갑상샘기능항진증: 치료

목차
치료 원칙 그레이브스병 치료의 기본 치료방법의 선택 적응증 및 금기 항갑상샘제 방사성요오드 치료 수술(갑상샘절제술) 항갑상샘제 주요 항갑상샘제 작용기전 가장 주된 기전: 공통적으로 다음과 같은 기전으로 갑상샘 호르몬 합성을 방해함 다른 기전 혹은 효과(PTU의 경우)  어떤 약을 선택할 것인가? 투여법은? Drug Regimens 투여용량 얼마동안 약을 투여할 것인가? 초치료의 경우 재발한 경우 약물투여의 중단 치료개시 후 경과관찰(follow up)은 어떻게 할 것인가? 추적검사 스케줄: 갑상샘 기능검사 검사지표 관해(remission)/재발(relapse) 관해(remission) 재발(relapse) 부작용 흔한 부작용(common but minor side effects) 드물지만 중요한 부작용(rare but major side effects) 무과립구증(Agranulocytosis) 개요 임상양상 조치 간독성(Hepatotoxicity) 개요 임상양상 기타 약물: 베타차단제 방사성 요오드 치료(radioiodine treatment) 방사성요오드 치료의 목표 방사성요오드 치료의 전처치 방사성요오드 치료 후 추적

치료 원칙

그레이브스병 치료의 기본

  • 기본적으로 갑상샘 호르몬 합성을 감소시키는 것    
    1. 항갑상샘제 사용    
    2. 갑상샘 조직의 양을 감소시킴: 방사성요오드 치료(radioiodine treatment), 갑상샘절제술(thyroidectomy)  

 

치료방법의 선택

  • 항갑상샘제: 유럽과 일본, 우리나라의 경우 항갑상샘제 치료가 더 선호된다. 
  • 방사성요오드 치료: 미국에서는 비용-효과 측면에서 방사성요오드치료가 더 선호된다.
  • 이런 차이는 무엇을 의미하는가?     
    • 이상적인 단일 치료가 존재하지 않는다.    
    • 관해(remission)를 얻기 위해 다양한 치료를 필요로 한다.
  • 최근에는 미국에서도 항갑상샘제의 처방이 증가하고 있다.
  • 그레이브스병의 치료로 방사성요오드보다는 우선 약물을 이용하는 것이 현재 추세이다. 

 

적응증 및 금기

항갑상샘제

적응증

금기

  • 관해 가능성이 높은 경우: 갑상샘종이 작고 경증의 갑상샘기능 항진증을 보이며 TSH수용체항체가 없거나 역가가 낮은 여성 환자
  • 노인 또는 수술 위험도가 높거나 기대 수명이 짧은 질환을 가지고 있는 경우
  • 요양원 등 공동 시설에 거주하여 방사선 안전 규칙을 지키기 어려운 경우
  • 중간 정도 내지 중증의 안병증이 동반된 경우
  • 숙련된 외과의가 없는 경우
  • 항갑상샘제에 대한 중대한 부작용이 나타나는 경우

 

방사성요오드 치료

적응증

금기

  • 향후 임신을 계획하고 있는 여성환자: 단, 방사성요오드 치료 후 4-6개월이 지나고, 갑상샘기능이 정상인 상태에서 임신하도록 권유
  • 수술 위험도가 높은 질환이 병발된 경우
  • 이전에 목 부위에 수술이나 방사선 조사치료를 받은 경우
  • 숙련된 외과의가 없는 경우
  • 항갑상샘제 치료가 금기인 경우
  • 임신, 수유 중인 경우
  • 갑상샘암이 확진되었거나 의심되는 경우
  • 4-6개월 이내에 임신을 원하는 경우
  • 방사선 안전규칙을 수행할 수 없는 경우

 

수술(갑상샘절제술)

적응증

금기

  • 압박증상이 있거나 80 g 이상의 큰 갑상샘종이 있는 경우
  • 방사성요오드섭취율이 상대적으로 낮은 경우
  • 갑상샘암이 의심되거나(세포검사 결과가 갑상샘암 의심 또는 미결정으로 나온 경우) 확진된 경우
  • 큰 결절(스캔상 냉결절)이 있는 경우
  • 수술 적응증이 되는 부갑상샘기능항진증이 동반된 경우
  • 4-6개월 이내에 임신을 계획하고 있는 경우
  • TSH수용체항체의 역가가 매우 높은 경우
  • 중간 정도 내지 중증의 안병증이 동반된 경우
  • 수술위험도가 높은 질환 또는 기대 수명이 짧은 질환이 동반된 경우: 심장 및 폐질환, 말기암 등
  • 임신: 상대적 금기, 갑상샘기능항진증을 신속하게 치료할 필요가 있는 경우 또는 항갑상샘제를 사용할 수 없는 경우에 수술 고려

 

그레이브스병의 치료방법 비교

치료법

기전

장점

단점

항갑상샘제

  • 호르몬 생성 억제
  • 면역억제기전
  • 안정성
  • 재발
  • 장기 치료

방사성요오드

  • 갑상샘 조직 파괴
  • 안전, 경제적
  • 높은 완치율
  • 갑상샘기능저하증

수술

  • 갑상샘 조직 제거
  • 신속한 효과
  • 비용, 수술 합병증

 

 

 

항갑상샘제

주요 항갑상샘제

  • 항갑상샘제는 크게 두 종류로 나눌 수 있다.

1. thionamide

  • methimazole: carbimazole의 활성대사물(active metabolite)
  • carbimazole: 체내에서 빠르게 메티마졸로 전환되므로 메티마졸과 동일하게 작용

2. propylthiouracil (PTU)

 

  • 그레이브스병의 1차적 치료제는 thionamide

 

작용기전

가장 주된 기전: 공통적으로 다음과 같은 기전으로 갑상샘 호르몬 합성을 방해함

  • TPO의 작용을 방해 → iodide의 oxidation과 organification을 감소시킴
  • 항갑상샘제가 관여하면?
    • 항갑상샘제는 Iodinating intermediated에 대한 alternative substrate로 작용
    • Thyroglobulin-linked tyrosine residues가 iodinating intermediated(TPO-Iox)와 결합하는 것을 경쟁적으로 방해하여 결국 호르몬합성 과정이 이루어지지 못하도록 함
  • 갑상샘 항체 수치를 감소시킴(기전은 불분명)

 

다른 기전 혹은 효과(PTU의 경우) 

  • 갑상샘 및 말초조직에서 tyroxine이 triiodothyroxine으로 변환되는 것(T4 →T3)을 차단
    ☞ 대개의 경우 임상적으로 큰 의미는 없음
  • 면역억제 효과: 임상적으로 의미있음        

 

어떤 약을 선택할 것인가?

  • Methimazole vs PTU
    • 두 약제간 비교우위에 대해서는 명확히 규명되지 않았다.
    • Methimazole이 PTU보다 여러모로 유리한 점이 많다.

 

  • 나라별/지역별 선호도
    • 유럽: carbimazole (CMZ) 선호
    • 미국: methimazole (MMI) 선호
    • 국내: methimazole에 대한 선호도가 압도적으로 높다①.

 

투여법은?

Drug Regimens

Titration regimen

  • 항갑상샘제 투여 후 갑상샘 중독증이 개선됨에 따라 점차 감량하는 regimen

block-replace regimen

  • Titration regimen의 대체요법(alternative regimen)
  • 방법: 고용량의 항갑상샘제 투여 + levothyroxine supplementation(drug-induced hypothyroidism의 예방)
  • 장점: 혈액 검사를 덜 시행해도 된다
  • 효과: 초기연구 더 우수한 관해율(remission rates) 보였으나 이후 여러 연구에서는 우수성이 입증되지 못함 ☞ 이 용법은 현재 추천되지 않는다.


투여용량

  • 고용량(high dose)투여 vs. 저용량(lower doses)투여
    • 많은 환자들이 상대적으로 적은 용량으로도 조절되는 경향 보임
      (예: Methimazole 5-10mg, PTU: 100-200mg)
  • 대부분의 연구에서 고용량투여가 저용량투여보다 이점이 없음을 보고함

 

  • 용량조절시 무엇을 참고할 것인가?
    • 용량은 fT4(unbound T4)를 참고하여 조정함
    • TSH
      • 갑상샘 호르몬수치가 정상화됨에도 불구하고 수주 혹은 수개월간 억제된 상태로 남아있음
      • 투약초기에 TSH수치를 보고 약의 용량을 변경하는 것은 바람직하지 않음
      • TSH 억제가 회복되기 시작하면 TSH 수치도 추적감시에 사용될 수 있음

 

국내 가이드라인

Methimazole: 치료 초기에는 하루 10-20 mg의 고용량을 투여하여 정상 갑상샘기능으로 회복시키고 이후 갑상샘기능검사 결과에 따라 용량을 조절하여 하루 5-10  mg 정도의 유지용량으로 감량한다.

PTU: 치료 초기에는 갑상샘기능항진증의 정도에 따라 50-150 mg을 하루 3회 복용하는 것으로 시작하고 갑상샘기능이 정상으로 회복되면 50 mg을 하루 2-3회 복용하는 유지용량으로 감량한다.


얼마동안 약을 투여할 것인가?

초치료의 경우
  • 12-18개월 정도가 일반적
재발한 경우
  • 재발한 경우 ablative therapy 대신에 약물치료를 선택하는 경우 Low dose Anti-thyroid drug으로 장기치료를 선택해야할지도 모른다.
  • 실제적으로 평생동안 투약이 이루어지며 이 경우 TFT는 매 4개월보다 더 자주 시행할 필요는 없다.

 

약물투여의 중단

  • 대개 12-18개월 약물투여 후에 약물투여를 중단하거나 서서히 줄여나가야 함
  • 예외: 어린이나 청소년의 경우에는 수년간 투여하는 경우가 흔함

 

치료개시 후 경과관찰(follow up)은 어떻게 할 것인가?

추적검사 스케줄: 갑상샘 기능검사
  • 항갑상샘제 치료 시작 4주 후 갑상샘기능검사 시행. 그에 따라 항갑상샘제 용량 조절
  • 이후 4-8주 간격으로, 갑상샘기능이 정상이 된 후에는 2-3개월 간격으로 시행

 

검사지표
  • 혈청 fT4, TSH를 검사하는데 T3치의 검사가 필요한 경우도 있다.  
  • 치료를 시작하고 수개월이 지나도 TSH는 억제된 상태로 남아있을 수 있어 치료 초기 치료 효과를 모니터하는 데에 좋은 지표는 아니다.

 

초기 용량

  • MMI: 10-20  mg
  • PTU:  50-150 mg tid

TFT f/u

  • 항갑상샘제 시작 후 4주
  • 정상 갑상샘기능이 될 때까지 4-8주 간격
  • 이후 2-3개월 간격

↓

유지용량

  • MMI: 5-10mg
  • PTU: 50mg bid-tid

 

관해(remission)/재발(relapse)

관해(remission)

  • 관해율: 평균 30-50%
  • 관해율에 영향을 미치는 요소
    1. more severe degrees of hyperthyroidism,
    2. large goiters
    3. a high triiodothyronine-tothyroxine ratio in the serum (when unitless, more than 20) 
    4. higher baseline levels of antithyrotropinreceptor antibodies

 

☞ 약물요법 1회 course 시행 후 관해될 확률은 낮다. 

 

재발(relapse)

  • 재발율: 전체 재발율은 대략 50% 이상(50-60%)
  • 재발은 대개 약물중단 후 첫 3-6개월내에 발생
  • 그 후 재발율은 감소해서 1-2년 후에는 안정기(plateau)에 도달함

 

부작용

흔한 부작용(common but minor side effects)

  • rash, urticaria, fever, arthralgia (환자의 1–5%)
  • 자연스럽게 사라지거나 다른 항갑상샘제로 변경후 소실

 

Minor cutaneous reaction: 치료

첫번째 옵션

  • 항히스타민제를 추가한다.
  • 항갑상샘제를 지속하는 동안 항히스타민제를 추가하면 증상호전을 기대할 수 있다.

대체 옵션

  • 항갑상샘제를 다른 제제로 교체한다.
  • 그러나 항갑상샘제 간의 교차반응이 50% 이상에서 나타난다.

 3번째 옵션

  • 항갑상샘제 투여를 중단하고 방사성요오드 치료를 시행한다.

 

드물지만 중요한 부작용(rare but major side effects)

  • 중대한 부작용이 나타난 경우 약물투여를 중단하고 이후 재투여하지 않는 것이 중요
  • 갑상샘기능항진증 환자에서 일시적인 백혈구감소증 및 간기능검사 이상이 흔하게 나타나므로 항갑상샘제 치료를 시작하기 전에 기저 백혈구수검사 및 간기능검사를 시행하도록 한다.  
  • 절대 과립구수가 500/mm3 미만이거나 간기능검사에서 transaminase치가 정상 상한치의 5배가 넘는 경우 항갑상샘제 치료는 시작하지 말아야  한다.

 

무과립구증(Agranulocytosis)
개요
  • 항갑상샘제 투여시 가장 두려운 부작용임


임상양상
  • 대부분의 경우 치료 90일내에 발생
  • 발열, 인후통이 가장 흔히 발생하는 증상임


조치
  • 일률적인 CBC검사는 추천되지 않음: 무과립구증의 발생은 idiosyncratic하고 abrupt하기 떄문
  • Written instructions이 제공되어야 함  
    1. 무과립구증의 가능한 증상에 대한 설명(예: 인후통, 발열, 구강궤양 등)  
    2. 관련증상발생시 CBC로 무과립구증이 없다는 것을 확인할 때까지 약물투여를 중단할 것  

 

간독성(Hepatotoxicity)
개요
  • 갑상샘 기능항진증 자체가 간기능검사 이상을 가져오므로 평가가 어려움
  • PTU와 methimazole에 의한 간독성 기전이 다름 → 간독성 발생시 대체약으로의 변경을 신중하게 고려


임상양상
  • PTU 연관 간독성
    • 치명적일 수 있는 전격성 간염(fulminant hepatitis) 유발가능
    • PTU복용 후 평균 3개월 째 발생
  • Methimazole 연관 간손상
    • 혈중 bilirubin이 상승하는 담즙울체성으로 발현. 드물게 간세포 손상 발생.
    • 약물 중단후 느리지만 완전히 회복되는 경우가 대부분이다.

 

국내 가이드라인

  • 환자에게 항갑상샘제에 의한 부작용을 알려주어야 한다.
  • 가려움을 동반한 피부 발진, 황달, 회백색 대변(acholic stool), 진한 소변, 관절통, 복통, 메스꺼움, 피로, 발열 또는 인후염 증상 등이 나타나면 즉시 병원을 방문하도록 하여야 한다. 
  • 항갑상샘제 치료를 시작하기 전 및 매 방문 시마다 무과립구증이나 간 손상을 시사하는 증상이 있는 경우 약물 복용을 바로 중단하고 응급실로 오도록 주의시켜야  한다.
  • 항갑상샘제 치료를 시작하기 전에 기저 백혈구수(differential count 포함) 검사, 간기능검사를 시행하도록 한다.
  • 항갑상샘제 치료를 받고 있는 모든 환자에서 사용 기간 및 용량에 관계없이 열이 나거나 인후염의 증상이 있으면 백혈구수(differential count 포함)검사를 시행하여야  한다.
  • 항갑상샘제를 복용하고 있는 환자에서 가려움을 동반한 피부발진, 황달, 회백색 대변(acholic stool), 진한 소변, 관절통, 복통, 메스꺼움, 식욕부진, 피로 등의 증상이 나타나면 간기능검사를 시행하여 간세포 손상 여부를  확인하여야  한다.
  • 피부발진, 가려움증 등의 경미한 부작용이 있는 경우 항갑상샘제를 중단하지 않고 항히스타민제 등으로 치료할 수 있다. 그러나 경미한 부작용이 지속되는 경우에는 다른 종류의 항갑상샘제로 바꾸거나 항갑상샘제를 중단하고 방사성요오드 치료 또는 수술을 시행할 수 있다. 무과립구증, 간독성, 혈관염 등의 중증 부작용이 있는 경우에는 항갑상샘제 간 교차반응이 있으므로 다른 종류의 항갑상샘제로 바꾸는 것은 권장되지  않는다.

 

항갑상샘제의 부작용

경증

중증

  • 과민성 반응(1~5%)
  • 가려움증, 피부발적, 두드러기
  • 일과성 백혈구감소증(12-25%)
  • 미각 장애(소실), 위장관장애
  • 무과립구증(0.2~0.5%)
  • 희귀한 부작용
    • 재생불량 빈혈
    • 혈소판감소증
    • 중독성 간염(PTU)
    • 울체성 황달(methimazole)
    • 혈관염, 루푸스양 증후군

증상치료, 항갑상샘제 사용가능

항갑상샘제 중단, RAI/수술 고려

 

기타 약물: 베타차단제

  • 베타차단제 투여가 왜 필요한가?
    • 항갑상샘제 개시 후 대부분의 증상은 현저히 개선되는데는 3-4주 정도가 소요된다.
    • 이 기간 중 베타차단제를 단기간 사용하는 것이 증상조절에 도움이 된다.
    • 베타차단제는 떨림(tremor), 두근거림(palpitation), 발한(sweating) 같은 증상의 빠른 호전에 효과적



 

방사성 요오드 치료(radioiodine treatment)

방사성요오드 치료의 목표

  • 그레이브스 병의 재발을 방지하기 위해 갑상샘기능저하증(Induced hypothyroidism)을 유도하는 것

 

방사성요오드 치료의 전처치

  1. 방사성요오드 시작 3-5일 전에는 항갑상샘제를 중단해야 한다.
  2. 24시간 방사성요오드 섭취검사를 대개 시행 
    1. 그레이브스병의 진단이 애매한 경우 확진 목적  
    2. 투여하는 방사성요오드 양 계산에 활용  
  3. Grave’s ophthalmopathy 악화가능성에 대한 주의  

 

국내 가이드라인(대한갑상선학회)

  • 방사성요오드 치료 후 갑상샘증독증이 더 심해질 경우 위험도가 증가되는 그레이브스병 환자들(갑상샘중독증 증상이 심하거나 fT4치가 정상 상한치의 2-3배 이상이 되는 경우)은 방사성요오드 치료 전 베타차단제를  투여하여야  한다.
  • 이 경우 방사성요오드 치료 전 methimazole 투여도 고려하여야  한다.
  • 방사성요오드 치료 전 동반된 모든 질환에 대해 적절하게 치료를 하여야 한다.
  • 방사성요오드 치료 전 저요오드식을 할 필요는 없다고 하였으나 최소한 치료 7일 전부터는 과량의 요오드를 섭취하지 말아야 한다.


방사성요오드 치료 후 추적

국내 가이드라인(대한갑상선학회)

  • 방사성요오드 치료를 받은 후 1-2달 내에 갑상샘기능 검사를 시행하여 갑상샘기능항진 상태라면 4-6주 간격으로 갑상샘기능을 모니터링한다.


참고자료

  • Park KH, Lee EJ. Recent review on medical treatment of thyroid disease. Journal of the Korean Medical Association 2012;55(12):1207. 
  • Emiliano AB, Governale L, Parks M, Cooper DS. Shifts in propylthiouracil and methimazole prescribing practices: antithyroid drug use in the United States from 1991 to 2008. J Clin Endocrinol Metab 2010;95(5):2227–33. 
  • Yi KH, Moon JH, Kim I-J, et al. The Diagnosis and Management of Hyperthyroidism Consensus - Report of the Korean Thyroid Association. Journal of Korean Thyroid Association 2013;6(1):1. 
  • Cooper DS. Antithyroid drugs. N Engl J Med 2005;352(9):905-17.
  • Brent G. Clinical practice. Graves' disease. The New England journal of medicine 2008;358(24):2594.
  • Hegedus L. Treatment of Graves' hyperthyroidism: evidence-based and emerging modalities. Endocrinol Metab Clin North Am 2009;38(2):355-71, ix.
  • Bahn Chair RS, Burch HB, Cooper DS, et al. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Thyroid 2011;21(6):593–646.
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