신대체 요법(Renal Replacement Therapy)

만성콩팥병이 진행되어 말기신부전 즉, 잔여 콩팥의 기능으로 더 이상 유지할 수 없을 때는 본인의 콩팥을 대체하는 치료를 해야 합니다. 콩팥을 대체할 수 있는 방법은 총 3가지 (1)혈액투석 (2)복막투석 (3)콩팥이식 이 있습니다. 한가지 알아두셔야 할 점은 급성신손상이 심하게 온 경우에도 콩팥이 기능을 하지 않기 때문에 일시적으로 혈액투석이나 복막투석을 할 수 있다는 점입니다. 급성과 만성의 차이는 만성콩팥병은 비가역적이기 때문에 이식을 하지 않는 이상 죽을 때까지 혈액/복막 투석을 해야하지만 급성신손상의 경우에는 콩팥의 기능이 돌아올 수 있으므로 한시적으로 투석을 하는 것입니다. 

혈액투석 

혈액투석의 원리 

확산(Diffusion) 

• 반투과막(Semipermeable membrane) 를 사이에 두고 혈액과 투석액 간의 농도 차이에 의해 용질이 이동. 환자의 혈액 내 metabolic waste 가 농도차에 의해 투석액으로 이동하여 제거 됨
• 분자량이 작은 물질일 수록 확산이 잘 일어남(요소 60 Da, Creatinine 113 Da이므로 요소가 Cr에 비해 제거 잘 됨)

한외여과(Ultrafiltration) 

• 반투과막을 사이에 두고 혈액과 투석액 사이의 정수압( hydrostatic pressure)의 차이에 따라 수분이 이동 
• convection : 한외여과시에(혈액에서 투석액으로 수분이 이동시에) Solvent drag에 의해 용질이 제거 됨
• Solvent Drag : 수분 내에 용해된 용질들이 수분이 이동할 때 같이 이동

혈액투석의 3요소 : Dialyzer, Dialysate, Blood deliver system 

(Hollow Fiber) Dialyzer (with polysulfone synthetic membrane)

• 혈액은 Capillary tube(hollw fiber) 를 통해 흐르고, 투석액은 tube 외부에서 혈액과 반대방향(counter current)으로 흐름

투석액 (Dialysate)

Blood deliver system : Extracorporeal Circuit(Blood pump), 투석 접근로 (Dialysis Access)  

• blood pump : 투석 접근로에서 나오는 혈액을 Dialyzer 로 이동시키고, dialyzer 를 거친 혈액을 환자에게 되돌려 보냄
  Dialyzer 내에서 Positive hydrostatic pressure를 주어 원하는 양의 수분을 ultrafiltration을 통해 제거할 수 있음      
• 투석 접근로 : 투석을 하기 위해 환자의 혈액을 빼내고 다시 넣어주는 통로 
  1. Arteriovenous Fistula (AV fistula) : 환자의 동맥과 정맥을 연결한 후 정맥을 키움.(maturation) 정맥에 천자해서 투석하는 방법                                                      
  2. Arteriovenous  Graft (AV graft) : 환자의 동맥과 정맥을 인조혈관(graft)로 연결해서 인조혈관에 천자해서 투석
  3. Double lumen (tunneled) Catheter : 환자의 internal jugular vein에 관을 넣어서 관을 통해 투석하는 방법 

혈액투석의 합병증 

1. 저혈압 (Hypotension) : 가장 흔한 합병증으로 특히 당뇨병 환자에서 많이 발생
2. Muscle Cramp : 원인이 명확하지 않지만 과도한 수분 제거로 인해 발생하는 것으로 추정 
3. Anaphylactoid reaction : dialyzer membrane 에 혈액이 노출되면서 발생
4. 심혈관계 질환 : 만성콩팥병의 사망의 주요원인으로, 이식환자나 복막투석하는 환자에서 보다 더 많이 발생
5. 투석 불균형 증후군 : 투석을 처음 시작할 때 많이 발생하는 합병증으로 confusion, seizure같은 신경학적 증상

복막투석 

복막투석의 원리

복막투석 도관을 복강(peritoneum cavity)내 삽입하여 복막 도관을 통해 복강 내에 투석액 (Dextrose가 포함된 용액)을 주입함. 주입한 투석액을 복강 내에 2-4시간동안 저류하면 복막(peritoneum)을 통해 환자 체내에 축적된 수분과 metabolic waste product가 투석액으로 이동. 복강 내에 있는 Waste와 수분이 포함된 투석액을 다시 체외로 제거하고, 새 투석액을 주입 

1. 확산 : 투석액과 혈액 사이의 농도차에 의해 waste product 제거
2. 한외여과 : 투석액에 포함된 Dextrose (hyperosmolar solution)에 의한 삼투압으로 수분이 투석액으로 이동

복막투석의 종류      

1. CAPD (Continuous ambulatory peritoneal dialysis)
   • 복강 내로 투석액을 중력의 힘으로 주입하고 방류(빼냄). 하루에 3-4회를 기계가 아닌 환자 본인이 교환함
   • 낮에 교환을 하고 밤에는 복강 내에 주입하여 놓음
2. CCPD (Continuous Cyclic peritoneal dialysis) 
   • 복막도관을 기계(automated cycler)에 연결하고 환자가 자는 동안 기계가 4-5회를 교환함
   • 낮 동안에는 복강 내에 투석액을 비워 놓거나 투석액을 넣어 놓을 수도 있음

복막투석의 합병증 : 복막투석 복막염 (CAPD peritonitis) 

진단 

• 복막투석환자에서 복부통증, 구역, 구토, 설사, 열이 생기거나 배액한 투석액이 혼탁한 경우 복막염을 의심
• 배액의 염증세포수/백혈구 감별 계산(백혈구수가 100/mm3이상이면서 중성구가 50% 이상), 배양 검사(세균을 확인)를 시행하여 확진

• 출구 감염 : 도관 출구로부터의 화농성 배농이 있으면 발적 유무와 상관없이 출구 감염으로 진단
• 터널 감염 : 피하 도관경로를 따라 발적, 종창, 압통이 있을 때 고려하며 임상적인 증상이 없을 수 있음

치료 

• 경험적 항생제 치료 : 복막염의 배양 검사 결과가 나오기 전, 경험적 초기 치료를 위한 항생제는 그람 양성균 및 음성균을 모두 치료할 수 있도록 그람 양성균은 1세대 cephalosporin이나 vancomycin을, 그람 음성균은 aminoglycoside나 3세대 cephalosporin을 복막액에 섞어서 주입
  (단, 잔여신기능이 남아 있는 경우(소변이 나오는 환자) 신독성이 있는 Aminoglycoside는 사용하지 않음) 
• 복막투석도관의 제거 적응증
  1. S. aureus과 Pseudomonas에 의한 복막염과 도관 감염(출구 또는 터널 감염)이 동반된 경우에는 도관 제거고려
     Mycobacteria 복막염은 항결핵제를 투여하면서 도관 제거를 고려
  2. 진균성 복막염은 진균이 배양되는 즉시 도관을 제거
  3. 난치성 (refractory) 복막염은 (적절한 항생제 치료 5일 후에도 배액의 혼탁도에 개선이 없는 경우) 도관을 제거

콩팥 이식 

콩팥을 주는 공여자가 뇌사자인 경우 사체신장이식(cadaver donor kidney transplantation)이라 하며, 건강한 정상인인 경우 생체신장이식(living donor kidney transplantation)이라 합니다. 생체신장이식의 경우 공여자가 혈연관계에 있어 면역학적으로 거부 반응이 적고, 건강한 성인으로부터 계획된 수술을 하기 때문에 사체신이식에 비해 장기추적 성적이 좋습니다. 

• 신이식의 절대적 금기 (수혜자) : 최근의 악성종양 병력, 급성감염, 심각한 정신적 질환

이식 수술전 필수 면역학적 검사

혈액형 검사(ABO typing) 

이식이 가능한 공여자와 수여자의 ABO type은 수혈의 경우와 동일한 원칙

과거에는 혈액형 부적합 이식이 금기시되었으나, 최근에는 Plasmapheresis, Rituximab 등의 도움으로 최근에는 혈액혈 불일치 생체신장이식(ABO incompatible transplantation)도 시행하고 있기 때문에 혈액형 불일치는 콩팥이식의 금기가 아닙니다. 

유전자 검사

HLA typing 

• 신이식에서는 Class I의 HLA-A,B와 Class II의 HLA-DR 검사가 중요
• 기증자와 수혜자간에 HLA 불일치 항원의 수가 많을수록 거부반응의 빈도 및 생존율 낮음

HLA Cross Matching   

• 수혜자가 임신, 수혈, 이전의 장기이식을 받았던 경우에는 타인의 HLA 항원에 대한 감작이 발생하면서 항HLA항체가 생성되어 있음
• 공여자의 세포에 존재하는 HLA 항원에 대한 항체가 수혜자의 체내에 존재하면 초급성거부반응 또는 급성거부반응이 발생하여 콩팥이 파괴됨. 이러한 거부반응의 발생을 미리 방지하기 위하여 이식 전에 교차반응 검사 시행
• 기증자의 림프구와 수여자의 혈청을 반응시켜 수혜자의 혈액 내에 기증자의 HLA 항원에 반응하는 항체가 있는지를 확인

PRA (panel reactive antibody screening) 

• 이식 전 수혜자의 혈청 내 HLA 항체 유무를 검출하기 위해 여러 사람의 세포를 모아 HLA의 panel을 만들어 놓고 이 panel에 환자의 혈청을 반응시켜 반응하는 항체의 유무를 확인
• 항체가 얼마나 많은 종류가 있는지 를 %로 표시 (% PRA = 양성패널수/전체패널수)
• HLA 항원에 감작된 정도를 나타내며 교차시험 적합 기증자를 만날 가능성을 예측

콩팥이식 수술 

• 대개 후복막강에 심어줌 
  1. external iliac vein과 renal vein을 연결
  2. external(internal) iliac artery와 renal artery 연결
  3. 재관류후, 뇨관을 방광에 연결

거부반응

면역억제재 (cyclosporin, Mycofenolate mofetil) 의 개발로 거부반응의 빈도는 많이 줄었지만 여전히 이식한 콩팥의 생존율에 영향을 미치는 매우 중요한 인자입니다.

시기에 따라 : 초급성, 급성, 만성

초급성 (이식 후 수분-수시간에 발생) : 교차검사가 양성 일 때

• 수혜자의 혈액 내에 존재하는 Anti-ABO 항체, anti-HLA 항체가 이식받은 콩팥에 결합하여 수분 이내에 이식된 콩팥이 손상되어 이식신을 제거해야 함
• 하지만 이식전 면역학적 검사의 발전으로 초급성 거부반응은 최근에는 매우 드물게 발생

급성 (이식 후 수주- 수개월에 흔함): 임상에서 흔히 보는 거부반응.

• 혈청 크레아티닌의 상승 시 혈관폐색, 뇨로폐색 등의 다른 원인을 먼저 감별하고 조직 생검 (확진검사)으로 확진
• 치료는 스테로이드 대량 충격요법 (Stroid pulse therapy) 또는 면역억제제 용량을 증가시키는 것

만성

• 만성이식신 기능저하증 (Chronic allograft nephropathy) : 면역학적 요인(만성거부반응)과 비면역학적 요인(약제, 기존 신질환 재발 등)에 의해 신기능이 소실되는 경우

기전에 따라 : 체액성, 세포성   

체액성 거부반응 (Humoral rejection, anti-body medicated rejection) 

• 수혜자 혈청 내에 존재하는 항체가 이식신장을 공격하여 발생

세포성 거부반응 (Cellular rejection)

• 콩팥을 이식 받은 후 공여받은 콩팥의 HLA 항원에 노출되면서 이식받은 수혜자의 T 임프구가 활성화. 활성화 된 T 림프구가 이식신장을 공격하여 발생

면역억제제

• 급성거부반응을 예방하고 치료하기 위해 주로 T림프구의 증식을 억제하는데 초점을 맞추어 약제를 개발

면역억제제의 종류와 작용 부위

1.  스테로이드 
2.  칼시뉴린(calcineurin) 억제제 약물 (CNI) 
   • Calcineurin은 IL-2 등 T림프구의 활성화에 필요한 유전자들의 발현을 유도하는 물질
   • CNI로 쓰이는 약제는 cylclosporin과 tacrolimus 두 종류. tacrolimus가 cyclosporine에 비해 급성거부반응을 억제하는 효과가 더 우수하며 고혈압, 고지혈증, 신독성의 부작용이 적음. 그러나 당뇨 유발, 신경독성의 부작용은 더 흔히 나타남
3. 항증식성 면역억제제 (Mycophenolate mofetil, MMF) 
   • 면역반응시에 폭발적으로 증식하는 림프구는 특히 de novo pathway를 통해 purine, pyrimidine 등의 nucleotide를 공급받아 DNA와 RNA를 합성. 항증식성 면역억제제는 de novo pathway를 억제하는 작용을 함
4.  mTOR inhibitor (sirolimus, everolimus)
   • 세포 주기의 진전(G1→S)을 담당하는 효소인 mammalian target of rapamycin(mTOR)의 기능을 차단하여 DNA 합성을 방해
5. Polyclonal antibody (Anti-thymocyte globulin)
   • 이식환자에서 초기에 강력한 면역억제가 필요한 고위험군 환자들 (특히 HLA 항체가 양성이거나 재이식, ABO 부적합인 경우) 또는 급성거부반응의 치료에 사용
6. Monoclonal antibody
   • OKT3
     • T cell receptor complex의 구성인자인 CD3에 대한 monoclonal antibody
   • IL-2 receptor antibody (Basiliximab, daclizumab)
     • 활성화된 T림프구에 발현되는 CD25(IL-2 receptor의α subunit)에 대한 monoclonal antibody.
   • Rituximab
     • Plasma cell 외의 모든 B림프구 계통의 세포에 발현되는 CD20에 대한 monoclonal antibody
     • 항체가 매개하는 거부반응의 치료 또는 HLA 항체에 감작되거나 ABO-불일치 이식환자에서 사용

유지 면역억제제

다음의 3가지 약제를 병합한 치료가 가장 효과적

• 칼시뉴린(calcineurin) 억제제 약물(tacrolimus or cyclosporine)
• 항증식성 약물(Mycophenolate mofetil  or Azathioprine)
• 스테로이드(Corticosteroid)

참고자료

• 해리슨 20/e(2018). 306장
• ISPD, Peritoneal Dialysis-Related Infections Recommendations, 2010
• Handbook of Kidney transplantation, fifth edition, Gabriel M. Danovitch