다발 골수종(Multiple myeloma, MM)


목차

개요

다발골수종이란?

  • 정식명칭: 형질세포 골수종(plasma cell myeloma)
  • B-세포 계열에서 유래된 면역글로불린을 분비하는 형질세포의 단세포군이 증식하는 악성 질환
  • 전기영동적, 면역학적으로 단세포군 단백질인 M-단백질의 분비 및 골병변이 주 주증상으로 이로 인한 통증, 병적 골절 및 고칼슘혈증 등의 특이한 임상상을 가지고 있다.  
  • 전체 종양의 1% 혈액종양의 13%, 서구에서는 악성림프종에 이어 두 번째로 흔한 혈액암
  • 진단 시 평균 연령 70세 →  혈액암 중 평균발생연령이 가장 높은 질환

 

다발골수종 외 Monoclonal Gammopathy of Undetermined Significance (MGUS), 무증상 다발골수종(Smouldering Multiple Myeloma, Asymptomatic Myeloma), Symptomatic Multiple Myeloma, Nonsecretory Myeloma, Solitary Plasmacytoma 등의 여러 가지 변형이 존재합니다.

 

병태생리

  • 정확한 발병 원인은 미상 

 

임상양상

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plasma cell이 과다 증식하여 골수를 침범하고 비정상적인 immunoglobulin, cytokine을 과다 분비하여 여러 증상이 발생합니다.

 

 

발생기전

임상양상

뼈 통증(bone pain)

골수종세포의 골 침윤

  • 뼈의 병리학적 변화와 관련된 가장 흔한 증상(70%)
  • 발생양상: 주로 척추와 늑골, 운동 시에 악화 // 밤에 심해지는 다른 종양의 골전이에 의한 통증과는 달리 움직임에 의해 통증이 심해지는 양상을 보입니다.
  • 척추 침범의 경우 척수압박 발생가능
  • skull 부위의 lesion은 촉진 가능할 정도로 커지기도 함 → Plain X-ray에서 punched out lesion으로 발견

고칼슘혈증(hypercalcemia)

골수종세포로 인한 뼈 침윤/손상 →     뼈 안의 칼슘의 혈류 유입

  • 관련 증상: 식욕감퇴, 오심 또는 구토, 갈증, 빈뇨, 변비, 피로감, 근육 허약감, 안절부절, 의식장애 등

세균감염

정상 면역글로불린↓, 비정상적인 항체 반응

  • 폐렴, 요로감염
  • 사망 원인 중 m/c
  • 원인균: ① 폐렴: S. pneumoniae, S. aureus, K. pneumoniae, ② 요로감염: 그람음성균(E. coli 등)

신기능 장애(신부전)

고칼슘혈증(m/c), 경쇄(light chain)[벤스-존스 단백(Bence Jones protein)] 배설로 인한 세뇨관 손상, 아밀로이드, 과요산혈증, 반복된 감염(신우신염), 검사를 위한 조영제, Bisphosphonate 항암제 사용, 골수종세포의 신장 침윤

  • 25%의 환자에서 발생
  • 관련 증상: 소변량 감소, 부종, 신기능 수치의 증가 등

골수기능 저하 증상

빈혈 발생기전: 정상 골수세포의 종양세포로의 대치. 종양세포가 분비하는 사이토카인의 적혈구 생성 억제효과 

  • 빈혈관련 증상( 피로, 무기력, 창백, 호흡곤란 등)
  • 호중구 감소에 따른 발열, 잦은 감염
  • 혈소판 감소증: 쉽게 멍이 들거나 출혈 발생

신경증상

  • 고칼슘혈증 → 무기력, 허약감, 우울, 혼동
  • 혈액과점도증후군 (hyperviscosity syndrome) → 두통, 피로, 시력장애, 망막증
  • 뼈손상, 파괴 → 척수 신경 압박 → 방사통, 팔다리의 힘이 빠짐, 대소변 조절 안 됨
  • 아밀로이드(amyloid)의 말초신경 침착 → 손목굴 증후군, 단발성 신경병증 혹은 다발성신경병증 

 

 

 

골수종관련 장기 및 조직부전

CRAB

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Calcium levels increased: serum calcium >1 mg/dL above the UNL or >11 mg/dL

Renal insufficiency: creatinine >2 mg/dL

Anemia: hemoglobin <2 g/dL below the LNL or <10 g/dL

Bone lesions: lytic lesions or osteoporosis with compression fractures(MRI or CT may clarify)

Other: symptomatic hyperviscosity, amyloidosis, recurrent bacterial infections (>2 episodes in 12 months)

 

 

 

진단

혈청 또는 소변검사를 통한 단클론성 M단백, 골수검사에서 형질세포 증가, 골조직검사에서 형질세포 종양의 확인, 뼈 단순촬영에서 골융해성 병적 변화 등을 종합하여 진단합니다.

 

검사소견

검사실 검사: 혈액/소변검사

  1. 일반혈액검사(CBC), ESR: 빈혈, ESR의 현저한 증가
  2. 말초혈액도말검사 : 연전현상(Rouleaux formation) 
  3. 일반화학검사: calcium, albumin, BUN, creatinine 상승, hyperglobulinemia(A/G ratio 감소)
    Cf. ALP 정상: osteoblastic acvity가 없어서 정상 
  4. 혈청 β2-microglobulim; 치료 결과 예측 및 병기와 관련됨
  5. 혈청/소변 단백 전기영동검사(protein electrophoresis): M-protein 확인(정량검사)
  6. 혈청/소변 면역 전기영동검사(immunoelectrophoresis): M-protein 종류, 요중 벤스존스단백(Bence-Jones protein)의 형태 확인(정성검사)
  7. 혈청 자유경쇄 검사(serum free light chain assay): 의미불명 단클론감마병증(monoclonal gammopathy of undetermined significance, MGUS)이 다발골수종이나 다른 림프종으로 진행하는 것을 추적 관찰하는 데 필요하다. 
  8. 그 외 면역글로불린 정량검사(IgG, A, M, D, E)

 

특징적인 소변검사 소견★

Dipstick 단백뇨 1+인데 24hr 소변 단백질 양 측정해보면 대량으로 나옴.

결과 불일치!!

Dipstick은 albumin-sensitive 검사이기 때문


골수검사

골수종세포의 특징

  1. 크기는 다양하지만 핵-세포질 비율(nuclear-cytoplasmic ratio) 증가
  2. 핵은 1-3개 존재하고 정상세포보다 편재성이 떨어진다(relatively centralized nucleus).
  3. 핵 주변부의 밝은 부분이 사라진다(indistinct perinuclear halo).


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PB smear: Rouleaux formation

RBC들이 엽전 모양으로 늘어선 모양

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BM aspiration

핵이 한쪽으로 치우쳐져 있고, 주위에 perinuclear halo가 있는 형질세포 관찰

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정상
정상에서는 엷은 색깔에 넓게 퍼져 있다. 즉 다양한 단백질을 만들어내는 현상이다.

 이미지

Monoclonal IgG lambda
MM에서의 소견으로, 특징적인 "spike pattern"이 보인다. 밑에 immunofixation 자료를 보면 선명하고 진한 밴드가 보인다. 한 종류의 세포가 같은 단백질을 만들어 내기 때문이다.

 

영상검사

  • 전신의 뼈에 대해 단순촬영 시행
  • 필요시 CT, MRI 시행

 

osteoblastic acvity가 없기 때문에 bone scan은 유용하지 않습니다.

 

Skull X-ray의 punched out lesion

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기타 검사

  1. 세포유전검사
  2. 면역표현형검사
  3. 형질세포 표지지표 (plasma cell labeling index, PCLI)

 

진단기준

다발골수종의 진단기준[Revised International Myeloma Working Group (IMWG) diagnostic criteria, 2014]

Multiple Myeloma 다발골수종

Clonal bone marrow plasma cells ≥10% or biopsy-proven bony or extramedullary plasmacytoma and any one or more of the following myeloma defining events:

Myeloma defining events (MDE)

  • Evidence of end organ damage that can be attributed to the underlying plasma cell proliferative disorder, specifically: CRAB criteria 
    • Hypercalcaemia: serum calcium >0·25 mmol/L (>1 mg/dL) higher than the upper limit of normal or >2·75 mmol/L (>11 mg/dL)
    • Renal insufficiency: creatinine clearance <40 mL per min or serum creatinine >177 μmol/L (>2 mg/dL)
    • Anaemia: haemoglobin value of >20 g/L below the lower limit of normal, or a haemoglobin value <100 g/L
    • Bone lesions: one or more osteolytic lesions on skeletal radiography, CT, or PET-CT
  • Any one or more of the following biomarkers of malignancy
    • Clonal bone marrow plasma cell percentage ≥60%
    • Involved:uninvolved serum free light chain ratio ≥100
    • >1 focal lesions on MRI studies

Smouldering Multiple Myeloma 무증상 다발골수종

Both criteria must be met

  • Serum monoclonal protein (IgG or IgA) ≥30 g/L or urinary monoclonal protein ≥500 mgper 24 h and/or clonal bone marrow plasma cells 10–60%
  • Absence of myeloma defining events or amyloidosis 

PET-CT=¹⁸F-fluorodeoxyglucose PET with CT.

①Clonality should be established by showing κ/λ-light-chain restriction on flow cytometry, immunohistochemistry, or immunofluorescence. Bone marrow plasma cell percentage should preferably be estimated from a core biopsy specimen; in case of a disparity between the aspirate and core biopsy, the highest value should be used.

② Measured or estimated by validated equations.

③If bone marrow has less than 10% clonal plasma cells, more than one bone lesion is required to distinguish from solitary plasmacytoma with minimal marrow involvement.

④These values are based on the serum Freelite assay (The Binding Site Group Birmingham, UK). The involved free light chain must be ≥100 mg/L.

⑤Each focal lesion must be 5 mm or more in size.

 

Cf. 참고: IMWG 진단기준(2003년)

Symptomatic myeloma (=multiple myeloma): 다발골수종

  • Diagnosis of myeloma 
    • Clonal plasma cells >10% on bone marrow examination or (in any quantity) in a biopsy from other tissues (extramedullary plasmacytoma)
    • Serum or urinary monoclonal protein (paraprotein) 
  • Myeloma-related organ dysfunction : CRAB criteria 
    • Hypercalcemia (serum calcium >11.5 mg/dL [2.88mmol/L])
    • Renal insufficiency attributable to myeloma (serum creatinine>2 mg/dL) 
    • Anemia (hemoglobin <10 g/dL or >2 g/dL below the lower limit of the normal range)
    • Bone lesions (lytic lesions, severe osteopenia, or pathologic fracture) frequent severe infections (>2 a year), amyloidosis of other organs, hyperviscosity syndrome 

Asymptomatic myeloma (=smoldering multiple myeloma, SMM): 무증상골수종 - 매년 10% 정도만 골수종으로 진행. 치료대상은 아니다.

  1. Seum paraprotein (IgG or IgA) >3.0 g/dL AND/OR
  2. Clonal plasma cells >10% on bone marrow biopsy AND
  3. NO myeloma-related organ or tissue impairment 

Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS): 의미불명 단클론감마병증 - 매년 1%만 골수종으로 진행되며, 6개월 간격으로 추적검사

  1. Serum paraprotein <3.0 g/dL and
  2. Clonal plasma cells <10% on bone marrow biopsy and
  3. No myeloma-related organ or tissue impairment (CRAB)
  4. No evidence of other B-cell proliferative disorders

관련질환: solitary plasmacytoma(a single tumor of plasma cells, typically treated with irradiation); plasma cell dyscrasia(where only the antibodies produce symptoms, e.g. AL amyloidosis); POEMS syndrome(peripheral neuropathy, organomegaly, endocrinopathy, monoclonal plasma cell disorder, skin changes).

 

진단(IMWG criteria)

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병기(Staging)

  • 1기, 2기, 3기로 분류
  • 분류방식(2가지)
    1. Durie-Salmon criteria: 골수종의 양을 대변하는 지수들로서 지난 30년간 사용되어 왔으나 3기가 대부분이고 고용량 화학요법 및 자가조혈 모세포이식술의 치료효과를 반영하지 못한다.
    2. 국제병기분류(International Staging System, ISS):  최근 표준으로 인정받는 병기분류법

 

다발골수종의 Durie-Salmon criteria 

I기

(골수종세포의 양: < 0.6 × 1012/m2)

아래의 모든 것을 만족시키는 경우:

혈색소 > 10 g/dL

혈청칼슘 정상(< 12 mg/dL)

골병변이 없거나(0도) 고립성골수종만 있는 경우

M단백의 양이 낮음

IgG < 5 g/dL

IgA < 3 g/dL

24시간 소변 경쇄분비 < 4 g 

II기

(1기와 3기의 중간)

III기

(골수종세포의 양 > 1.2 X 1012/m2)

아래의 어느 것이라도 만족시키는 경우:

혈색소 < 8.5 g/dL

혈청칼슘 > 12 mg/dL

진행된 골병변(3도)

M단백의 양이 높음

IgG < 7 g/dL

IgA < 5 g/dL

24시간 소변 경쇄분비 < 12 g

아형의 분류

A= 신장기능 정상(혈청크레아티닌 < 2 mg/dL)

B= 신장기능 이상(혈청크레아티닌 ≥ 2 mg/dL)

 

개정 국제병기(Revised international Staging System, R-ISS, IMWG 2015)

serum β2-microglobulin, serum albumin, serum LDH, 고위험군 염색체 소견 등을 병기에 활용합니다.

 

1기

β2-microglobulin < 3.5 mg/L, 알부민 ≥ 3.5 g/dL, 고위험군 염색체 iFISH 이상 없음, 정상 혈청 LDH, 이상 모두

2기

1기와 3기를 제외한 모든 경우

3기

β2-microglobulin ≥ 5.5 mg/L 그리고 고위험군 염색체 iFISH 이상 혹은 혈청 LDH 증가

고위험군 염색체 iFISH: del(17p) and/or t(4;14) and/or t(14;16)]

 

 


치료

질병 자체에 대한 치료와 증상에 대한 보존적 치료로 크게 나눠볼 수 있습니다.

 

대증요법 

통증(d/t 골병변)

  • 약물: acetaminophen, NSAIDs(신기능 장애 우려), 마약성 진통제 * 방사선요법, 외과적 처치(척추의 압박골절, 대퇴골골절 등)

고칼슘혈증

  • 내과적 응급상황으로 충분한 수액공급이 가장 중요하다. 다음과 같은 치료로 대개 충분
    • 소변량을 하루 3L 이상으로 유지
    • furosemide 등 이뇨제를 사용
    • 프레드니손 0.75-1 mg/kg
  • 파골세포를 억제하는 치료
    • 칼시토닌: 가장 효과가 빠른 치료, 4 unit/kg, 매 12시간마다 피하 혹은 근육주사
    • 파미드로네이트, 에티드로네이트, 클로드로네이트

빈혈

  • 수혈을 통해 교정하거나 3-6개월의 남성호르몬 투여로 효과를 기대할 수 있다. 
  • 혈청 적혈구성장, 인자가 낮은 경우는 재조합 적혈구성장인자도 효과적

출혈성향

  • 혈소판이나 응고인자 수혈로 교정한다.

감염

  • 적절한 항생제의 투여가 필요

신장장애

  • 충분한 수액공급(하루 3 L의 소변량 유지), 고요산혈증을 방지하기 위한 알로퓨리놀 투여, 요로감염에 대한 적절한 항생제
  • 투석요법이나 혈장반출술이 필요한 경우도 있다.

 

화학요법

  • 화학 요법 원칙: 증상이 있거나 검사 소견 혹은 방사선 소견에서 합병증이 곧 나타날 것으로 판단될 때 치료를 시작함

 

다발골수종 치료제 개발역사

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병용요법: 멜팔란(melphalan)+프레드니존(prednisone)= MP

  • 지난 30년간 가장 많이 사용되었던 치료법
  • 50-60%가 반응하지만 완전관해는 5% 미만이다. 

Lenalidomide (Revlimid®)

  • 탈리도마이드(thalidomide) 유도체
  •  2014년부터 검강보험 급여로 전환, 2015년 9월부터는 비이식군의 초치료제로 승인

Bortezomib (Velcade®)

  • 이전 치료경험이 없는 다발골수종 환자의 조혈모세포이식 전 유도요법(덱사메타손 또는 덱사메타손 및 탈리도마이드 병용)에 대한 1차 치료제로 승인

① 현재에도 단일 약제로는 가장 중요한 약제로 쓰임

 

방사선요법

  • 적응증: 골수외 형질세포종 혹은 고립성 형질세포종양의 경우, 척수압박 등의 증상을 동반하는 종양이 있는 경우

 

조혈모세포 이식 

자가 조혈모세포이식(ASCT)

  • 고용량 항암제로 타격을 받은 정상세포의 회복을 위해 환자 자신의 조혈모세포를 이식
  • 비교적 안전하여 치료와 관련된 사망률은 3-5%로 낮으며, 이식 3-4주 후 퇴원한다.  

동종 조혈모세포이식

  • 고용량 항암치료(전처치) 후 조직적합항원이 일치하는 타인의 조혈모세포를 이식하는 방법
  • 일부의 경우 다발골수종에서 도움이 될 수 있다. 그러나 첫 치료로 권고되지는 않는다. 

미니 조혈모세포이식 

  • 동종 조혈모세포이식의 한 방법
  • 전통적인 방법에 비해 낮은 강도의 전처치가 진행되고, 전처치로 제거되지 않은 종양세포는 새로 주입한 타인의 세포가 제거하도록 하는 방법
  • 대상:  이식 전 전신상태가 좋지 않아 고강도의 전처치를 견디기 힘들 것으로 예상되는 환자 또는 고령의 환자

 

참고자료

  • 해리슨 20/e(2018). 107장
  • 대한혈액학회. 혈액학 3판(2018). 31.8장
  • Kim HJ. Novel Agents for Treatment of Multiple Myeloma. Korean Journal of Medicine 2015;88(3):252.
  • Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. The Lancet Oncology 2014;15(12):e538–48.
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