적합항원이 일치하는 타인의 조혈모세포를 이식하는 방법
• 일부의 경우 다발골수종에서 도움이 될 수 있다. 그러나 첫 치료로 권고되지는 않는다. 

• 동종 조혈모세포이식의 한 방법
• 전통적인 방법에 비해 낮은 강도의 전처치가 진행되고, 전처치로 제거되지 않은 종양세포는 새로 주입한 타인의 세포가 제거하도록 하는 방법
• 대상:  이식 전 전신상태가 좋지 않아 고강도의 전처치를 견디기 힘들 것으로 예상되는 환자 또는 고령의 환자