파종혈관내응고 (Disseminated Intravascular Coagulation, DIC): 진단 및 치료

진단 임상양상 진단적 검사 검사 수치 양상: 감소 혹은 증가 D-dimer 검사(feat. FDP) 진단기준 치료 치료방법 치료원칙 기저질환의 치료 혈액성분 보충/출혈 경향 억제 혈액응고억제

진단

임상양상

출혈성 경향 : 주사 또는 채혈 부위의 Oozing, petechiae, extensive mucocutaneous bleeding
혈전증
Shock & hemodynamic complication
Organ failure

기관	허혈증상	출혈증상
피부	Pur. Fulminans Gangrene Acral cyanosis	Petechiae Echymosis oozing
중추신경계	Delirium/coma Infarcts	Intracranial hemorrhage
신장	Oliguria/necrosis Cortical necrosis	Hematuria
심혈관	myocardial dysfunction
폐	Dyspnea/hypoxia Infarct	Hemorrhagic lung
위장관	Ulcers, infarcts	Massive hemorrhage
내분비	Adrenal infarcts

허혈증상이 초기증상이다.
출혈은 가장 현저하게 나타나는 임상양상이다.

진단적 검사

DIC 진단에 특이적인 검사는 따로 없으며, 일반혈액검사와 응고인자 농도를 측정하여 진단한다.
DIC와 유사한 증상을 보이는 다른 질환의 가능성을 배제하기 위해 환자 개개인의 병력을 바탕으로 한 임상적 판단이 필수적이다.
기본적인 검사: 일반혈액검사(CBC), 말초혈액도말검사, Prothrombin time (PT), Activated partial thromboplastin time (aPTT),fibrinogen degradation products (FDP), fibrinogen, D-dimer 등

검사 수치 양상: 감소 혹은 증가

응고, 섬유소용해에 관여하는 원재료가 줄어들고 복합체와 분해물이 증가한다고 기억해 두세요!

감소	증가
혈소판수 ↓ Fibrinogen (factor I) ↓ : 급성기에서는 아주 심할 때만 감소, Bleeding에 민감한 인자 ESR↓ Factor I, II, V, VIII ↓ Antithrombin III ↓, plasminogen activity ↓ Euglobulin lysis time ↓	BT, PT, aPTT, TT ↑(응고 관련 총체적 난국) FDP, D-dimer ↑ MAHA (schistocytes or fragmented RBC ↑)

참고) DIC에서 ESR이 감소하는 이유는?

ESR은 erythrocyte sedimentation rate의 약자로 척혈구 침강계수로 불립니다.

항응고제(EDTA)가 포함된 전혈을 시험관에 넣고 수직으로 세워두면 원반형의 적혈구가 서로 수평으로 붙게되고(연전현상, Rouleaux 형성)(10 분), 일정 속도로 침강하여(40분), 적혈구가 다져지는(RBC packing)(10분) 과정을 거쳐 밑으로 가라 앉는다. 60분 후에 맨 위 눈금에서 적혈구가 침강한 곳까지의 길이를 mm로 표시한 것이 ESR입니다.

적혈구가 가라앉는 것을 방해하는 요소가 있으면 적혈구 침강이 지연되면서 ESR은 증가합니다.

반대로 적혈구가 순조롭게 많이 침강될 수록 ESR은 감소합니다.

방해하는 요소는 크게 physical interference, electrial interference로 나눌 수 있는데요.

fibrinogen과 같은 혈중 거대 단백 분자가 증가되면 적혈구막 음전하가 감소되어 적혈구간 반발력이 감소되어 상쇄되므로 ESR이 증가됩니다. DIC에서는 fibrinogen이 감소하므로 ESR도 감소합니다.

DIC는 혈액응고계와 섬유소용해계가 모두 활성화되어 thrombin과 plasmin이 동시에 형성되고 혈액응고인자와 억제인자가 같이 소모된다. thrombin과 plasmin의 우세 정도에 따라 임상적으로 혈전 또는 출혈상태로 나타날 수 있다.

섬유소용해가 우세한 경우	vs.	응고 반응(thrombin 형성)이 우세한 경우
혈소판↓		혈소판↓
PT↑, aPTT ↑		PT, aPTT 정상
섬유소원(fibrinogen)↓		섬유소원(fibrinogen) -/↑
antithrombin↓, 섬유소분해산물(FDP)↑
D-dimer ↑

D-dimer 검사(feat. FDP)

DIC의 진단을 위해서는 트롬빈과 플라즈민 형성을 모두 반영하는 D-dimer 검사가 필요하다.
D-dimer 검사는 DIC에서 특징적으로 증가하지만 특정 질병에 특이한 검사는 아니다. 큰 혈관의 혈전증과 연부조직 혈종이 있는 환자에게도 양성반응이 나올 수 있다.

FDP(fibrin/fibrinogen degradation products)	vs.	D-dimer
fibrin과 fibrinogen의 분해물 FDP 상승 → 섬유소용해 항진의 결과 fibrinogen과 fibrin-monomer가 분해되어 발생 혹은 응고가 항진함에 따라 생긴 안정화 fibrin이 분해되어 발생 → DIC의 결과로 FDP 상승이 발생할 수 있지만 DIC가 응고 우위인지 섬유소용해 우위인지는 알 수 없다.		D-dimer는 안정화 피브린이 분해되었을 때만 발생 → DIC에서 D-dimer의 상승이 크다면, 응고 우위의 DIC 가능성이 높다.
▼ FDP와 D-dimer의 수치로 DIC 성격 추정 가능
D-dimer/FDP 수치가 높은 수치 → 응고 우위 낮은 수치 → 섬유소용해 우위

진단기준

	Overt DIC(ISTH)	Overt DIC(KSTH)
혈소판수	50,000-100,000/ul → 1점 <50,000/ul → 2점	<100,000/ul → 1점
PT/aPTT	PT 연장 3-6초: 1점 >6초: 2점	PT 연장 >3초: 1점 혹은 aPTT 연장 >5초: 1점
Fibrinogen	<100mg/dl: 1점	<150mg/dl: 1점
D-dimer(μg/ml)	0.5-1: 1점 1-2: 2점 ≥2: 3점	증가: 1점
총점	Overt DIC≥5점	Overt DIC≥3점

치료

DIC 자체에 대한 특이적인 치료법은 없고, 원인이 된 기저질환을 정확하게 진단하고 치료하는 것이 가장 중요!!

치료방법

보충치료
- Fresh-frozen plasma
항응고제
- Unfractionated and low-molecular-weight heparin
- Danaparoid sodium
- Recombinant hirudin
- Recombinant tissue factor pathway inhibitor
- Recombinant nematode anticoagulant protein c2
항응고경로의 회복
- Antithrombin
- Recombinant human activated protein C
기타 치료제
- Recombinant activated factor VII
- Antifibrinolytic agents
- Antiselectin antibodies
- Recombinant interleukin-10
- Monoclonal antibodies against TNF and CD14

치료원칙

기저질환의 치료

가장 중요. 기저 질환이 호전되면 합병된 DIC는 대부분 자연히 소멸된다.

혈액성분 보충/출혈 경향 억제

언제 투여하는가?
1. 출혈이 없는 경우: 10,000-20,000 미만으로 감소 시 자발출혈을 예방하기 위해 혈소판 투여
2. 출혈이 있는 경우: 다음과 같은 경우 혈소판 수혈 및 혈액 응고인자 보충
  혈소판 50,000 미만, PT, aPTT: 정상치의 1.5배 이상, 섬유소원: 0.5-1.5 g/dL 미만

혈액응고인자
- 신선동결혈장: 주로 사용하는 제제
- 동결침전제제: 섬유소원 감소 시에 FFP보다 선호(심한 혈장량 증가를 예방할 수 있기 때문)
사용하지 않는 제제
- prothrombin complex concentrate(PCC): DIC 환자에서 혈전증을 진행시킨다.(사용하지 않는다.)
- 항섬유소용해제Tranexamic acid, ε -amino caproic acid): 일반적으로 금기(DIC에서 섬유소 침착을 일으켜 심한 미세혈관 혈전증을 촉진시킬 수 있기 때문)

혈액응고억제

heparin, LMWH
AT-III 농축액
항 Xa 길항제: Fondaparinux, danaparoid
재조합활성C 단백
합성 프로테아제 억제제: Gabexate mesilate, nafamostat

DIC의 4가지 유형에 따른 치료

치료	증상없는 DIC	기관부전(organ failure) 유형	출혈 유형	대량출혈 유형
기저 질환 치료	추천	추천	추천
수혈			추천	추천
Heparin	추천		추천(-)	추천(-)
Anti-Xa			추천(-)	추천(-)
Synthetic protease Inhibitor			추천(-)	추천(-)
Natural protease inhibitor		추천		추천(-)
Antifibrinolytic treatment	추천(-)	추천(-)	추천	추천

참고자료

해리슨 20/e(2018). 112장
대한혈액학회. 혈액학 3판(2018). 49.1장
Franchini M, Lippi G, Manzato F. Recent acquisitions in the pathophysiology, diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation. Thromb J 2006;4:4.
Wada H, Matsumoto T, Yamashita Y. Diagnosis and treatment of disseminated intravascular coagulation (DIC) according to four DIC guidelines. J Intensive Care 2014;2(1):15.