2013년 ACC/AHA 치료지침
‘4 statin benefit group’으로 기준을 단순화하여 스타틴 투약 여부를 쉽게 정할 수 있게 했다는 장점이 있으나 여러 가지 문제로 인하여 실질적으로 적용하는 데에는 어려움이 있다. 국내 지침에서는 ACC/AHA 치료지침을 그대로 채택하지 않았고 나름의 지침을 제시하였다.
심혈관계 위험요인들의 유무를 판단하여 위험 수준에 따라 목표 LDL 콜레스테롤 농도를 달리 설정하였고 이를 토대로 치료방침을 제시하였다 .
위험도 분류
위험도 | LDL 콜레스테롤(mg/dL) | Non-HDL 콜레스테롤(mg/dL) |
초고위험군 | 관상동맥질환 죽상경화성 허혈뇌졸중/일과성 뇌허혈발작 | <70 | <100 |
고위험군 | 경동맥질환 복부동맥류 당뇨병 | <100 | <130 |
중등도 위험군 | 주요위험인자 2개 이상 | <130 | <160 |
저위험군 | 주요위험인자 1개 이하 | <160 | <190 |
치료
치료 원칙
위험도 | LDL 콜레스테롤 농도 (mg/dL) |
<70 | 70–99 | 100–129 | 130–159 | 160−189 | ≥190 |
초고위험군 관상동맥질환 죽상경화성 허혈뇌졸중 및 일과성 뇌허혈발작 말초동맥질환 | 생활습관 교정 및 투약고려 | 생활습관 교정 및 투약시작 | 생활습관 교정 및 투약시작 | 생활습관 교정 및 투약시작 | 생활습관 교정 및 투약시작 | 생활습관 교정 및 투약시작 |
고위험군 경동맥질환 복부동맥류 당뇨병 | 생활습관 교정 | 생활습관 교정 및 투약고려 | 생활습관 교정 및 투약시작 | 생활습관 교정 및 투약시작 | 생활습관 교정 및 투약시작 | 생활습관 교정 및 투약시작 |
중등도 위험군 주요 위험인자 2개 이상 | 생활습관 교정 | 생활습관 교정 | 생활습관 교정 및 투약고려 | 생활습관 교정 및 투약시작 | 생활습관 교정 및 투약시작 | 생활습관 교정 및 투약시작 |
저위험군 주요 위험인자 1개 이하 | 생활습관 교정 | 생활습관 교정 | 생활습관 교정 | 생활습관 교정 및 투약고려 | 생활습관 교정 및 투약시작 | 생활습관 교정 및 투약시작 |
약물치료
이상지질혈증의 1차 약물치료
국외 | ACC/AHA guideline(2013) | ASCVD risk를 감소시키기 위해 적당한 강도의 statin을 투여해야 한다. |
NICE guideline(2014) | CVD(-) & 10-year CVD risk ≥10% → atorvastatin 200mg(for primary prevention of CVD) CVD(+) → atorvastatin 80mg |
European guideline on CVD prevention(2016) | hypercholesterolemia or combined hyperlipidemia → statin(drug of choice) |
국내 | 한국지질동맥경화학회(2015, 2018) | statin은 고콜레스테롤혈증 치료의 1차 선택약 |
- 스타틴을 투여한 후에도 LDL-C 농도가 치료목표에 도달하지 않을 경우 다른 계열의 지질강하제를 병용할 것을 권고한다.
- 지질강하제 병용으로 인한 부작용이 우려되는 경우 용량을 감량하여 병용할 수 있다.
- 스타틴에 병용하는 지질강하제로서 콜레스테롤 흡수억제제(에제티미브)를 우선적으로 권고한다.
- 스타틴에 병용하는 지질강하제로서 가족성 고콜레스테롤혈증 등에서는 PCSK9 억제제가 추가적으로 고려될 수 있다.
- 약물을 병용하여도 1년 이상 LDL-C 치료목표에 도달하지 않은 경우 전문가 자문 또는 진료 의뢰할 것을 권고한다.
중성지방에 대한 치료
중성지방이 200–499mg/dL 인 경우
일차목표 | - 계산된 심혈관계 위험도에 따라 LDL 콜레스테롤을 목표치 미만으로 낮추는 것
- 우선적으로 치료적 생활습관 개선, 스타틴 약물치료 고려
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이차 목표 | - non-HDL 콜레스테롤을 목표치 미만으로 조절
- LDL 콜레스테롤 목표 달성 후 생활습관 개선 노력에도 불구하고 중성지방이 200 mg/dL 이상이거나 non-HDL 콜레스테롤이 목표치 이상인 경우
- 중성지방을 저하시키기 위한 약물치료 고려 가능: 피브린산 유도체(I, B), 오메가-3 지방산(IIa, B)
- 단일 약제 투여에도 중성지방이 목표치에 도달하지 않는 경우에는 병용요법 고려 가능
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중성지방이 500 mg/dL 이상인 경우
- 급성췌장염의 예방을 위한 즉각적인 약물치료(I, A)와 생활습관개선 개시
- 생활습관개선: 저지방 식사(지방을 전체 섭취 열량의 10–15% 이하로 감소), 완전 금주
- 약물치료: 중성지방을 주로 저하시키는 피브린산 유도체(fibric acid)(I, B)나 혹은 오메가-3 지방산(omega-3 fatty acids)(IIa, B)
쉽게 정리하면, 중성지방이 500mg/dL의 경우 중성지방부터 낮추는 치료가 필요하고, 200-499일 경우에는 LDL부터 낮추고 중성지방이 200 이상이면 치료한다.
HDL-C는 이상지질혈증 치료목표로 권고되지 않는다.
- 심뇌혈관질환 위험도 감소를 위한 HDL-C 치료목표에 대한 임상근거는 부족하다.
- HDL-C 수치가 낮은 경우 LDL-C를 심뇌혈관질환 위험도 분류에 따른 치료목표로 하여 조절하도록 권고한다.
- HDL-C는 40 mg/dL 이상이면서 가급적 높게 유지하는 것이 바람직하며, 이를 위해서 체중감량, 운동, 금연 등의 생활습관교정 요법을 시행하도록 권고한다.
약물요법
약물군 | 약물종류 |
statin | atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin, pitavastatin |
Fibric acid derivatives | bezafibrate, ciprofibrate, Gemfibrozil, Fenofibrate |
Nicotinic acid | nicotinic acid |
Bile acid seque-strants | Cholestyramine resin |
ezetimibe | ezetimibe |
Omega-3 | Omega-3 |
스타틴: HMG-CoA 환원효소 억제제
기전
- 모든 스타틴은 콜레스테롤 전구체인 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA)의 환원효소를 경쟁적으로 억제하여 간의 콜레스테롤 합성을 줄인다
- 세포의 콜레스테롤 항상성을 유지하기 위해 LDL 수용체가 늘어나고 콜레스테릴 에스테르 형성은 줄어든다. 그 결과로, 혈중 LDL 콜레스테롤이 더 제거되고 간에서 VLDL 생산이 줄며 이에 따라 LDL도 줄어든다.
- 스타틴은 콜레스테롤 합성을 차단할 뿐 아니라, 중요한 생물학적 효과가 있는 지질 중간산물(lipid intermediate) 합성도 방해한다. Geranylgeranyl pyrophosphate와 farnesyl pyrophosphate같은 중간대사물은 단백질을 prenylation 시키는데, 이 과정을 통하면 세포막에 부착될 수 있고 이 분자들의 생물학적 활성을 증진한다. Ras homoglogous A(Rho A)의 geranylgeranylation과 apo A1 전사를 조절하는 peroxisome proliferator-activated receptor alpha(PPARα)의 인산화를 억제하는 것은 스타틴이 HDL 콜레스테롤을 높이는 기전 중 하나로 생각된다. 단백질의 prenylation을바꾸는 것은 LDL 콜레스테롤 강하와 무관한 스타틴 효과를 일부매개하는 것으로 보인다.
- 콜레스테롤 합성 방해: 콜레스테롤 전구체[3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA)]의 환원효소를 경쟁적으로 억제 → 간의 콜레스테롤 합성↓→ 세포의 콜레스테롤 항상성을 유지하기 위해 LDL 수용체↑ → 콜레스테릴 에스테르 형성↓ → 혈중 LDL 콜레스테롤↓, 간에서의 VLDL 생산↓, LDL↓
- 지질 중간산물(lipid intermediate) 합성 방해: ① 중간대사물(Geranylgeranyl pyrophosphate, farnesyl pyrophosphate): 중요한 생물학적 효과(+), ② LDL 콜레스테롤 강하와 무관한 스타틴 효과를 일부 매개
- Ras homoglogous A(Rho A)의 geranylgeranylation 억제 → HDL 콜레스테롤↑
- peroxisome proliferatoractivated receptor alpha (PPARα, apo A1 전사를 조절)의 인산화 억제 → HDL 콜레스테롤↑
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종류
pitavastatin, rosuvastatin, atorvastatin, simvastatin, lovastatin, pravastatin, fluvastatin
자연물이냐? 합성물이냐?
Natural statins | synthetic statins |
- lovastatin
- simvastatin
- pravastatin
- pitavastatin
| - fluvastatin
- atorvastatin
- rosuvastatin
- cerivastatin
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용해성(solubility)에 따른 분류
수용성(hydrophilic) | 지용성(lipophilic) |
- pravastatin
- pitavastatin
- rosuvastatin
| - atorvastatin
- fluvastatin
- lovastatin
- simvastatin
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효과
- Statin은 강력한 LDL 강하 약물
- Statin 치료는 급성관동맥증후군, 관동맥시술 등의 위험도를 감소시킴
- 2차예방 관점에서 뇌졸중의 발생위험도를 감소시킴
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부작용
- 극소수의 사람에서 근병증(myopathy)를 경험하긴 하지만 statin치료는 일반적으로 안전하다.
- 가장 흔한 부작용(비특이적인 증상): 소화장애, 속쓰림, 복통
- 간 독성과 근육 독성은 드물지만 치명적일 수 있다.
- 최고용량을 투여하지 않는다면 간기능장애나 근육병증 등의 발생은 거의 없다.
- 다음과 같은 경우 소량부터 서서히 증량해 나가는 것이 도움이 된다.
- 75세 이상의 고령자
- 병용하는 약제가 많은 경우: 특히 스타틴과 대사 경로가 같은 약제를 복용하는 경우
- 심장 이식/후천성면역결핍증과 같이 여러 약제의 복합 요법이 필요한 동반 질환이 있을 경우
부작용 | 임상양상/선별 | 조치 |
간 독성 | - 간 효소치의 상승
- 간기능 검사: 치료 시작 전, 시작 12주 후. 용량이 정해지고 난 후에는 정기적으로 시행
- 스타틴 치료 중 간손상을 의심하게 하는 증상(이유 없는 피로감, 식욕 감소, 복통, 짙은색 오줌, 황달 등)이 발생하는 경우 → AST/ALT를 포함한 간기능 검사를 지체없이 시행
| - 간기능 수치(Transaminase)가 3배 미만인 경우 → 투약중단(-), 검사 반복 시행
- 간기능 수치가 정상 범위의 3배 이상인 경우 → 투약 중단: 간수치 정상화시 저용량부터 다시 시도하거나 다른 약제 투여가능
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근육 독성/근육병증(Myopathy) | - 근육통: 스타틴 사용 중 가장 흔한 부작용
- 근육손상(근육 효소의 상승, 횡문근 융해증, 혈색소뇨, 급성신부전): 극소수에서 발생
- 위험인자: ① 여러 질환이 복합되어 있는 경우, ② 사이클로스포린, 피브린산 유도체, macrolide 항생제, 몇몇 항진균제와 병용하는 경우
- 피브린산유도체와 병용: ① gemfibrozil → 근육 손상 위험성↑ ② fenofibrate → 위험성을 높이지 않는다.
| - 근육 효소(CK) 측정
- 무증상인 경우: 치료시작 전이나 일상적으로는 측정하지는 않는다. 간기능 검사 시 함께 측정하면 충분
- 근육에 통증, 뻑뻑한 느낌, 뭉침, 위약감, 전신 피로감 등이 발생할 경우 근육 효소 측정(근육 손상 유무 확인) 추천
- CK 수치가 10배 이상 또는 10,000 IU/L 이상인 경우 → 정맥수액요법을 위해 입원해서 신장기능을 관찰하고 횡문근융해증(rhabdomyolysis) 치료
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당뇨병 | - 스타틴이 당뇨병 신규 발생을 증가시킨다는 연구 결과(+)
- 대부분의 당뇨병 신규 발생은 스타틴 복용 전 당뇨병 경계선이었던 사람들에서 일어나며, 고용량의 스타틴을 사용한 군에서 더 많이 발생할 가능성이 있다.
- 스타틴 복용 전 공복 혈당을 확인하는 것이 도움이 된다.
| - 스타틴 복용 후 당뇨병이 발생한 경우: 스타틴 복용을 중단하는 것보다, 생활습관 개선(운동, 체중조절, 금연 등)을 진행하며 스타틴 복용을 계속하는 것이 심혈관질환 예방에 도움이 된다.
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인지 장애 | - 스타틴을 복용하는 환자들에 인지 기능 저하가 관찰되었다는 보고가 있다.
| - 현재까지는 스타틴 약제에 의한 가능성보다 병용하는 신경-정신계 약물의 부작용 여부를 먼저 확인하는 것이 도움이 된다.
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스타틴 치료 전후 추적 검사
스타틴 치료 전 검사 | → | 스타틴 치료 후 추적 검사 |
- transaminase(AST, ALT) 측정
- 근육 효소(CK, creatine kinase)
| - 지질검사(콜레스테롤, 중성지방, HDL)③: 4~12주 후 시행
- 간기능검사(치료 시작 4~12주 후 → 이후 3-12개월마다): 간독성 여부 평가
- 근육 효소: 정기적 검사는 추천x
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참고자료
- Stone NJ, Robinson J, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA Guideline on the Treatment of Blood Cholesterol to Reduce Atherosclerotic Cardiovascular Risk in Adults: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation 2013;
- 이상지질혈증 치료지침 제정위원회. 이상지질혈증 치료지침 제3판(2015).
- 한국지질·동맥경화학회 진료지침위원회. 이상지질혈증 치료지침 제4판(2018).
