쿠싱증후군: 진단

쿠싱증후군의 증상과 징후 cortisol 과잉에 의한 증상 남성호르몬 과잉에 의한 증상 ACTH 과잉에 의한 증상 계통별로 정리한 증상과 징후 진단 선별검사 확진 검사 : 표준화된 저용량의 덱사메타손을 투여 감별진단 : 혈장 ACTH 농도를 측정 ACTH의존성 쿠싱증후군 : 혈장ACTH농도 정상 혹은 증가 (>15pg/mL) ACTH비의존성 쿠싱증후군 : 혈장ACTH농도 저하(<5pg/mL)

쿠싱증후군의 증상과 징후

쿠싱증후군의 증상과 징후는 크게 세 가지로 나뉜다.

cortisol 과잉에 의한 증상/징후
남성호르몬(androgen) 과잉에 의한 증상/징후
ACTH 과잉에 의한 증상/징후

1의 cortisol 과잉은 쿠싱증후군의 원인에 관계없이 쿠싱증후군의 모든 경우에 공통적으로 나타나는 핵심적인 특징이므로 cortisol 과잉에 의한 증상/징후의 경우 쿠싱증후군의 모든 경우에 공통적으로 나타나게 됩니다. cortisol의 과잉분비에 의해 cortisol의 작용이 강해졌다고 생각하면 됩니다.

2, 3의 경우 쿠싱증후군을 유발하는 원인에 따라 예를 들어 ACTH 의존성 쿠싱증후군이냐, ACTH 비의존성 쿠싱증후군이냐에 따라 일부에서 발생하는 증상입니다.

cortisol 과잉에 의한 증상

glucocortioid는 신체의 거의 모든 세포(혹은 계통)에 영향을 미치기 때문에 cortisol 과잉에 의해 다양한 증상을 보일 수 있습니다.

아울러 과도한 cortisol은 mineralocorticoid의 활성화를 초래하여 mineralocorticoid excess 양상을 나타내기도 합니다.(e.g. 고혈압, 저칼륨혈증, 부종)

	연관된 cortisol 작용	특징
비만(obesity)/체지방분포	포도당 이용이 불가능한 경우 지방세포의 지방분해 촉진 포도당의 이용이 가능한 경우 → 지방합성 촉진	특징적인 양상 보름달 모양 얼굴(moon-shaped face) 중심성 비만(central obesity): 몸통, 목, 등을 중심으로 지방이 침착되고 그에 비해 팔, 다리는 가늘어 보인다. 들소형 육봉(buffalo hump): 체지방 분포이상에 의해 발생. 어깨뼈 근처 지방 침착
당뇨병(DM)	인슐린과 길항하는 작용 → 혈당 상승	내당능 저하, 당뇨병
적색 피부선조, 근력저하	단백질 이화 촉진	근육의 단백질이 분해되기 때문에 근력이 저하된다. 피부선조(striation): 피부의 표면에 살이 갈라지듯이 나타나는 주름
출혈성 소인, 부종	단백질 이화 촉진	혈관내피 단백질↓ -> 모세혈관벽 파열 → 피하출혈, 부종 등
고혈압	혈관내피의 catecholamine, angiotensin II에 대한 감수성을 높이는 작용	수축기, 확장기 모두 상승하는 고혈압
골다공증	비타민 D와 길항적으로 작용	칼슘이 뼈로 침착되는 것이 억제되므로 뼈의 밀도가 감소하여 골다공증 발생
정신장애	신경계에 대한 작용	감정 불안정, 우울증 등
감염성 증가	면역기능의 저하
생식샘 기능의 저하		남성: 발기부전(impotence), 정자 생산기능의 저하 여성: 무월경

남성호르몬 과잉에 의한 증상

ACTH의 과잉분비가 일어나는 경우(ACTH 의존성)에 발생
과잉 분비된 ACTH → pregnenolone 이하의 모든 부신피질호르몬의 생산 항진 → dehydroepiandrosterone(DHEA) 과잉 생산 → 과잉증상 발생: 다모, 무월경, 불임증
(단, aldosterone은 별도의 자극 경로가 있으므로 함께 상승하지는 않는다).

Cf. ACTH 비의존성인 경우(부신피질종양)

부신샘종: cortisol만 과잉 생산 -> 음성되먹임(negative feedback)에 의해 뇌하수체에서의 ACTH 생산 억제 → cortisol 이외의 호르몬 생산(e.g. DHEA)은 저하
부신암: cortisol 이외의 호르몬(e.g. DHEA)도 과잉 생산 → DHEA 자체의 분비 항진

ACTH 과잉에 의한 증상

ACTH의 과잉분비가 일어나는 경우(ACTH 의존성)
- 혈중 ACTH 수치 상승 → 피부 색소침착
부신피질종양: 부신선종이나 부신암 모두에서 혈중 ACTH 수치 저하
- 종양으로부터 cortisol 과잉분비 → 음성되먹임(negative feedback)으로 인해 뇌하수체에서의 ACTH 생산 억제

계통별로 정리한 증상과 징후

체지방	체중 증가, 중심성 비만, 월상안, 견갑골 사이의 물소혹
피부	안면 다혈증(Facial plethora), 얇고 상처가 잘 나는 피부, 멍이 쉽게 듬, 넓은 자색 피부선조, 여드름, 남성형다모증
뼈	골다공증, 골감소증, 소아에서 길이성장 감소
근육	무력감, 근위부 근육병(둔부와 하지 상부의 현저한 위축)
심혈관계	이완기 고혈압, 저칼륨증, 부종, 죽상동맥경화증
대사	당뇨병, 내당능장애, 지질 이상
생식계	성욕 감소, 무월경(코티솔에 의한 성선자극호르몬 분비 억제)
중추신경계	과민성, 감정 불안정, 우울증, 가끔 인지 장애, 심한 경우 편집성의 정신병 증상
혈액, 면역계	쉽게 염증이 생김(감염에 취약), 백혈구 수치 증가, 호산구감소증, 응고항진상태로 인해 폐색전증과 심부정맥혈전증의 위험성 증가

진단

먼저 임상적 증상과 징후를 초래한 원인으로 외인성 glucocorticoid 사용을 배제해야 한다.

선별검사

밤새 덱사메타손 억제검사 (밤11시 덱사메타손 1mg투여 후 다음날 아침 8-9am에 혈장 코르티솔 농도 측정)
- ＞50 nm/L (2 μg/dL)이면 쿠싱증후군을 시사.
진단이 어려운 경우(비만이나 우울증 환자의 경우)
- 선별검사로 24시간 소변의 자유 코르티솔을 측정 (세번을 따로 수집).
- 이 측정치가 1일 130 nmol 이상이면 쿠싱증후군을 시사

확진 검사 : 표준화된 저용량의 덱사메타손을 투여

표준화된 저용량의 덱사메타손을 투여 : 6시간마다 0.5 mg을 48시간 동안 투여
확진 : 혈장 코티솔이 1.8 μg/dL (50nmol/L) 이하로 억제되지 않으면 확진

감별진단 : 혈장 ACTH 농도를 측정

혈장 ACTH 농도를 측정하고 그에 따라 필요한 검사를 추가로 진행
ACTH-dependent Cushingʼs의 경우
- pituitary Cushingʼs disease와 ectopic ACTH syndrome을 감별
- 대부분의 pituitary corticotrope adenomas는 high-dose glucocorticoid에 억제 반응을 보이고 CRH에 반응
- 이소성 ACTH 분비의 경우 dexamethasone suppression test에 별 영향을 받지 않고 CRH에도 반응하지 않음

ACTH의존성 쿠싱증후군 : 혈장ACTH농도 정상 혹은 증가 (>15pg/mL)

뇌하수체 MRI
CRH 검사 : CRH 100µg IV 후 15-30분에 ACTH 40% 이상 증가 + 45-60분에 코르티솔 20% 이상 증가
고용량 덱사메타손 검사 : 2일간 6시간마다 2mg 덱사메타손 투여 후 코르티솔 50% 이상 억제

CRH 검사 (+) and 덱사메타손 검사 (+)
- 쿠싱병 진단 → 경접형골 수술 (뇌하수체 MRI 확인 필요)
CRH 검사 (-) and 덱사메타손 검사 (-)
- 이소성 ACTH 생산 종양 진단→ 이소성 ACTH분비 종양의 위치 파악 후 제거
- 흉부와 복부 고해상도 CT : 폐, 흉선, 췌장의 정밀 검사
- 흉부 MRI고려
(+)/(-) : CRH 검사와 덱사메타손 검사의 양성,음성 혼재
- 하추체정맥동 채혈법(IPSS) 시행 (추체와 말초의 ACTH측정)
- 중심/말초 혈장 ACTH비가 기저 검사에서 2를 상회 또한 CRH주사 후에 3을 상회 : 쿠싱병 진단 가능

ACTH비의존성 쿠싱증후군 : 혈장ACTH농도 저하(<5pg/mL)

비조영 부신 CT
정확한 진단에 따라 양측성 혹은 일측성 부신 절제술 시행

쿠싱증후군의 감별진단

	뇌하수체 거대선종	뇌하수체미세선종	뇌하수체 미세선종	부신종양
혈장 ACHT	↑ to ↑ ↑	No to ↑	↑ to ↑ ↑ ↑	↓
고용량 DEX test 반응 정도(%)	＜10	95	＜10	＜10
CRH 반응 정도(%)	＞90	＞90	＜10	＜10

ACTH 의존성이든 비의존성이든 코티솔 과잉이 증명된 후에야 영상검사를 시행(이유는 일반 인구집단에서 뇌하수체나 부신의 결절이 발견되는 것이 흔하기 때문)
ACTH 비의존성 코티솔 과잉이 확진된 경우에는 부신 CT 스캔을 조영 증강없이 시행
ACTH 의존성 코티솔 과잉의 경우 뇌하수체 MRI 검사가 최선의 검사법 (하지만 약 40%에서는 MRI로 발견할 수 있는 범위보다 더 작은 종양이므로 이상 소견을 찾아내지 못한다)
ACTH 의존성 쿠싱증후군으로 확진된 경우 모든 예에서 뇌하수체 쿠싱병과 이소성 ACTH증후군과의 감별을 위해 다른 검사가 더 필요 (뇌하수체 코르티코트로프성 선종이 여전히 조절 기능이 남아 있다는 사실을 검사에 이용한다.)
- 고용량 덱사메타손 검사 + CRH검사
- 이소성 ACTH 과잉은 텍사메타손 억제 검사에 저항성을 가지고 또한 CRH에 무반응
- 두 가지 검사가 서로 다른 결과를 보이거나 의심할 만한 다른 이유가 있다면 감별진단은 좌우의 하추체정맥동과 말초 정맥혈에서의 ACTH를 측정하는 방법인 양측의 하추체정맥동 채혈법(IPSS)
- 감별진단 검사에서 이소성 ACTH증후군이 의심된다면 폐,흉선,췌장의 정밀측정을 위해 흉부와 복부 고해상도 CT 검사를 시행 (만약 병소가 발견되지 않았다면 흉부 MRI 고려)
이소성 ACTH 증후군을 가진 환자는 추정되는 원인에 따라 공복 장관 호르몬, 크로모그라닌 A, 칼시토닌 측정과 갈색세포종을 배제하기 위한 생화학 검사를 시행

쿠싱증후군 의심 환자의 접근

Q&A

애독자)

쿠싱증후군에서 어떻게 저칼륨증이 일어나나요?

좀 찾아봤더니 cushing에서 metabolic alkalosis + hypokalemia가 나타나고 뒤에 신장 파트에도 hypokalemia에서 혈압 높으면 쿠싱도 의심하더라고요. 그리고 이게 ectopic cushing일 때 심해진다는 말이 있던데 왜 그런지 감도 잡히지 않고 이해가 안되네요ㅠ.ㅠ

애정남)

Cortisol에도 mineralocorticoid activity가 있습니다.

cortisol 농도가 높을 때는 cortisol이 mineralocorticoid receptor를 활성화시킬 수 있다고 하네요.

cortisol의 mineralocorticoid activity에 의해서 hypokalemia가 생긴다고 생각하시면 될 것 같습니다.

(Cortisol has mineralocorticoid activity and circulates in blood at a concentration 1000-fold greater than aldosterone. The mineralocorticoid receptor in the renal tubule usually is protected from activation by cortisol by the action of 11ß hydroxysteroid dehydrogenase type 2, which converts cortisol to inactive cortisone.1 At high levels of cortisol, the 11ß hydroxysteroid dehydrogenase type 2 is overwhelmed and excess cortisol can activate the mineralocorticoid receptor. The inhibitory effect of elevated levels of corticotrophin on 11ß hydroxysteroid dehydrogenase type 22 and elevated)

애독자)

와… 신기하네요!! Cross-activity의 개념이 있네요. aldosterone 기능을 한다고 하니 너무 쉽게 이해되네요!! 감사합니다!

레퍼런스

Seow CJ, Young WF. An Overlooked Cause of Hypokalemia. Am J Med 2017;130(10):e433–5.

참고자료

해리슨 20/e(2018). 379장