저혈당(hypoglycemia)

정의 Whipple’s triad 저혈당에 대한 방어기전 원인 당뇨병에서의 저혈당 포도당 길항 조절반응의 결함 저혈당 무인지 저혈당 관련 자율신경 소실 당뇨병 외 저혈당의 원인들 약물 중증 질환 내분비호르몬결핍증 Non–Beta-Cell Tumors 내인성 고인슐린혈증 증상 진단적 접근 진단적 검사 치료 저혈당 재발에 대한 예방

저혈당은 plasma glucose가 55mg/dL 이하로 낮을 때입니다. 주로 당뇨병 치료의 합병증으로 발생하는 경우가 많지만 그 외의 여러 원인들에 의해 발생 가능하며 특징적인 임상증상과 기전, 그리고 가장 우선적인 처치에 대해 꼭 알고 넘어가야합니다.

정의

plasma glucose ＜ 55mg/dl① + 혈당이 올라가면 바로 완화되는 여러 증상들
(그러나 환자에 따라 증상이 발생하는 최저 혈당치는 다양하므로 혈당치 보다는 Whipple’s triad를 진단에 이용한다.)

① 공복 혈당의 정상 하한선은 70 mg/dL (3.9 mmol/L)

Whipple’s triad

저혈당과 일치하는 증상들
정확한 장치로 측정된 낮은 혈당 농도
혈당 상승 후 증상의 완화

저혈당에 대한 방어기전

정상 공복 혈당의 최저치는 대략 70mg/dl이다. 여러 가지 원인으로 인해 저혈당이 유발되면

① 먼저 pancreatic β–cell에서 insulin 분비 감소가 일어난다.(1st defense, 반응 혈당역치: 80~85mg/dl)

② 그 다음 pancreatic α-cell에서 glucagon 분비가 증가하여 hepatic glucose production을 증가시키는데, counter-regulatory hormone 중 가장 주된 역할을 담당하고 있다. (2nd defense, 반응 혈당역치: 65~70mg/dl)

③ 그리고 epinephrine 분비가 증가하고, glucagon이 부족할 때 중요한 역할을 담당한다. (3rd defense, 반응 혈당역치: 65~70mg/dl)

④ 저혈당이 4시간 이상 지속된다면 cortisol (근육 glucose utilization↓)과 GH (hepatic glucose production↑)이 증가하여 저혈당을 방어한다.(4th defense, 반응 혈당역치: 65~70mg/dl)

⑤ sympathetic postganglionic neuron에서 분비된 epinephrine과 Ach로 인해 autonomic Sx.이 발생하면 음식 섭취를 통해 저혈당을 방어한다.(혈당 50~55mg/dl)

혈당이 50mg/dl 이하로 떨어지면 neuroglycopenic Sx. (cognition↓, seizure, confusion)이 발생하고, 행동반응을 통한 방어가 소실된다.

hypoglycemia defense mechanism을 순서대로 보면 → insulin↓ → glucagon↑ → epinephrine↑ → cortisol & GH↑

원인

약물
- 인슐린, 혹은 인슐린 분비제(설폰요소제 등)
- 알코올
치명적 질환
- 간부전, 신부전, 심부전
- 패혈증
- 영양실조, 기아
호르몬 부족
- 코르티졸
- 글루카곤, 에피네프린(제1형 당뇨병)
비췌도종양(non-islet cell tumor)
내인성 고인슐린증
- 인슐린종
- 기능성 베타세포 장애
- 인슐린 자가면역 저혈당
- 인슐린에 대한 항체
- 인슐린 수용체에 대한 항체
- 인슐린 분비를 촉진하는 물질
우발적이거나 원인불명, 혹은 악성 저혈당증

당뇨병에서의 저혈당

저혈당은 제1형 당뇨병 환자에게는 자주 있는 일로서, 증상이 있는 저혈당을 1주에 평균 2회 이상 경험하고, 적어도 한 번 이상은 불능상태의 저혈당을 경험한다.
제2형 당뇨에서는 저혈당의 발생빈도가 덜하다.
sulfonylureas 혹은 glinide 같은 인슐린 분비제나 인슐린과 같이 쓰는 경우에는 저혈당을 일으킬 수 있다①.

① Metformin, thiazolidinedione, α-glucosidase 억제제, glucagon-like peptide-1 (GLP-1) 수용체 효용제 혹은 유사체, dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) 억제제 등은 저혈당을 일으키지 않는다.

당뇨병환자에서 저혈당의 전형적인 위험요인들은 인슐린 상대적 또는 절대적 과다가 결정적인 요인임을 전제로 한다. 상대적인 양이든, 혹은 절대적인 양이든 인슐린 과다는 다음과 같은 경우에 발생된다.
1. 인슐린(혹은 인슐린분비촉진제) 양이 너무 많거나 투여시간이 적절치 않을 때, 혹은 적절치 않은 종류를 투여한 경우
2. 외부로부터의 포도당 유입이 감소되었을 때(밤시간 동안의 공복상태나 식사, 간식을 걸렀을 때)
3. 인슐린- 비의존성 포도당의 사용이 증가했을 때(예 운동)
4. 인슐린에 대한 감수성이 증가했을 때(예: 혈당조절이 잘될 때, 한밤중에, 운동 후에, 체중조절이나 체중을 감소시킨 경우)
5. 내인성 포도당 생성이 감소했을 때(예: 알코올 섭취 후)
6. 인슐린 제거율이 낮아졌을 때(예: 신부전증)

포도당 길항 조절반응의 결함

내인성 인슐린 분비가 부족한 상황에서는 혈당이 감소해도 인슐린은 감소하지 않는, 첫번째 저혈당 방어기작이 소실된다.
더구나 인슐린의 감소는 정상적으로 글루카곤의 분비를 유도하는데 글루카곤은 혈당이 더 떨어져도 증가하지 않으므로 두 번째 저혈당 방어기작이 소실된다.
마지막으로, 세 번째 저혈당 방어기작인 에피네프린의 증가는 저혈당의 정도에 따라 전형적으로 약화된다.

저혈당 무인지

저혈당에 대한 교감부신반응(주로 교감신경반응 저하)이 증가되면 저혈당 무인지의 임상적 행동 양식을 야기한다.
즉, 저혈당이 있는 환자가 빨리 음식물을 섭취하도록 유도할 수 있는 증상들이나타나지 않는다는 것을 의미한다.

저혈당 관련 자율신경 소실

저혈당 관련 자율신경 소실(hypoglycemia-associated autonomic failure, HAAF)은 선행한 저혈당(수면 또는 운동을 한 후)이 혈당 길항기전의 결함(인슐린과 글루카곤의 반응이 없는 상태에서 저혈당에 반응하여 에피네프린 감소)과 저혈당 무인지(저혈당에 대한 정도에 따라 교감부신반응의 감소로 인해)를 일으킨다는 것이다. 이러한 결함 반응은 반복적인 저혈당의 악순환을 만든다.

당뇨병 외 저혈당의 원인들

약물

인슐린/인슐린분비제: 혈당의 생성을 억제하고 혈당의 이용을 자극한다.
에탄올①: 포도당신생을 차단하지만, 당원 분해를 차단하지는 않는다.

① 알코올로 인한 저혈당은 음식은거의 먹지 않으면서 알코올을 며칠에 걸쳐 많은 양을 섭취해 당원이 고갈될 때 일어난다.

중증 질환

주요 원인: 특히 신부전, 간부전이나 심부전, 패혈증, 기아 등

내분비호르몬결핍증

원발성 부신피질부전(Addison’s disease)이나 뇌하수체기능저하증(hypopituitarism)에 대한 치료가 제대로 이루어지지 않은 환자의 경우, 공복 상태가 지속되면 저혈당이 발생한다.

Non–Beta-Cell Tumors

간엽성 종양이나 다른 종양(hepatomas, adrenocortical tumors, carcinoids 등)이 있는 환자에게서 발생한다①.

① 고인슐린혈증과 달리, 저혈당이 나타나는 동안 인슐린 분비가 적절하게 감소하는 특징이 있다.

내인성 고인슐린혈증

내인성 인슐린 분비가 과도해서 생기는 저혈당의 원인은 다음과 같다.
1. 전형적으로 베타세포 종양(인슐린종), 간혹 다발성 인슐린종이나 베타세포 비후나 증식으로 인한 기능성 베타세포 질환
2. 인슐린 또는 인슐린 수용체 자가항체
3. 설폰요소제와 같은 베타세포 분비촉진제
4. 이소성 인슐린 분비

내인성 고인슐린증의 특징은 저혈당이 나타나는 동안에도 인슐린 분비가 저하되지 않는다는 것이다①.

① 인슐린, 프로인슐린 C펩티드(프로인슐린에서 인슐린이 생산될 때 떨어져 나오는 연결 단백질) 수치를 측정하면 알 수 있다. 인슐린, 프로인슐린, C펩티드가 보통 낮은 혈당에서 비정상적으로 높다.

저혈당의 증상이 있고 혈당치가＜55 mg/dL (＜3.0 mmol/L)일 때, 혈장 인슐린 농도가 ＞3 μg/mL (＞18 pmol/L)이고, 혈장 C펩티드 농도＞0.6 ng/mL (＞0.2 nmol/L)로 나타나면 확실한 진단 소견으로 볼 수 있다.

증상

자율신경계 증상( Autonomic Sx)	신경저혈당증상(Neuroglycopenic Sx.)
혈당이 급격히 떨어지는 경우에 주로 발생	저혈당이 오래 지속되거나, 혈당이 천천히 떨어지는 경우에 중추신경계 신경세포의 포도당 고갈로 인해 발생
시야변화 집중력 저하, 혼미, 혼돈 이상행동 두통, 어지러움 졸림, 악몽 발작 의식소실, 혼수	교감신경 증상: 심계항진, 손/발떨림, 불안, 심박수 증가, 혈압 상승 부교감신경 증상: 발한, 공복감, 이상감각

이러한 증상들은 비특이적이지만 혈당이 다시 올라가면 완화된다는 점(Whipple’s triad)이 중요하다.

진단적 접근

DM이 있는 환자에서는 우선 인슐린 및 약제 과다에 의한 저혈당을 의심해야 하며, 당뇨가 없는 환자에서는 기저질환 유무를 먼저 살피고, 기저질환이 없는 경우 C–peptide를 측정하여 endogeneous hyperinsulinism 여부를 감별해야 한다.

진단적 검사

인슐린	C-펩티드	전구인슐린	설폰요소제	인슐린자가항체	진단
↑	↓	↓	-	-	외인성 인슐린
↑	↑	↑	-	-	인슐린, 선천성 고인슐린증
↑	↑	↑	-	+	인슐린 자가면역 질환
±, ↑	↓	↓	-	-	인슐린 수용체 자가 면역질환

β–cell endogenous insulin 분비 : proinsulin → insulin + C–peptide
- 정상치 insulin (fasting) : 2~20 uU/ml
- C–peptide (fasting) : 0.5~2.0 ng/ml
insulinoma는 β–cell 내에서 insulin 합성이 많아지니까 proinsulin, insulin, C–peptide 모두 증가한다.
exogenous insulin은 advanced T2DM or T1DM환자에서 endogenous insulin 분비가 이루어지지 않아 투여해주는 것이기 때문에 C–peptide, proinsulin은 low
SU는 T2DM 환자에서 β–cell의 endogenous insulin 분비를 증가시키는 약제이므로 proinsulin, C–peptide 모두 증가하고, 혈액, 소변검사에서 SU를 검출해 확인가능

치료

의식이 있을 때	의식이 없을 때①
포도당 20 g 정도(당 함유 음료, 캔디, 음식 등)	25g glucose IV (50% glucose solution 50 ml) → PG monitoring IV 투여가 힘든 경우: glucagon IM or SC 1.0mg (특히 제 1 형 당뇨병 환자).②

① 신경저혈당으로 인해 경구투여가 불가능하다면, 비경구적 요법이 필요하다.

② 글루카곤은 당원분해 자극을 통해서 작용이 시작되므로, 당원이 고갈된 사람(예: 알코올로 인한 저혈당)에게는 효과가 없다. 또한 이것은 인슐린 분비를 자극하므로, 제2 형 당뇨병 환자에게는 덜 효과적이다.

저혈당 재발에 대한 예방

저혈당이 재발하지 않도록 예방하기 위해서는 저혈당의 원인을 먼저 파악해야 한다.
- 잘못된 약물의 섭취를 중단하거나 용량을 줄여야 한다.
- 설폰요소제에 의한 저혈당은 수시간에서 수일이 지난 후에 재발할 수 있다는 것을 주의한다.
- 기저에 치명적 질환이 있다면 이를 치료해야 한다.
- 코르티솔과 성장호르몬이 부족한 경우, 대체요법을 쓸 수 있다.
- 인슐린종의 경우: 수술, 내과적 치료(diazoxide, octreotide)
이러한 치료들이 효과를 발휘하지 못한다면, 자주 음식을 섭취하도록 하여 공복 상태가 되지 않도록 해야 한다.

참고자료

해리슨 20/e(2018). 399장
내분비대사학 제2판(2011), 섹션09 당대사질환-05 저혈당증. P760-771