이상지질혈증: 치료 - 치료전략

위험도 분류 치료 치료 원칙 약물치료 중성지방에 대한 치료 중성지방이 200–499mg/dL 인 경우 중성지방이 500 mg/dL 이상인 경우 HDL-C는 이상지질혈증 치료목표로 권고되지 않는다. 약물요법 스타틴: HMG-CoA 환원효소 억제제 기전 종류 자연물이냐? 합성물이냐? 용해성(solubility)에 따른 분류 효과 부작용 스타틴 치료 전후 추적 검사

2013년 ACC/AHA 치료지침

‘4 statin benefit group’으로 기준을 단순화하여 스타틴 투약 여부를 쉽게 정할 수 있게 했다는 장점이 있으나 여러 가지 문제로 인하여 실질적으로 적용하는 데에는 어려움이 있다. 국내 지침에서는 ACC/AHA 치료지침을 그대로 채택하지 않았고 나름의 지침을 제시하였다.

심혈관계 위험요인들의 유무를 판단하여 위험 수준에 따라 목표 LDL 콜레스테롤 농도를 달리 설정하였고 이를 토대로 치료방침을 제시하였다 .

위험도 분류

위험도		LDL 콜레스테롤(mg/dL)	Non-HDL 콜레스테롤(mg/dL)
초고위험군	관상동맥질환 죽상경화성 허혈뇌졸중/일과성 뇌허혈발작	<70	<100
고위험군	경동맥질환① 복부동맥류 당뇨병②	<100	<130
중등도 위험군	주요위험인자③ 2개 이상	<130	<160
저위험군	주요위험인자③ 1개 이하	<160	<190

① 유의한 경동맥 협착이 확인된 경우

② 표적장기손상 혹은 심혈관계질환의 주요 위험인자를 가지고 있는 경우 환자에 따라서 목표치를 상향조정할 수 있다.

③ 연령(남≥45세, 여≥55세), 관상동맥질환 조기발병 가족력(남자부모형제 < 55세, 여자부모형제 < 65세), 고혈압, 흡연, 저HDL콜레스테롤(< 40mg/dL)

치료

치료 원칙

위험도	LDL 콜레스테롤 농도 (mg/dL)
위험도	<70	70–99	100–129	130–159	160−189	≥190
초고위험군① 관상동맥질환 죽상경화성 허혈뇌졸중 및 일과성 뇌허혈발작 말초동맥질환	생활습관 교정 및 투약고려	생활습관 교정 및 투약시작	생활습관 교정 및 투약시작	생활습관 교정 및 투약시작	생활습관 교정 및 투약시작	생활습관 교정 및 투약시작
고위험군 경동맥질환② 복부동맥류 당뇨병③	생활습관 교정	생활습관 교정 및 투약고려	생활습관 교정 및 투약시작	생활습관 교정 및 투약시작	생활습관 교정 및 투약시작	생활습관 교정 및 투약시작
중등도 위험군④ 주요 위험인자⑤ 2개 이상	생활습관 교정	생활습관 교정	생활습관 교정 및 투약고려	생활습관 교정 및 투약시작	생활습관 교정 및 투약시작	생활습관 교정 및 투약시작
저위험군④ 주요 위험인자 1개 이하	생활습관 교정	생활습관 교정	생활습관 교정	생활습관 교정 및 투약고려	생활습관 교정 및 투약시작	생활습관 교정 및 투약시작

① 급성심근경색증은 기저치의 LDL 콜레스테롤 농도와 상관없이 바로 스타틴을 투약한다. 급성심근경색증 이외의 초고위험군의 경우에 LDL 콜레스테롤 70 mg/dL 미만에서도 스타틴 투약을 고려할 수 있다.

② 유의한 경동맥 협착이 확인된 경우

③ 표적장기손상 촉은 심혈관질환의 주요 위험인자를 가지고 있는 경우 환자에 따라서 위험도를 상향조정할 수 있다.

④ 중등도 위험군과 저위험군의 경우는 수주 혹은 수개월간 생활습관 교정을 시행한 뒤에도 LDL 콜레스테롤 농도가 높을 때 스타틴 투약을 고려한다.

⑤ 연령(남≥45세, 여≥55세), 관상동맥질환 조기발병 가족력, 고혈압, 흡연, 저HDL 콜레스테롤(<60 mg/dL)

약물치료

이상지질혈증의 1차 약물치료

국외	ACC/AHA guideline(2013)	ASCVD risk를 감소시키기 위해 적당한 강도의 statin을 투여해야 한다.
	NICE guideline(2014)	CVD(-) & 10-year CVD risk ≥10% → atorvastatin 200mg(for primary prevention of CVD) CVD(+) → atorvastatin 80mg
	European guideline on CVD prevention(2016)	hypercholesterolemia or combined hyperlipidemia → statin(drug of choice)
국내	한국지질동맥경화학회(2015, 2018)	statin은 고콜레스테롤혈증 치료의 1차 선택약

스타틴을 투여한 후에도 LDL-C 농도가 치료목표에 도달하지 않을 경우 다른 계열의 지질강하제를 병용할 것을 권고한다.
지질강하제 병용으로 인한 부작용이 우려되는 경우 용량을 감량하여 병용할 수 있다.
스타틴에 병용하는 지질강하제로서 콜레스테롤 흡수억제제(에제티미브)를 우선적으로 권고한다.
스타틴에 병용하는 지질강하제로서 가족성 고콜레스테롤혈증 등에서는 PCSK9 억제제가 추가적으로 고려될 수 있다.
약물을 병용하여도 1년 이상 LDL-C 치료목표에 도달하지 않은 경우 전문가 자문 또는 진료 의뢰할 것을 권고한다.

중성지방에 대한 치료

중성지방이 200–499mg/dL 인 경우

일차목표	계산된 심혈관계 위험도에 따라 LDL 콜레스테롤을 목표치 미만으로 낮추는 것 우선적으로 치료적 생활습관 개선, 스타틴 약물치료 고려
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이차 목표	non-HDL 콜레스테롤을 목표치 미만으로 조절 LDL 콜레스테롤 목표 달성 후 생활습관 개선 노력에도 불구하고 중성지방이 200 mg/dL 이상이거나 non-HDL 콜레스테롤이 목표치 이상인 경우 중성지방을 저하시키기 위한 약물치료 고려 가능: 피브린산 유도체(I, B), 오메가-3 지방산(IIa, B) 단일 약제 투여에도 중성지방이 목표치에 도달하지 않는 경우에는 병용요법 고려 가능

중성지방이 500 mg/dL 이상인 경우

급성췌장염의 예방을 위한 즉각적인 약물치료(I, A)와 생활습관개선 개시
생활습관개선: 저지방 식사(지방을 전체 섭취 열량의 10–15% 이하로 감소), 완전 금주
약물치료: 중성지방을 주로 저하시키는 피브린산 유도체(fibric acid)(I, B)나 혹은 오메가-3 지방산(omega-3 fatty acids)(IIa, B)

쉽게 정리하면, 중성지방이 500mg/dL의 경우 중성지방부터 낮추는 치료가 필요하고, 200-499일 경우에는 LDL부터 낮추고 중성지방이 200 이상이면 치료한다.

HDL-C는 이상지질혈증 치료목표로 권고되지 않는다.

심뇌혈관질환 위험도 감소를 위한 HDL-C 치료목표에 대한 임상근거는 부족하다.
HDL-C 수치가 낮은 경우 LDL-C를 심뇌혈관질환 위험도 분류에 따른 치료목표로 하여 조절하도록 권고한다.
HDL-C는 40 mg/dL 이상이면서 가급적 높게 유지하는 것이 바람직하며, 이를 위해서 체중감량, 운동, 금연 등의 생활습관교정 요법을 시행하도록 권고한다.

약물요법

약물군	약물종류
statin	atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin, pitavastatin
Fibric acid derivatives	bezafibrate, ciprofibrate, Gemfibrozil, Fenofibrate
Nicotinic acid	nicotinic acid
Bile acid seque-strants	Cholestyramine resin
ezetimibe	ezetimibe
Omega-3	Omega-3

스타틴: HMG-CoA 환원효소 억제제

기전

모든 스타틴은 콜레스테롤 전구체인 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA)의 환원효소를 경쟁적으로 억제하여 간의 콜레스테롤 합성을 줄인다
세포의 콜레스테롤 항상성을 유지하기 위해 LDL 수용체가 늘어나고 콜레스테릴 에스테르 형성은 줄어든다. 그 결과로, 혈중 LDL 콜레스테롤이 더 제거되고 간에서 VLDL 생산이 줄며 이에 따라 LDL도 줄어든다.
스타틴은 콜레스테롤 합성을 차단할 뿐 아니라, 중요한 생물학적 효과가 있는 지질 중간산물(lipid intermediate) 합성도 방해한다. Geranylgeranyl pyrophosphate와 farnesyl pyrophosphate같은 중간대사물은 단백질을 prenylation 시키는데, 이 과정을 통하면 세포막에 부착될 수 있고 이 분자들의 생물학적 활성을 증진한다. Ras homoglogous A(Rho A)의 geranylgeranylation과 apo A1 전사를 조절하는 peroxisome proliferator-activated receptor alpha(PPARα)의 인산화를 억제하는 것은 스타틴이 HDL 콜레스테롤을 높이는 기전 중 하나로 생각된다. 단백질의 prenylation을바꾸는 것은 LDL 콜레스테롤 강하와 무관한 스타틴 효과를 일부매개하는 것으로 보인다.

콜레스테롤 합성 방해: 콜레스테롤 전구체[3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA)]의 환원효소를 경쟁적으로 억제 → 간의 콜레스테롤 합성↓→ 세포의 콜레스테롤 항상성을 유지하기 위해 LDL 수용체↑ → 콜레스테릴 에스테르 형성↓ → 혈중 LDL 콜레스테롤↓, 간에서의 VLDL 생산↓, LDL↓
지질 중간산물(lipid intermediate) 합성 방해: ① 중간대사물(Geranylgeranyl pyrophosphate, farnesyl pyrophosphate): 중요한 생물학적 효과(+), ② LDL 콜레스테롤 강하와 무관한 스타틴 효과를 일부 매개
1. Ras homoglogous A(Rho A)의 geranylgeranylation 억제 → HDL 콜레스테롤↑
2. peroxisome proliferatoractivated receptor alpha (PPARα, apo A1 전사를 조절)의 인산화 억제 → HDL 콜레스테롤↑

종류

pitavastatin, rosuvastatin, atorvastatin, simvastatin, lovastatin, pravastatin, fluvastatin

자연물이냐? 합성물이냐?

Natural statins	synthetic statins
lovastatin simvastatin pravastatin pitavastatin	fluvastatin atorvastatin rosuvastatin cerivastatin

용해성(solubility)에 따른 분류

수용성(hydrophilic)	지용성(lipophilic)
pravastatin pitavastatin rosuvastatin	atorvastatin fluvastatin lovastatin simvastatin

효과

Statin은 강력한 LDL 강하 약물
Statin 치료는 급성관동맥증후군, 관동맥시술 등의 위험도를 감소시킴

2차예방 관점에서 뇌졸중의 발생위험도를 감소시킴

부작용

극소수의 사람에서 근병증(myopathy)를 경험하긴 하지만 statin치료는 일반적으로 안전하다.
가장 흔한 부작용(비특이적인 증상): 소화장애, 속쓰림, 복통
간 독성과 근육 독성은 드물지만 치명적일 수 있다.
최고용량을 투여하지 않는다면 간기능장애나 근육병증 등의 발생은 거의 없다.

다음과 같은 경우 소량부터 서서히 증량해 나가는 것이 도움이 된다.
1. 75세 이상의 고령자
2. 병용하는 약제가 많은 경우: 특히 스타틴과 대사 경로가 같은 약제를 복용하는 경우
3. 심장 이식/후천성면역결핍증과 같이 여러 약제의 복합 요법이 필요한 동반 질환이 있을 경우

부작용	임상양상/선별	조치
간 독성	간 효소치의 상승 간기능 검사: 치료 시작 전, 시작 12주 후. 용량이 정해지고 난 후에는 정기적으로 시행 스타틴 치료 중 간손상을 의심하게 하는 증상(이유 없는 피로감, 식욕 감소, 복통, 짙은색 오줌, 황달 등)이 발생하는 경우 → AST/ALT를 포함한 간기능 검사를 지체없이 시행	간기능 수치(Transaminase)가 3배 미만인 경우 → 투약중단(-), 검사 반복 시행 간기능 수치가 정상 범위의 3배 이상인 경우 → 투약 중단: 간수치 정상화시 저용량부터 다시 시도하거나 다른 약제 투여가능
근육 독성/근육병증(Myopathy)	근육통: 스타틴 사용 중 가장 흔한 부작용 근육손상(근육 효소의 상승, 횡문근 융해증, 혈색소뇨, 급성신부전): 극소수에서 발생 위험인자: ① 여러 질환이 복합되어 있는 경우, ② 사이클로스포린, 피브린산 유도체, macrolide 항생제, 몇몇 항진균제와 병용하는 경우 피브린산유도체와 병용: ① gemfibrozil → 근육 손상 위험성↑ ② fenofibrate → 위험성을 높이지 않는다.	근육 효소(CK) 측정 무증상인 경우: 치료시작 전이나 일상적으로는 측정하지는 않는다. 간기능 검사 시 함께 측정하면 충분 근육에 통증, 뻑뻑한 느낌, 뭉침, 위약감, 전신 피로감 등이 발생할 경우 근육 효소 측정(근육 손상 유무 확인) 추천 CK 수치가 10배 이상 또는 10,000 IU/L 이상인 경우 → 정맥수액요법을 위해 입원해서 신장기능을 관찰하고 횡문근융해증(rhabdomyolysis) 치료
당뇨병	스타틴이 당뇨병 신규 발생을 증가시킨다는 연구 결과(+) 대부분의 당뇨병 신규 발생은 스타틴 복용 전 당뇨병 경계선이었던 사람들에서 일어나며, 고용량의 스타틴을 사용한 군에서 더 많이 발생할 가능성이 있다. 스타틴 복용 전 공복 혈당을 확인하는 것이 도움이 된다.	스타틴 복용 후 당뇨병이 발생한 경우: 스타틴 복용을 중단하는 것보다, 생활습관 개선(운동, 체중조절, 금연 등)을 진행하며 스타틴 복용을 계속하는 것이 심혈관질환 예방에 도움이 된다.
인지 장애	스타틴을 복용하는 환자들에 인지 기능 저하가 관찰되었다는 보고가 있다.	현재까지는 스타틴 약제에 의한 가능성보다 병용하는 신경-정신계 약물의 부작용 여부를 먼저 확인하는 것이 도움이 된다.

스타틴 치료 전후 추적 검사

스타틴 치료 전 검사	→	스타틴 치료 후 추적 검사
transaminase(AST, ALT) 측정 근육 효소(CK, creatine kinase)	→	지질검사(콜레스테롤, 중성지방, HDL)③: 4~12주 후 시행 간기능검사(치료 시작 4~12주 후 → 이후 3-12개월마다): 간독성 여부 평가 근육 효소: 정기적 검사는 추천x

참고자료

Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2013;
이상지질혈증 치료지침 제정위원회. 이상지질혈증 치료지침 제3판(2015).
한국지질·동맥경화학회 진료지침위원회. 이상지질혈증 치료지침 제4판(2018).