혈전혈소판감소자색반병(thrombotic thrombocytopenia purpura, TTP)

목차
개요 정의 원인 병태생리 진단 임상양상 진단기준 진단적 검사 기본적인 검사 정밀검사 치료 혈장교환술(Plasma exchange, plasmapheresis): 주된 치료법 약물요법

개요

정의

  • TTP: thrombotic thrombocytopenic purpura; a rare potentially fatal hematological disorder characterized by microangiopathic hemolytic anemia, thrombocytopenia, neurologic involvement, and platelet-rich thrombi in the small vessels
  • Idiopathic (autoimmune) TTP: a half of acquired TTP caused by acquired autoantibody against ADAMTS13 characterized by severe ADAMTS13 deficiency (activity<5 or 10%)
  • Hereditary TTP (Upshaw-Schulman syndrome)

 

원인

  • 크게 특발성(원발성)과 이차성으로 분류한다.
    1. 특발성(idiopathic, 원발성)  TTP : ADAMTS 13이라는 metalloproteinase 결핍
    2. 이차성(Secondary) TTP: 감염, 임신관련, 자가면역질환, 암, 약물 등


병태생리

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  • VWF: 내피세포와 거대핵세포에서 커다란 크기를 갖는 VWF의 다량체 (multimer)로 생산됨. 혈소판의 알파과립과 내피세포의 Weil -Palade 소체에 저장 → 혈장 내에서 VWF절단금속단백분해효소인 ADAMTS13 에 의해 정상 크기의 다량제로 분해
  • 분해 안 된 비정상 거대 VWF 다량체는 정상 VWF 다량체보다 GPIIb/IIIa 복합체의 Iba 수용체와 강한 친화력을 갖고 GPIIb/llla복합체에 결합 →  혈소판 과다응집 유발
  •  ADAMTS13 유전자의 돌연변이 (선천성) 혹은 ADAMTS13에 대한 IgG 자가항체 생성(후천성) → ADAMTS13 기능↓ →  VWF 다량체에 대한 분해작용↓ → 분해 안 된 비정상 거대 VWF 다량체에 의한 혈소판 과다응집 발생

 

 


진단

  • 임상적으로 진단할 수 있음
  • 일차진단 기준: 혈소판감소증, 미세혈관병 용혈빈혈

 

임상양상

  • 대부분 갑자기 발병, 가장 흔한 첫 증상은 출혈과 신경 증상
  • TTP의 특징적인 5가지 임상 증상(pentad)

혈소판 감소성 자반

다리의 점출혈 외 다른 부위의 출혈은 드묾

중증 혈소판 감소에도 불구하고 출혈은 흔하지 않음

미세혈관병용혈빈혈

적혈구는 작은 혈관 내에서 미세혈전과의 상호작용으로 파괴

급성콩팥기능장애

콩팔 침범은 토리(glomerulus) 내 혈전에 의한 미세혈관 폐쇄의 정도와 관련되어 있고 단백뇨와 육안적 혈뇨가 종종 동시에 있으며 진단 시에 90% 정도 보임

발열

초기에는 흔하지 않으나 병의 경과 중 발생함

정신신경증상

혼돈과 전반적인 두통이 가장 흔함

시력 변화, 감각운동 실조, 연하 불능, 기면, 혼수, 반신마비, 뇌신경마비, 경련, 혼수까지 빠르게 진행

 

진단기준

  1. Microangiopathic hemolytic anemia (MAHA)
  2. Thrombocytopenia
  3. ADAMTS activity <10%
  4. No other cause of MAHA or thrombocytopenia
  5. Acquired, autoimmune nature

 

진단적 검사

기본적인 검사

CBC

  • 혈소판 감소증: 감소의 정도는 혈관 내 혈소판응고의 정도를 반영, 급성기에 혈소판수는 흔히 20,000/μL 미만 → 혈색소혈증
  • 유핵 적혈구와 망상 적혈구의 증가

혈액응고검사

  • 특징적으로 프로트롬빈시간(PT)과 활성화부분트롬보플라스틴시간(aPTT)이 정상
  • 중증인 경우 DlC 발생 가능

화학검사

  • 혈청 젖산탈수소효소(LDH): 크게 상승, 용혈 및 전반적인 조직의 허혈 손상에 의함
  • 간접 빌리루빈의 상승, 혈장 합토글로빈(haptoglobin)의 감소

말초혈액 도말검사

  • MAHA : 용혈 빈혈, Fragmented RBC, 분열 적혈구(Schistocyte), helmet cell, reticulocytosis


Schistocyte (분열적혈구), PBS

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기타 검사

 Coombs’ test (-)

 

 

정밀검사

혈장 ADAMTS13 활성도

정상에 비해 5-10% 미만인 경우 ADAMTS13 결핍 TTP로 진단

ADAMTS13 자가항제

후천적 결핍인 경우 80-90%에서 양성

염색체 검사

선천적인 경우 9번 염색체의 유전자(9q34) 변이 확인

 


 

치료

  • 신속하게 진단과 치료가 이루어지지 않을 경 치명적인 결과 초래

 

치료원칙

  • 지혈(hemostasis) 장애의 교정
    • ADAMTS13 activity 결핍
    • 억제제 존재
    • 혈소판감소증(thrombocytopenia)
  • 기저질환의 조절


혈장교환술(Plasma exchange, plasmapheresis): 주된 치료법

  • 사망률 감소(95% → 20%), 치료율(50-80%)
  • 선천 ADAMTS13 결핍 환자 → 부족한 금속단백분해효소를 보충해 주어야 하므로 혈장 주입이 효과적
  • 후천성 환자 → 혈장주입보다는 효소 활성을 방해하는 인자와 ADAMTS13 자가항제를 제거하기 위한 혈장 교환이 효과적임

Cf. 혈소판 수혈: 심한 혈소판 감소증 상태에서 큰 출혈 위험인 경우를 제외하고는 적응이 안 되며 병을 악화시킬 위험이 크다.

 

약물요법

  • aspirin, dipyridamole, steroid는 혈장교환술보다는 우수하지 않으나, 혈장교환술과 함께 사용한다.
    1. 항혈소판제: aspirin, dipyridamole
    2. 면역치료: steroid, rituximab, vincristine, azathioprine, cyclosporine

 

 TTP의 치료흐름도

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PEX : plasma exchange, CVC: central venous catheter

 

참고자료

  • George JN, Nester CM. Syndromes of thrombotic microangiopathy. N Engl J Med 2014;371(7):654–66.
  • Moake JL. Thrombotic microangiopathies. N Engl J Med 2002;347(8):589–600.
  • 대한혈액학회. 혈액학 3판(2018). 47.4장 
  • 해리슨 20/e(2018). 111장
  • George JN. How I treat patients with thrombotic thrombocytopenic purpura: 2010. Blood 2010;116(20):4060–9.
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