세뇨관의 기능과 장애


목차

세뇨관의 기능

근위 세뇨관 (Proximal Tubule) 

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정상적 기능(생리)

사구체를 통과한 여과물 (glomerular filtrate) 의 70%를 재흡수 
  1. Na 재흡수 : 65-80%의 Na 재흡수.
    angiotensin II는 Na 재흡수를 촉진.
  2. HCO3- 재흡수 : Carbonic Anhydrase 이용하여 cell 안으로 이동하고, Na-Bicarbonate Cotransporter (NBC) 를 통해 혈액으로 HCO3- 흡수. (여과된 90%의 HCO3를 근위세뇨관에서 재흡수) 
    • 재흡수가 증가하는 상황 
      1. hypovolemia (MAK에서 알칼리증이 유지되는 원인) 
      2. 증가된 Angiotensin II
      3. PCO2의 증가 (호흡성 산증의 보상작용)
      4. Hypokalmeia
    • 재흡수가 감소하는 상황 : serum HCO3농도가 24보다 높으면 재흡수 하지 않고 소변을 통해 배출 
  3. Phosphate, Glucose, Amino acid는 Na cotransporter를 통해 Na과 함께 재흡수   
    • Citrate : 근위세뇨관에서 재흡수되는 물질로 소변에서 농도가 높을 경우, 요로결석 발생을 억제함. (재흡수가 증가하면 요로결석 발생 가능성 증가함)  


세뇨관 세포 내에서 NH3 생성하여 lumen 으로 분비하여 H+의 buffer로 작용

 

기능의 이상(병리, 약리)

  • RTA type II (Proximal RTA)
    • Na-Bicarbonate Cotransporter (NBC) 이상으로 Bicarbonate 재흡수 장애 
    • Acetazolamide : Carbonic Anhydrase 억제 → HCO3의 재흡수 억제 → 이뇨
      = Acetazolamide는 HCO3재흡수 억제하기 때문에 metabolic acidosis를 유발합니다. "ACID"azolamide는 ACIDosis를 유발한다.^^
    • Fanconi’s syndrome : 근위세뇨관의 모든 cotransporter 이상으로 Metabolic acidosis(HCO3-재흡수 이상; RTA II), Glucosyuria, proteinuria, phosphaturia (소변에 citrate가 증가하면서 요로결석 발생은 감소) 
  • Hypophosphatemic Rickets : Phosphate cotransporter 이상  
    • PTH : Phosphate co transporter 억제 → phosphate 소변 배출 증가 → 혈청 phosphate 감소
  • SGLT2 : GLUT 를 억제 → glucose재흡수 억제 → 혈당강하

 Glucose는 사구체를 통과한 이후 대부분 재흡수 되지만 당뇨병 환자에서는 혈당이 너무 높기 때문에 당이 모두 재흡수되지 못하고 소변으로 배출됩니다. 그런데 이 SGLT2라는 새로운 당뇨약은 재흡수를 더 억제하여 근위세뇨관에서 당의 재흡수를 억제하는 치료제입니다.

 

헨리고리 상행각(Thick Ascending Limb of Henle's Loop) 

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정상적 기능 

  1. Na 재흡수 : 10-20% Na이 NKCC(Na-K-2Cl cotransporter) 를 통해 재흡수
    K 분비 :   ROMK(Renal Outer Medullary K channel) 로 NKCC를 통해 들어온 K 가 다시 나감
  2. Ca2+, Mg 재흡수 : ROMK를 통해 lumen으로 나간 K의 (+) charge로 인해 Paracellular pathway 통해 재흡수 

 

기능의 이상

  • 산소소비가 많은 Na-K ATPase 가장 많이 존재하기 때문에 상행각은 다른 부위에 비해 허혈에 가장 취약
  • Bartter syndrome : NKCC 이상(유전성 세뇨관 질환)으로 Na, K, Cl 재흡수 장애  
    • Loop diuretics : NKCC 억제  -> Na, Cl 재흡수 억제 → 이뇨
      (lumen 의 (+) charge가 형성되지 않아 paracellular pathway도 억제 → 소변으로 칼슘 배출 증가 → Hypocalcemia 유발) 

세뇨관의 유전적 장애인 Batter Syndrome은 loop 이뇨제를 장기간 쓰는 환자와 동일한 결과가 나타납니다. 

Loop diuretics는 혈청 Ca을 떨어뜨리기 때문에 Hypercalcemia의 치료제로도 사용됩니다. 그러나 소변의 Ca 농도가 늘어나기 때문에 요로결석은 더 잘 생긴답니다. 

 

원위세뇨관 (Distal Convoluted Tubule) 

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정상적 기능 

  1. Na 재흡수 : Na이 NCC (NaCl cotransporter) 를 통해 재흡수
  2. Ca2+ 재흡수 : ECaCl(Epitlilial Ca2+ channel) 를 통해 NCCT와 경쟁적으로 Ca2+ 재흡수
    • 세뇨관 세포의 Basal surface에 PTH (parathyroid hormone) 수용체 있어 PTH작용시 Ca의 혈액 내 흡수 증가 

 

기능의 이상

  • Gitelman syndrome : NCC 이상(유전성 세뇨관 질환)으로 Na, Cl 재흡수 장애
    • Thiazide :   NCC 억제 → Na, Cl 재흡수 억제 → 이뇨
      (NCC를 억제하면 ECaCl 작용이 보상적으로 촉진 -> Ca2+ 재흡수 증가(소변 Ca 배출 감소) → Hypercalcemia 유발) 

loop 이뇨제와 달리 thiazide는 소변으로 Ca 배출을 줄이기 때문에 calcium에 의한 결석 환자의 치료제로 쓰입니다. 그리고, Bartter'syndrome과 Gitelman syndrome의 중요한 임상적 차이는 Bartter는 소변 내 Calcium농도가 증가해 요로결석이 잘 생기는 반면, Giltelman은 소변 Calcium농도가 낮기 때문에 요로결석이 잘생기지 않는다는 것입니다.  

 

집합관 (Collecting Duct) 

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정상적 기능 

Principal Cell 
  1. 수분 재흡수 :  Vasopressin(AVP, ADH) 분비 시에 water channel(AQP) 발현 증가하여 수분 재흡수
  2. Na 재흡수, K분비 : ⒜ENaC(Epilhelial Na channel), ⒝ROMK, ⒞Na-K ATPase 통하여  
    • Aldosterone receptor는 ⒜⒝⒞에 작용하여 ENaC 통해 Na 재흡수, ROMK통해 K분비 증가
      (Aldosterone 은 Intercalated Cell  H+ ATPase 작용하여 H+분비 증가)
      Aldosterone → hyperkalemia, Metabolic alkalosis 유발 
    • K분비
      1. ROMK (renal outer medullary K+ channel)
      2. Maxi-K(flow sensitive big potassium channel) : distal flow rate증가시에 K분비 증가. 

 

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Intercalated Cell 
  1. Type A
    • H 분비 (aldosterone이 H+ ATPase 작용하여; aldosterone과 독립적으로 H+-K+ ATPase 통해)
    • K 재흡수 (저칼륨혈증 일 때 H+ ,K+-ATPase 통해서 K+재흡수, H분비 증가) 
  2. Type B : HCO3 분비. 

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기능의 이상

Principal Cell 
  • Liddle’s syndrome : ENaC 이상(유전성 세뇨관 질환, gain of function mutation)으로 ENaC 항상 활성화.
    • Amiloride, Triamterene : ENaC 억제 → K분비 억제, Na 재흡수 억제 → 이뇨.
    • Spironolactone : aldosterone 억제제로 aldosterone 억제 → K분비 억제, Na 재흡수 억제 → 이뇨.
    • ACE inhibitor(ACEi)/Angiotensin II Receptor Blocker(ARB) : angiotensin의 생성/작용을 억제 → aldosterone 생성억제 → K분비 억제, Na 재흡수 억제


Amiloride, Triamterene, Spironolactone 은 작용 부위는 다르지만 결과적으로 ENaC을 억제하여 K분비 억제, Na 재흡수 억제하는 것입니다. 이 이뇨제들은 다른 이뇨제 (Acetazolamide, loop 이뇨제, Thiazide)와 달리 Hyperkalemia를 유발하기 때문에 ENaC에 작용하는 이뇨제들을 K sparing Diuretics라는 이름으로도 부릅니다.  


  • RTA type IV : Aldosterone deficiency or resistance 로 인해.

 

Intercalated Cell 
  • RTA type I (distal RTA) : H+ ATPase, H+-K+ ATPase 의 H+ 분비 이상으로 인해

 

세뇨관의 기능과 이뇨제  

위치

종류

작용기전

적응증

합병증 

Proximal Tubule

Acetazolamide 

 

 

Carbonic Anhydrase Inhibitor

  1. Glaucoma 
  2. urinary alkalinization
  3. metabolic alkalosis
  4. altitude sickness
  5. pseudotumor cerebri

Hyperchloremic metabolic acidosis, paresthesias, NH3 toxicity(간경화증에 금기)

Loop

Loop Diuretics

 

 

 

NKCC 억제. 

  1. Edematous states (CHF, cirrhosis, nephrotic syndrome, pulmonary edema)
  2. hypertension
  3. hypercalcemia

Ototoxicity, Hypokalemia, metabolic alkalosis, Dehydration, Allergy(sulfa)

Distal convoluted Tubule

Thiazide

 

 

 

 

NCC 억제 

  1. Hypertension
  2. idiopathic hypercalciuria
  3. nephrogenic diabetes insipidus

Hypokalemia, metabolic alkalosis, hyponatremia, hyperGlycemia, hyperLipidemia, hyperUricemia, and hyperCalcemia, Sulfa allergy

Collecting Duct 

K sparing Diuretics (1)

Amiloride, Triamterene

 

 

Principal cell

ENaC 억제

  1. Edematous states (HF, cirrhosis)
  2. Hyperaldosteronism

Hyperkalemia

 

K sparing Diuretics (2)

Spinolactone 

 

 

Aldosterone억제

  1. Edematous states (HF, cirrhosis)
  2. Hyperaldosteronism

Hyperkalemia, endocrine effects with spironolactone (gynecomastia, antiandrogen effects).

 

 

 

세뇨관 기능장애

세뇨관 기능장애는 모두 산염기 장애를 일으키므로 산증과 알칼리증을 기준으로 분류해 보겠습니다.

 

Metabolic Alkalosis

Metabolic Acidosis 

Proximal Tubule 

 -

RTA II (Proximal RTA)

Loop

Bartter syndrome

 -

Distal convoluted Tubule

Gitelman syndrome

 -

Collecting Duct 

Liddle syndrome

RTA I (Distal RTA), 

 RTA IV

 

알칼리증을 유발하는 세뇨관 장애 

Bartter syndrome

  • 원인 : Thick Ascending Limb of Henle's Loop에 NKCC(m/c), ROMK, CIC-Kb loss of function mutation. (AR)
  • 증상 : Batter's Syndrome은 Loop diuretics의 작용 부위인 NKCC에 mutation있는 것이므로 loop diuretics의 부작용과 동일한 증상이 나타남.
    1. hypokalemia
    2. metabolic alkalosis
    3. hypercalciuria (요로 결석 잘 생김)

 

Gitelman syndrome

  • 원인 : Distal Convoluted Tubule의 NCC 의 loss of function mutation (AR) 
  • 증상 : Gitelman Syndrome은 thiazide diuretics의 작용 부위인 NCC에 mutation있는 것이므로 thiazide diuretics의 부작용과 동일한 증상이 나타남.(Batter's syndrome에 비해 경한 증상) 
    1. hypokalemia
    2. metabolic alkalosis
    3. hypocalciuria (요로 결석 잘 생기지 않음)

 

Liddle syndrome 

  • 원인 : Collecting duct의 ENaC 의 gain of function mutation (AD) (Pseudohyperaldosteronism)
    hyperaldosteronism 의 임상양상을 나타내지만 실제로 renin angiotensin aldosterone system은 억제되어 있음.
  • 증상
    1. hypokalemia
    2. metabolic alkalosis
    3. Hypertension 
  • 치료 : Amiloride (Spinolactone은 반응하지 않음)

 

세 질환 모두 metabolic Alkalosis 를 유발하는 데 감별 포인트는 Bartter syndrome은  hypercalciuria를 일으키는 반면(요로 결석 잘 생김) Gitelman syndrome은 hypocalciuria (요로 결석 잘 생기지 않음)가 발생합니다. 그리고 Liddle syndrome은 AD로 유전되며 고혈압을 유발합니다. 

 

산증을 유발하는 세뇨관 장애

 : Renal Tubular Acidosis 

 

Type I, II, IV RTA 로 세가지가 있는데 모두 Normal Anion Gap metabolic Acidosis 를 일으킵니다. 

 

RTA I (Distal RTA)

  • 원인 : Intercalated Cell의 H+ ATPase, H+-K+ ATPase 의 H+ 분비 이상으로 인해.
  • 증상
    1. Normal Anion Gap(hyperchloremia) metabolic Acidosis 
    2. Hypokalemia (H+배설장애로 대신 K+ 이 배설되면서)
    3. 요로 결석 (요산성화 장애로 알칼리성 소변 되고, 근위세뇨관에서 Citrate의 재흡수가 증가되서) 
  • 진단 : NH4Cl loading test(acid loading) → Urine pH >5.5 

산을 주면 정상적으로는 소변을 통해 산을 배출하기 때문에 소변의 pH가 산성이되지만 RTA I은 산 분비가 안 되므로 산을 투여하여도 소변이 알칼리임을 통해 진단합니다.  

  • 치료 : Alkali 치료 

 

RTA II (Proximal RTA)

  • 원인 : Proximal tubule 의 HCO3- 재흡수 이상으로 인해.
  • 증상
    1. Normal Anion Gap(hyperchloremia) metabolic Acidosis 
    2. Hypokalemia (distal flow 증가되면서)
    3. Osteomalacia : Type I 에서도 발생하지만 type II가 더 흔함.  
  • 진단 : NaHCO3 loading test (Alkali loading) → FEHCO3 →15%
    = 알칼리를 주면 HCO3- 재흡수되지 않으면서 소변에 HCO3- 높아집니다. 
  • 치료 : Alkali 치료 

 

RTA IV

  • 원인
    1. Diabetic nephropathy
    2. Obstructive uropathy
    3. ACEi/ARB, K sparing diuretics 로 인한 Aldosterone deficiency or resistance 
  • 증상
    1. Normal Anion Gap(hyperchloremia) metabolic Acidosis 
    2. Hyperkalemia (aldosterone은 K을 분비하기 때문에)
  • 진단 : urine electro, TTKG           
  • 치료 : Hyperkalemia 교정 + Mineralcorticoid 

 

세 질환 모두 Normal Anion Gap metabolic Acidosis 를 유발하는 데 감별 포인트는 Type IV RTA만 Hyperkalemia를 유발하고 나머지는 hypokalemia를 일으킵니다. 그리고 Type I RTA에서는 Urine pH가 >5.5 로 알칼리뇨이며, 요로 결석이 잘 생긴다는 사실은 반드시 기억해두어야 합니다. 

 

위치

기능

기전

작용이뇨제

관련질환

Proximal Tubule

Na, Glucose, aminoacid, 

Bicarbonate, citrate

Phosphate, uric acid재흡수

NH3 생성

Carbonic Anhydrase Inhibitor

 

 

Acetazolamide

Fanconi's Syndrome

RTA II

Loop

Na, K, Ca 재흡수 

Countercurrent (요농축)

 

NKCC

 

Loop Diuretics

Bartter Syndrome 

 

Distal convoluted Tubule

Na, K, Ca 재흡수 

 

NCC

 

Thiazide

Gitelman syndrome

Collecting Duct 

(1) ADH 

 물 재흡수 

AQP

 

 

 

Vaptan 

 

Diabetes Inspidus 

SIADH 

(2) Aldostrone 

 Na재흡수, K, H 분비

 -

 -

 -

Hyperaldosteronism

HypoKalemic alkalosis

ENaC

 -

Liddle Syndrome

Primary aldosteronism

Hypoaldosteronism 

Hyperkalemic acidosis

ENaC 

Amiloride, Triamterene

Spinolactone 

RTA IV

Primary Adrenal insufficiency 

(3) H+분비

Intercalated cell

H+ ATPase, H+-K+ ATPase

 -

RTA I


참고자료

  • Harrison’s principles of internal medicine 20th ed. P295-297 
  • Renal Pathophysiology: The Essentials, 4th ed.
PC
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