다발 골수종(Multiple myeloma, MM)

개요

다발골수종이란?

정식명칭: 형질세포 골수종(plasma cell myeloma)
B-세포 계열에서 유래된 면역글로불린을 분비하는 형질세포의 단세포군이 증식하는 악성 질환
전기영동적, 면역학적으로 단세포군 단백질인 M-단백질의 분비 및 골병변이 주 주증상으로 이로 인한 통증, 병적 골절 및 고칼슘혈증 등의 특이한 임상상을 가지고 있다.
전체 종양의 1% 혈액종양의 13%, 서구에서는 악성림프종에 이어 두 번째로 흔한 혈액암
진단 시 평균 연령 70세 → 혈액암 중 평균발생연령이 가장 높은 질환

다발골수종 외 Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance (MGUS), 무증상 다발골수종(Smouldering Multiple Myeloma, Asymptomatic Myeloma), Symptomatic Multiple Myeloma, Nonsecretory Myeloma, Solitary Plasmacytoma 등의 여러 가지 변형이 존재합니다.

병태생리

정확한 발병 원인은 미상

임상양상

plasma cell이 과다 증식하여 골수를 침범하고 비정상적인 immunoglobulin, cytokine을 과다 분비하여 여러 증상이 발생합니다.

	발생기전	임상양상
뼈 통증(bone pain)	골수종세포의 골 침윤	뼈의 병리학적 변화와 관련된 가장 흔한 증상(70%) 발생양상: 주로 척추와 늑골, 운동 시에 악화 // 밤에 심해지는 다른 종양의 골전이에 의한 통증과는 달리 움직임에 의해 통증이 심해지는 양상을 보입니다. 척추 침범의 경우 척수압박 발생가능 skull 부위의 lesion은 촉진 가능할 정도로 커지기도 함 → Plain X-ray에서 punched out lesion으로 발견
고칼슘혈증(hypercalcemia)	골수종세포로 인한 뼈 침윤/손상 → 뼈 안의 칼슘의 혈류 유입	관련 증상: 식욕감퇴, 오심 또는 구토, 갈증, 빈뇨, 변비, 피로감, 근육 허약감, 안절부절, 의식장애 등
세균감염	정상 면역글로불린↓, 비정상적인 항체 반응	폐렴, 요로감염 사망 원인 중 m/c 원인균: ① 폐렴: S. pneumoniae, S. aureus, K. pneumoniae, ② 요로감염: 그람음성균(E. coli 등)
신기능 장애(신부전)	고칼슘혈증(m/c), 경쇄(light chain)[벤스-존스 단백(Bence Jones protein)] 배설로 인한 세뇨관 손상, 아밀로이드, 과요산혈증, 반복된 감염(신우신염), 검사를 위한 조영제, Bisphosphonate 항암제 사용, 골수종세포의 신장 침윤	25%의 환자에서 발생 관련 증상: 소변량 감소, 부종, 신기능 수치의 증가 등
골수기능 저하 증상	빈혈 발생기전: 정상 골수세포의 종양세포로의 대치. 종양세포가 분비하는 사이토카인의 적혈구 생성 억제효과	빈혈관련 증상( 피로, 무기력, 창백, 호흡곤란 등) 호중구 감소에 따른 발열, 잦은 감염 혈소판 감소증: 쉽게 멍이 들거나 출혈 발생
신경증상	고칼슘혈증 → 무기력, 허약감, 우울, 혼동 혈액과점도증후군 (hyperviscosity syndrome) → 두통, 피로, 시력장애, 망막증 뼈손상, 파괴 → 척수 신경 압박 → 방사통, 팔다리의 힘이 빠짐, 대소변 조절 안 됨 아밀로이드(amyloid)의 말초신경 침착 → 손목굴 증후군, 단발성 신경병증 혹은 다발성신경병증

골수종관련 장기 및 조직부전

CRAB

Calcium levels increased: serum calcium >1 mg/dL above the UNL or >11 mg/dL

Renal insufficiency: creatinine >2 mg/dL

Anemia: hemoglobin <2 g/dL below the LNL or <10 g/dL

Bone lesions: lytic lesions or osteoporosis with compression fractures(MRI or CT may clarify)

Other: symptomatic hyperviscosity, amyloidosis, recurrent bacterial infections (>2 episodes in 12 months)

진단

혈청 또는 소변검사를 통한 단클론성 M단백, 골수검사에서 형질세포 증가, 골조직검사에서 형질세포 종양의 확인, 뼈 단순촬영에서 골융해성 병적 변화 등을 종합하여 진단합니다.

검사소견

검사실 검사: 혈액/소변검사

일반혈액검사(CBC), ESR: 빈혈, ESR의 현저한 증가
말초혈액도말검사 : 연전현상(Rouleaux formation)
일반화학검사: calcium, albumin, BUN, creatinine 상승, hyperglobulinemia(A/G ratio 감소)
Cf. ALP 정상: osteoblastic acvity가 없어서 정상
혈청 β2-microglobulim; 치료 결과 예측 및 병기와 관련됨
혈청/소변 단백 전기영동검사(protein electrophoresis): M-protein 확인(정량검사)
혈청/소변 면역 전기영동검사(immunoelectrophoresis): M-protein 종류, 요중 벤스존스단백(Bence-Jones protein)의 형태 확인(정성검사)
혈청 자유경쇄 검사(serum free light chain assay): 의미불명 단클론감마병증(monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS)이 다발골수종이나 다른 림프종으로 진행하는 것을 추적 관찰하는 데 필요하다.
그 외 면역글로불린 정량검사(IgG, A, M, D, E)

특징적인 소변검사 소견★

Dipstick 단백뇨 1+인데 24hr 소변 단백질 양 측정해보면 대량으로 나옴.

결과 불일치!!

Dipstick은 albumin-sensitive 검사이기 때문

골수검사

골수종세포의 특징

크기는 다양하지만 핵-세포질 비율(nuclear-cytoplasmic ratio) 증가
핵은 1-3개 존재하고 정상세포보다 편재성이 떨어진다(relatively centralized nucleus).
핵 주변부의 밝은 부분이 사라진다(indistinct perinuclear halo).

PB smear: Rouleaux formation

RBC들이 엽전 모양으로 늘어선 모양

BM aspiration

핵이 한쪽으로 치우쳐져 있고, 주위에 perinuclear halo가 있는 형질세포 관찰

정상
정상에서는 엷은 색깔에 넓게 퍼져 있다. 즉 다양한 단백질을 만들어내는 현상이다.

Monoclonal IgG lambda
MM에서의 소견으로, 특징적인 "spike pattern"이 보인다. 밑에 immunofixation 자료를 보면 선명하고 진한 밴드가 보인다. 한 종류의 세포가 같은 단백질을 만들어 내기 때문이다.

영상검사

전신의 뼈에 대해 단순촬영 시행
필요시 CT, MRI 시행

osteoblastic acvity가 없기 때문에 bone scan은 유용하지 않습니다.

Skull X-ray의 punched out lesion

기타 검사

세포유전검사
면역표현형검사
형질세포 표지지표 (plasma cell labeling index, PCLI)

진단기준

다발골수종의 진단기준[Revised International Myeloma Working Group (IMWG) diagnostic criteria, 2014]

Multiple Myeloma 다발골수종

Clonal bone marrow plasma cells ≥10% or biopsy-proven bony or extramedullary plasmacytoma① and any one or more of the following myeloma defining events:

Myeloma defining events (MDE)

Evidence of end organ damage that can be attributed to the underlying plasma cell proliferative disorder, specifically: CRAB criteria
- Hypercalcaemia: serum calcium >0·25 mmol/L (>1 mg/dL) higher than the upper limit of normal or >2·75 mmol/L (>11 mg/dL)
- Renal insufficiency: creatinine clearance <40 mL per min② or serum creatinine >177 μmol/L (>2 mg/dL)
- Anaemia: haemoglobin value of >20 g/L below the lower limit of normal, or a haemoglobin value <100 g/L
- Bone lesions: one or more osteolytic lesions on skeletal radiography, CT, or PET-CT③

Any one or more of the following biomarkers of malignancy
- Clonal bone marrow plasma cell percentage① ≥60%
- Involved:uninvolved serum free light chain ratio④ ≥100
- >1 focal lesions on MRI studies⑤

Smouldering Multiple Myeloma 무증상 다발골수종

Both criteria must be met

Serum monoclonal protein (IgG or IgA) ≥30 g/L or urinary monoclonal protein ≥500 mgper 24 h and/or clonal bone marrow plasma cells 10–60%
Absence of myeloma defining events or amyloidosis

PET-CT=¹⁸F-fluorodeoxyglucose PET with CT.

①Clonality should be established by showing κ/λ-light-chain restriction on flow cytometry, immunohistochemistry, or immunofluorescence. Bone marrow plasma cell percentage should preferably be estimated from a core biopsy specimen; in case of a disparity between the aspirate and core biopsy, the highest value should be used.

② Measured or estimated by validated equations.

③If bone marrow has less than 10% clonal plasma cells, more than one bone lesion is required to distinguish from solitary plasmacytoma with minimal marrow involvement.

④These values are based on the serum Freelite assay (The Binding Site Group Birmingham, UK). The involved free light chain must be ≥100 mg/L.

⑤Each focal lesion must be 5 mm or more in size.

Cf. 참고: IMWG 진단기준(2003년)

Symptomatic myeloma (=multiple myeloma): 다발골수종	Diagnosis of myeloma Clonal plasma cells >10% on bone marrow examination or (in any quantity) in a biopsy from other tissues (extramedullary plasmacytoma) Serum or urinary monoclonal protein (paraprotein) Myeloma-related organ dysfunction : CRAB criteria Hypercalcemia (serum calcium >11.5 mg/dL [2.88mmol/L]) Renal insufficiency attributable to myeloma (serum creatinine>2 mg/dL) Anemia (hemoglobin <10 g/dL or >2 g/dL below the lower limit of the normal range) Bone lesions (lytic lesions, severe osteopenia, or pathologic fracture) frequent severe infections (>2 a year), amyloidosis of other organs, hyperviscosity syndrome
Asymptomatic myeloma (=smoldering multiple myeloma, SMM): 무증상골수종 - 매년 10% 정도만 골수종으로 진행. 치료대상은 아니다.	Seum paraprotein (IgG or IgA) >3.0 g/dL AND/OR Clonal plasma cells >10% on bone marrow biopsy AND NO myeloma-related organ or tissue impairment
Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS): 의미불명 단클론감마병증 - 매년 1%만 골수종으로 진행되며, 6개월 간격으로 추적검사	Serum paraprotein <3.0 g/dL and Clonal plasma cells <10% on bone marrow biopsy and No myeloma-related organ or tissue impairment (CRAB) No evidence of other B-cell proliferative disorders

관련질환: solitary plasmacytoma(a single tumor of plasma cells, typically treated with irradiation); plasma cell dyscrasia(where only the antibodies produce symptoms, e.g. AL amyloidosis); POEMS syndrome(peripheral neuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal plasma cell disorder, skin changes).

진단(IMWG criteria)

병기(Staging)

1기, 2기, 3기로 분류
분류방식(2가지)
1. Durie-Salmon criteria: 골수종의 양을 대변하는 지수들로서 지난 30년간 사용되어 왔으나 3기가 대부분이고 고용량 화학요법 및 자가조혈 모세포이식술의 치료효과를 반영하지 못한다.
2. 국제병기분류(International Staging System, ISS): 최근 표준으로 인정받는 병기분류법

다발골수종의 Durie-Salmon criteria

I기

(골수종세포의 양: < 0.6 × 1012/m2)

아래의 모든 것을 만족시키는 경우:

혈색소 > 10 g/dL

혈청칼슘 정상(< 12 mg/dL)

골병변이 없거나(0도) 고립성골수종만 있는 경우

M단백의 양이 낮음

IgG < 5 g/dL

IgA < 3 g/dL

24시간 소변 경쇄분비 < 4 g

II기

(1기와 3기의 중간)

III기

(골수종세포의 양 > 1.2 X 1012/m2)

아래의 어느 것이라도 만족시키는 경우:

혈색소 < 8.5 g/dL

혈청칼슘 > 12 mg/dL

진행된 골병변(3도)

M단백의 양이 높음

IgG < 7 g/dL

IgA < 5 g/dL

24시간 소변 경쇄분비 < 12 g

아형의 분류

A= 신장기능 정상(혈청크레아티닌 < 2 mg/dL)

B= 신장기능 이상(혈청크레아티닌 ≥ 2 mg/dL)

개정 국제병기(Revised international Staging System, R-ISS, IMWG 2015)

serum β2-microglobulin, serum albumin, serum LDH, 고위험군 염색체 소견 등을 병기에 활용합니다.

1기	β2-microglobulin < 3.5 mg/L, 알부민 ≥ 3.5 g/dL, 고위험군 염색체 iFISH 이상 없음, 정상 혈청 LDH, 이상 모두
2기	1기와 3기를 제외한 모든 경우
3기	β2-microglobulin ≥ 5.5 mg/L 그리고 고위험군 염색체 iFISH 이상 혹은 혈청 LDH 증가

고위험군 염색체 iFISH: del(17p) and/or t(4;14) and/or t(14;16)]

치료

질병 자체에 대한 치료와 증상에 대한 보존적 치료로 크게 나눠볼 수 있습니다.

대증요법

통증(d/t 골병변)	약물: acetaminophen, NSAIDs(신기능 장애 우려), 마약성 진통제 * 방사선요법, 외과적 처치(척추의 압박골절, 대퇴골골절 등)
고칼슘혈증	내과적 응급상황으로 충분한 수액공급이 가장 중요하다. 다음과 같은 치료로 대개 충분 소변량을 하루 3L 이상으로 유지 furosemide 등 이뇨제를 사용 프레드니손 0.75-1 mg/kg 파골세포를 억제하는 치료 칼시토닌: 가장 효과가 빠른 치료, 4 unit/kg, 매 12시간마다 피하 혹은 근육주사 파미드로네이트, 에티드로네이트, 클로드로네이트
빈혈	수혈을 통해 교정하거나 3-6개월의 남성호르몬 투여로 효과를 기대할 수 있다. 혈청 적혈구성장, 인자가 낮은 경우는 재조합 적혈구성장인자도 효과적
출혈성향	혈소판이나 응고인자 수혈로 교정한다.
감염	적절한 항생제의 투여가 필요
신장장애	충분한 수액공급(하루 3 L의 소변량 유지), 고요산혈증을 방지하기 위한 알로퓨리놀 투여, 요로감염에 대한 적절한 항생제 투석요법이나 혈장반출술이 필요한 경우도 있다.

화학요법

화학 요법 원칙: 증상이 있거나 검사 소견 혹은 방사선 소견에서 합병증이 곧 나타날 것으로 판단될 때 치료를 시작함

다발골수종 치료제 개발역사

병용요법: 멜팔란(melphalan)①+프레드니존(prednisone)= MP	지난 30년간 가장 많이 사용되었던 치료법 50-60%가 반응하지만 완전관해는 5% 미만이다.
Lenalidomide (Revlimid®)	탈리도마이드(thalidomide) 유도체 2014년부터 검강보험 급여로 전환, 2015년 9월부터는 비이식군의 초치료제로 승인
Bortezomib (Velcade®)	이전 치료경험이 없는 다발골수종 환자의 조혈모세포이식 전 유도요법(덱사메타손 또는 덱사메타손 및 탈리도마이드 병용)에 대한 1차 치료제로 승인

① 현재에도 단일 약제로는 가장 중요한 약제로 쓰임

방사선요법

적응증: 골수외 형질세포종 혹은 고립성 형질세포종양의 경우, 척수압박 등의 증상을 동반하는 종양이 있는 경우

조혈모세포 이식

자가 조혈모세포이식(ASCT)	고용량 항암제로 타격을 받은 정상세포의 회복을 위해 환자 자신의 조혈모세포를 이식 비교적 안전하여 치료와 관련된 사망률은 3-5%로 낮으며, 이식 3-4주 후 퇴원한다.
동종 조혈모세포이식	고용량 항암치료(전처치) 후 조직적합항원이 일치하는 타인의 조혈모세포를 이식하는 방법 일부의 경우 다발골수종에서 도움이 될 수 있다. 그러나 첫 치료로 권고되지는 않는다.
미니 조혈모세포이식	동종 조혈모세포이식의 한 방법 전통적인 방법에 비해 낮은 강도의 전처치가 진행되고, 전처치로 제거되지 않은 종양세포는 새로 주입한 타인의 세포가 제거하도록 하는 방법 대상: 이식 전 전신상태가 좋지 않아 고강도의 전처치를 견디기 힘들 것으로 예상되는 환자 또는 고령의 환자

참고자료

해리슨 20/e(2018). 107장
대한혈액학회. 혈액학 3판(2018). 31.8장
Kim HJ. Novel Agents for Treatment of Multiple Myeloma. Korean Journal of Medicine 2015;88(3):252.
Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. The Lancet Oncology 2014;15(12):e538–48.