갑상샘기능항진증: 치료


목차

치료 원칙

그레이브스병 치료의 기본

  • 기본적으로 갑상샘 호르몬 합성을 감소시키는 것    
    1. 항갑상샘제 사용    
    2. 갑상샘 조직의 양을 감소시킴: 방사성요오드 치료(radioiodine treatment), 갑상샘절제술(thyroidectomy)  

 

치료방법의 선택

  • 항갑상샘제: 유럽과 일본, 우리나라의 경우 항갑상샘제 치료가 더 선호된다. 
  • 방사성요오드 치료: 미국에서는 비용-효과 측면에서 방사성요오드치료가 더 선호된다.
  • 이런 차이는 무엇을 의미하는가?     
    • 이상적인 단일 치료가 존재하지 않는다.    
    • 관해(remission)를 얻기 위해 다양한 치료를 필요로 한다.
  • 최근에는 미국에서도 항갑상샘제의 처방이 증가하고 있다.
  • 그레이브스병의 치료로 방사성요오드보다는 우선 약물을 이용하는 것이 현재 추세이다. 

 

적응증 및 금기

항갑상샘제

적응증

금기

  • 관해 가능성이 높은 경우: 갑상샘종이 작고 경증의 갑상샘기능 항진증을 보이며 TSH수용체항체가 없거나 역가가 낮은 여성 환자
  • 노인 또는 수술 위험도가 높거나 기대 수명이 짧은 질환을 가지고 있는 경우
  • 요양원 등 공동 시설에 거주하여 방사선 안전 규칙을 지키기 어려운 경우
  • 중간 정도 내지 중증의 안병증이 동반된 경우
  • 숙련된 외과의가 없는 경우
  • 항갑상샘제에 대한 중대한 부작용이 나타나는 경우

 

방사성요오드 치료

적응증

금기

  • 향후 임신을 계획하고 있는 여성환자: 단, 방사성요오드 치료 후 4-6개월이 지나고, 갑상샘기능이 정상인 상태에서 임신하도록 권유
  • 수술 위험도가 높은 질환이 병발된 경우
  • 이전에 목 부위에 수술이나 방사선 조사치료를 받은 경우
  • 숙련된 외과의가 없는 경우
  • 항갑상샘제 치료가 금기인 경우
  • 임신, 수유 중인 경우
  • 갑상샘암이 확진되었거나 의심되는 경우
  • 4-6개월 이내에 임신을 원하는 경우
  • 방사선 안전규칙을 수행할 수 없는 경우

 

수술(갑상샘절제술)

적응증

금기

  • 압박증상이 있거나 80 g 이상의 큰 갑상샘종이 있는 경우
  • 방사성요오드섭취율이 상대적으로 낮은 경우
  • 갑상샘암이 의심되거나(세포검사 결과가 갑상샘암 의심 또는 미결정으로 나온 경우) 확진된 경우
  • 큰 결절(스캔상 냉결절)이 있는 경우
  • 수술 적응증이 되는 부갑상샘기능항진증이 동반된 경우
  • 4-6개월 이내에 임신을 계획하고 있는 경우
  • TSH수용체항체의 역가가 매우 높은 경우
  • 중간 정도 내지 중증의 안병증이 동반된 경우
  • 수술위험도가 높은 질환 또는 기대 수명이 짧은 질환이 동반된 경우: 심장 및 폐질환, 말기암 등
  • 임신: 상대적 금기, 갑상샘기능항진증을 신속하게 치료할 필요가 있는 경우 또는 항갑상샘제를 사용할 수 없는 경우에 수술 고려

 

그레이브스병의 치료방법 비교

치료법

기전

장점

단점

항갑상샘제

  • 호르몬 생성 억제
  • 면역억제기전
  • 안정성
  • 재발
  • 장기 치료

방사성요오드

  • 갑상샘 조직 파괴
  • 안전, 경제적
  • 높은 완치율
  • 갑상샘기능저하증

수술

  • 갑상샘 조직 제거
  • 신속한 효과
  • 비용, 수술 합병증

 

 

 

항갑상샘제

주요 항갑상샘제

  • 항갑상샘제는 크게 두 종류로 나눌 수 있다.

1. thionamide

  • methimazole: carbimazole의 활성대사물(active metabolite)
  • carbimazole: 체내에서 빠르게 메티마졸로 전환되므로 메티마졸과 동일하게 작용

2. propylthiouracil (PTU)

 

  • 그레이브스병의 1차적 치료제는 thionamide

 

작용기전

가장 주된 기전: 공통적으로 다음과 같은 기전으로 갑상샘 호르몬 합성을 방해함

  • TPO의 작용을 방해 → iodide의 oxidation과 organification을 감소시킴
  • 항갑상샘제가 관여하면?
    • 항갑상샘제는 Iodinating intermediated에 대한 alternative substrate로 작용
    • Thyroglobulin-linked tyrosine residues가 iodinating intermediated(TPO-Iox)와 결합하는 것을 경쟁적으로 방해하여 결국 호르몬합성 과정이 이루어지지 못하도록 함
  • 갑상샘 항체 수치를 감소시킴(기전은 불분명)

 

다른 기전 혹은 효과(PTU의 경우) 

  • 갑상샘 및 말초조직에서 tyroxine이 triiodothyroxine으로 변환되는 것(T4 →T3)을 차단
    ☞ 대개의 경우 임상적으로 큰 의미는 없음
  • 면역억제 효과: 임상적으로 의미있음        

 

어떤 약을 선택할 것인가?

  • Methimazole vs PTU
    • 두 약제간 비교우위에 대해서는 명확히 규명되지 않았다.
    • Methimazole이 PTU보다 여러모로 유리한 점이 많다.

 

  • 나라별/지역별 선호도
    • 유럽: carbimazole (CMZ) 선호
    • 미국: methimazole (MMI) 선호
    • 국내: methimazole에 대한 선호도가 압도적으로 높다①.

 

투여법은?

Drug Regimens

Titration regimen

  • 항갑상샘제 투여 후 갑상샘 중독증이 개선됨에 따라 점차 감량하는 regimen

block-replace regimen

  • Titration regimen의 대체요법(alternative regimen)
  • 방법: 고용량의 항갑상샘제 투여 + levothyroxine supplementation(drug-induced hypothyroidism의 예방)
  • 장점: 혈액 검사를 덜 시행해도 된다
  • 효과: 초기연구 더 우수한 관해율(remission rates) 보였으나 이후 여러 연구에서는 우수성이 입증되지 못함 ☞ 이 용법은 현재 추천되지 않는다.


투여용량

  • 고용량(high dose)투여 vs. 저용량(lower doses)투여
    • 많은 환자들이 상대적으로 적은 용량으로도 조절되는 경향 보임
      (예: Methimazole 5-10mg, PTU: 100-200mg)
  • 대부분의 연구에서 고용량투여가 저용량투여보다 이점이 없음을 보고함

 

  • 용량조절시 무엇을 참고할 것인가?
    • 용량은 fT4(unbound T4)를 참고하여 조정함
    • TSH
      • 갑상샘 호르몬수치가 정상화됨에도 불구하고 수주 혹은 수개월간 억제된 상태로 남아있음
      • 투약초기에 TSH수치를 보고 약의 용량을 변경하는 것은 바람직하지 않음
      • TSH 억제가 회복되기 시작하면 TSH 수치도 추적감시에 사용될 수 있음

 

국내 가이드라인

Methimazole: 치료 초기에는 하루 10-20 mg의 고용량을 투여하여 정상 갑상샘기능으로 회복시키고 이후 갑상샘기능검사 결과에 따라 용량을 조절하여 하루 5-10  mg 정도의 유지용량으로 감량한다.

PTU: 치료 초기에는 갑상샘기능항진증의 정도에 따라 50-150 mg을 하루 3회 복용하는 것으로 시작하고 갑상샘기능이 정상으로 회복되면 50 mg을 하루 2-3회 복용하는 유지용량으로 감량한다.


얼마동안 약을 투여할 것인가?

초치료의 경우
  • 12-18개월 정도가 일반적
재발한 경우
  • 재발한 경우 ablative therapy 대신에 약물치료를 선택하는 경우 Low dose Anti-thyroid drug으로 장기치료를 선택해야할지도 모른다.
  • 실제적으로 평생동안 투약이 이루어지며 이 경우 TFT는 매 4개월보다 더 자주 시행할 필요는 없다.

 

약물투여의 중단

  • 대개 12-18개월 약물투여 후에 약물투여를 중단하거나 서서히 줄여나가야 함
  • 예외: 어린이나 청소년의 경우에는 수년간 투여하는 경우가 흔함

 

치료개시 후 경과관찰(follow up)은 어떻게 할 것인가?

추적검사 스케줄: 갑상샘 기능검사
  • 항갑상샘제 치료 시작 4주 후 갑상샘기능검사 시행. 그에 따라 항갑상샘제 용량 조절
  • 이후 4-8주 간격으로, 갑상샘기능이 정상이 된 후에는 2-3개월 간격으로 시행

 

검사지표
  • 혈청 fT4, TSH를 검사하는데 T3치의 검사가 필요한 경우도 있다.  
  • 치료를 시작하고 수개월이 지나도 TSH는 억제된 상태로 남아있을 수 있어 치료 초기 치료 효과를 모니터하는 데에 좋은 지표는 아니다.

 

초기 용량

  • MMI: 10-20  mg
  • PTU:  50-150 mg tid

TFT f/u

  • 항갑상샘제 시작 후 4주
  • 정상 갑상샘기능이 될 때까지 4-8주 간격
  • 이후 2-3개월 간격

유지용량

  • MMI: 5-10mg
  • PTU: 50mg bid-tid

 

관해(remission)/재발(relapse)

관해(remission)

  • 관해율: 평균 30-50%
  • 관해율에 영향을 미치는 요소
    1. more severe degrees of hyperthyroidism,
    2. large goiters
    3. a high triiodothyronine-tothyroxine ratio in the serum (when unitless, more than 20) 
    4. higher baseline levels of antithyrotropinreceptor antibodies

 

☞ 약물요법 1회 course 시행 후 관해될 확률은 낮다. 

 

재발(relapse)

  • 재발율: 전체 재발율은 대략 50% 이상(50-60%)
  • 재발은 대개 약물중단 후 첫 3-6개월내에 발생
  • 그 후 재발율은 감소해서 1-2년 후에는 안정기(plateau)에 도달함

 

부작용

흔한 부작용(common but minor side effects)

  • rash, urticaria, fever, arthralgia (환자의 1–5%)
  • 자연스럽게 사라지거나 다른 항갑상샘제로 변경후 소실

 

Minor cutaneous reaction: 치료

첫번째 옵션

  • 항히스타민제를 추가한다.
  • 항갑상샘제를 지속하는 동안 항히스타민제를 추가하면 증상호전을 기대할 수 있다.

대체 옵션

  • 항갑상샘제를 다른 제제로 교체한다.
  • 그러나 항갑상샘제 간의 교차반응이 50% 이상에서 나타난다.

 3번째 옵션

  • 항갑상샘제 투여를 중단하고 방사성요오드 치료를 시행한다.

 

드물지만 중요한 부작용(rare but major side effects)

  • 중대한 부작용이 나타난 경우 약물투여를 중단하고 이후 재투여하지 않는 것이 중요
  • 갑상샘기능항진증 환자에서 일시적인 백혈구감소증 및 간기능검사 이상이 흔하게 나타나므로 항갑상샘제 치료를 시작하기 전에 기저 백혈구수검사 및 간기능검사를 시행하도록 한다.  
  • 절대 과립구수가 500/mm3 미만이거나 간기능검사에서 transaminase치가 정상 상한치의 5배가 넘는 경우 항갑상샘제 치료는 시작하지 말아야  한다.

 

무과립구증(Agranulocytosis)
개요
  • 항갑상샘제 투여시 가장 두려운 부작용임


임상양상
  • 대부분의 경우 치료 90일내에 발생
  • 발열, 인후통이 가장 흔히 발생하는 증상임


조치
  • 일률적인 CBC검사는 추천되지 않음: 무과립구증의 발생은 idiosyncratic하고 abrupt하기 떄문
  • Written instructions이 제공되어야 함  
    1. 무과립구증의 가능한 증상에 대한 설명(예: 인후통, 발열, 구강궤양 등)  
    2. 관련증상발생시 CBC로 무과립구증이 없다는 것을 확인할 때까지 약물투여를 중단할 것  

 

간독성(Hepatotoxicity)
개요
  • 갑상샘 기능항진증 자체가 간기능검사 이상을 가져오므로 평가가 어려움
  • PTU와 methimazole에 의한 간독성 기전이 다름 → 간독성 발생시 대체약으로의 변경을 신중하게 고려


임상양상
  • PTU 연관 간독성
    • 치명적일 수 있는 전격성 간염(fulminant hepatitis) 유발가능
    • PTU복용 후 평균 3개월 째 발생
  • Methimazole 연관 간손상
    • 혈중 bilirubin이 상승하는 담즙울체성으로 발현. 드물게 간세포 손상 발생.
    • 약물 중단후 느리지만 완전히 회복되는 경우가 대부분이다.

 

국내 가이드라인

  • 환자에게 항갑상샘제에 의한 부작용을 알려주어야 한다.
  • 가려움을 동반한 피부 발진, 황달, 회백색 대변(acholic stool), 진한 소변, 관절통, 복통, 메스꺼움, 피로, 발열 또는 인후염 증상 등이 나타나면 즉시 병원을 방문하도록 하여야 한다. 
  • 항갑상샘제 치료를 시작하기 전 및 매 방문 시마다 무과립구증이나 간 손상을 시사하는 증상이 있는 경우 약물 복용을 바로 중단하고 응급실로 오도록 주의시켜야  한다.
  • 항갑상샘제 치료를 시작하기 전에 기저 백혈구수(differential count 포함) 검사, 간기능검사를 시행하도록 한다.
  • 항갑상샘제 치료를 받고 있는 모든 환자에서 사용 기간 및 용량에 관계없이 열이 나거나 인후염의 증상이 있으면 백혈구수(differential count 포함)검사를 시행하여야  한다.
  • 항갑상샘제를 복용하고 있는 환자에서 가려움을 동반한 피부발진, 황달, 회백색 대변(acholic stool), 진한 소변, 관절통, 복통, 메스꺼움, 식욕부진, 피로 등의 증상이 나타나면 간기능검사를 시행하여 간세포 손상 여부를  확인하여야  한다.
  • 피부발진, 가려움증 등의 경미한 부작용이 있는 경우 항갑상샘제를 중단하지 않고 항히스타민제 등으로 치료할 수 있다. 그러나 경미한 부작용이 지속되는 경우에는 다른 종류의 항갑상샘제로 바꾸거나 항갑상샘제를 중단하고 방사성요오드 치료 또는 수술을 시행할 수 있다. 무과립구증, 간독성, 혈관염 등의 중증 부작용이 있는 경우에는 항갑상샘제 간 교차반응이 있으므로 다른 종류의 항갑상샘제로 바꾸는 것은 권장되지  않는다.

 

항갑상샘제의 부작용

경증

중증

  • 과민성 반응(1~5%)
  • 가려움증, 피부발적, 두드러기
  • 일과성 백혈구감소증(12-25%)
  • 미각 장애(소실), 위장관장애
  • 무과립구증(0.2~0.5%)
  • 희귀한 부작용
    • 재생불량 빈혈
    • 혈소판감소증
    • 중독성 간염(PTU)
    • 울체성 황달(methimazole)
    • 혈관염, 루푸스양 증후군

증상치료, 항갑상샘제 사용가능

항갑상샘제 중단, RAI/수술 고려

 

기타 약물: 베타차단제

  • 베타차단제 투여가 왜 필요한가?
    • 항갑상샘제 개시 후 대부분의 증상은 현저히 개선되는데는 3-4주 정도가 소요된다.
    • 이 기간 중 베타차단제를 단기간 사용하는 것이 증상조절에 도움이 된다.
    • 베타차단제는 떨림(tremor), 두근거림(palpitation), 발한(sweating) 같은 증상의 빠른 호전에 효과적



 

방사성 요오드 치료(radioiodine treatment)

방사성요오드 치료의 목표

  • 그레이브스 병의 재발을 방지하기 위해 갑상샘기능저하증(Induced hypothyroidism)을 유도하는 것

 

방사성요오드 치료의 전처치

  1. 방사성요오드 시작 3-5일 전에는 항갑상샘제를 중단해야 한다.
  2. 24시간 방사성요오드 섭취검사를 대개 시행 
    1. 그레이브스병의 진단이 애매한 경우 확진 목적  
    2. 투여하는 방사성요오드 양 계산에 활용  
  3. Grave’s ophthalmopathy 악화가능성에 대한 주의  

 

국내 가이드라인(대한갑상선학회)

  • 방사성요오드 치료 후 갑상샘증독증이 더 심해질 경우 위험도가 증가되는 그레이브스병 환자들(갑상샘중독증 증상이 심하거나 fT4치가 정상 상한치의 2-3배 이상이 되는 경우)은 방사성요오드 치료 전 베타차단제를  투여하여야  한다.
  • 이 경우 방사성요오드 치료 전 methimazole 투여도 고려하여야  한다.
  • 방사성요오드 치료 전 동반된 모든 질환에 대해 적절하게 치료를 하여야 한다.
  • 방사성요오드 치료 전 저요오드식을 할 필요는 없다고 하였으나 최소한 치료 7일 전부터는 과량의 요오드를 섭취하지 말아야 한다.


방사성요오드 치료 후 추적

국내 가이드라인(대한갑상선학회)

  • 방사성요오드 치료를 받은 후 1-2달 내에 갑상샘기능 검사를 시행하여 갑상샘기능항진 상태라면 4-6주 간격으로 갑상샘기능을 모니터링한다.


참고자료

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  • Emiliano AB, Governale L, Parks M, Cooper DS. Shifts in propylthiouracil and methimazole prescribing practices: antithyroid drug use in the United States from 1991 to 2008. J Clin Endocrinol Metab 2010;95(5):2227–33. 
  • Yi KH, Moon JH, Kim I-J, et al. The Diagnosis and Management of Hyperthyroidism Consensus - Report of the Korean Thyroid Association. Journal of Korean Thyroid Association 2013;6(1):1. 
  • Cooper DS. Antithyroid drugs. N Engl J Med 2005;352(9):905-17.
  • Brent G. Clinical practice. Graves' disease. The New England journal of medicine 2008;358(24):2594.
  • Hegedus L. Treatment of Graves' hyperthyroidism: evidence-based and emerging modalities. Endocrinol Metab Clin North Am 2009;38(2):355-71, ix.
  • Bahn Chair RS, Burch HB, Cooper DS, et al. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Thyroid 2011;21(6):593–646.
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