골다공증(osteoporosis): 치료

약물요법의 종류

비스포스포네이트 제제: alendronate, risedronate, ibandronate, pamidronate, zoledronate
여성호르몬
선택적 에스트로겐 수용체 조절제
부갑상선호르몬 제제: teriparatide
활성형 비타민D
카시토닌
스트론툼
조직선택적 에스트로겐 복합체: bazedoxifene/conjugated estrogen
Denosumab(RANKL 단일클론항체)
기타 약제: 스트론툼: 치료제가 아닌 골다공증 예방 약제로 승인되었다.
Cf. 칼시토닌: 더 이상 골다공증의 약제로 사용되지 않는다.

약물요법 요약

		적절한 투약 대상자	처방전 예
칼슘, 비타민 D		모든 골다공증 또는 골감소증 환자	elemental calcium 500 mg+plain vitamin D 800 IU p.o. daily
여성 호르몬 요법	에스트로겐 단독 또는 에스트로겐 + 프로게스테론 복합요법	폐경직후 여성, 갱년기 증상 동반	에스트로겐 단독제(자궁 적출 여성), 에스트로겐 + 프로게스테론 복합제(자궁 존재 여성) p.o. daily
여성 호르몬 요법	티볼론	폐경직후 여성, 갱년기 증상 동반	티볼론 2.5 mg (1Tab) p.o daily
비스포스포네이트		폐경 후 여성 또는 노인 남성 또는 스테로이드 유발성 골다공증, 골절 예방	비스포스포네이트 식전 경구 투약 또는 정맥 주사(적절한 투약 간격 선택)
칼시토닌		골절에 의한 통증을 동반한 골다공증 환자	칼시토닌 경구 또는 비강 투여
부갑상선호르몬		골절을 동반한 중증 골다공증 또는 스테로이드유발성 골다공증	테리파라타이드 20 μg daily subcutaneous injection

골다공증 약물 선택

bisphosphonate

골다공증의 치료에 사용할 수 있는 가장 강력한 골흡수 억제제
구조의 차이에 따라 작용 기전이나 효과 및 이상반응에도 차이가 있기 때문에 투여를 시작하기 전에 반드시 이에 대한 충분한 이해를 필요로 하며, 투약 방법, 이상 반응의 대처 방안 등에 대해 주의하여 사용하여야 함
주사제제는 경구용 제제를 복용하기 어려운 대상에게 사용하며, 경구용에 비해 3개월, 1년 간격으로 투여되기 때문에 환자에게 편리성을 제공할 수 있을 것

종류

경구용	종류
1세대	Etidronate, clodronate
2세대	Tiludronate, pamidronate, alendronate
3세대	Risedronate, ibandronate, zoledronate

경구용

제제	용량/용볍	폐경 후 골다공증		스테로이드 유발 골다공증		남성 골다공증
제제	용량/용볍	예방	치료	예방	치료	남성 골다공증
Alendronate	5 mg/day	●	●		●	●
	10 mg/day		●		●	●
	70 mg/week		●			●
	5 mg + calcitriol 0.5 μg/day		●		●	●
	70 mg + cholecalciferol 2,800 IU/week		●			●
	70 mg+cholecalciferol 5,600 IU/week		●			●
Risedronate	5 mg/day	●	●	●	●
	two 75 mg consecutively/month	●	●
	150 mg/month	●	●
	35 mg + cholecalciferol 5,600 IU/week	●	●			●
	150 mg + cholecalciferol 30,000 IU/month	●	●
	35 mg/week	●	●
Ibandronate	150 mg/month		●
Ibandronate	150 mg + cholecalciferol 24,000 IU/month		●

주사용

제제	용량/용볍	폐경 후 골다공증		스테로이드 유발 골다공증		남성 골다공증
제제	용량/용볍	예방	치료	예방	치료	남성 골다공증
Ibandronate	3 mg/3 months		●
Pamidronate	30 mg/3 months		●
Zoledronate	5 mg/year	●	●	●	●	●

투여법

경구용

주사용

장 내 흡수를 최대화하기 위해 아침 식전 최소 30분 전에 200 mL 이상의 물과 함께 복용
주의점
- 식도염 유발 예방 → 투약 후 1시간 가량 눕지 않도록 할 것
- 약제 흡수를 방해하는 음식(약물)은 투약 후 최소 1시간이 지난 후 섭취할 것: 우유나 유제품, 주스, 광천수, 보리차, 커피, 칼슘, 철분제, 제산제 등
장용정(enteric coating tablet)
- 아침 식전에 복용해야만 하는 불편함을 해소하기 위한 목적 → 식후에도 복용가능
- EDTA를 함유해 식사에 포함된 칼슘에 의해 흡수에 방해를 받지 않으면서 알칼리 상태인 장에서 서서히 분해된다.

근육주사는 절대 하지 말 것
정맥주사시 반드시 천천히 투여할 것(혈액 내 칼슘과 복합체를 형성해 신기능 장애를 일으킬 수 있기 때문)
- 수액과 혼합 시 0.45%나 0.9% 생리식염수 또는 5% 포도당 수액 250~500 mL에 혼합할 것(Ringer’s lactate 수액은 결정체를 형성해 신기능 장애를 일으킬 수 있으므로 절대로 혼합하지 말 것)

약제	용량	투여방법
Ibandronate	3mg/3개월	15~30초간 정맥주사
Pamidronate	30mg/3개월	생리식염수 500 mL에 혼합하여 2시간 이상 정맥주사
Zoledronate	5mg/년	15분 이상 정맥주사

부작용

일반적으로 독성이 별로 없다.
경구 비스포스포네이트의 가장 흔한 부작용: 위장 장애
주사제 비스포스포네이트의 가장 흔한 부작용: 독감 유사 증상(3일 정도 지속 가능)

급성기 부작용

	발생양상	조치
소화기부작용	경구 투여 시 경도의 소화관 증상이 나타날 수 있음	위장관 장애: 약제의 종류를 바꾸어 보거나, 일시적으로 약물 투여 중지 → 증상 호전 시 재투약 위장관 장애가 오랜 지속되는 경우: 내시경 검사를 통해 확인 후 원인 치료 후 재투여 여부를 결정할 것 식도협착, 역류성식도염 등의 환자에게는 투여하지 않도록 함
Flu-like symptoms	처음 투여한 후 3일 이내에 두통, 독감증상, 발열 발생가능 발생기전: T 세포 계열의 세포와 단핵구에 의해 매개된다. 급성기 반응 (발열, 근육통 등): 처음 투여 시 발생 가능	특별한 치료가 없이도 수일 이내에 호전, 증상이 심할 경우에는 소염진통제(이부프로펜 등) 투여 급성기 반응: 대부분 3일 이내에 자연 소실, 반복 투여 시에는 점차 감소되나 증상이 심할 경우 예방적 투여가능(해열 진통제, 항히스타민, 스테로이드 등)

비스포스포네이트의 장기간 사용에 따른 부작용

턱뼈괴사

명칭변경: 비스포스포네이트에 의한 턱뼈괴사(BRONJ, bisphosphonate -related osteonecrosis of the jaw) → MRONJ(medication related osteonecrosis of the jaw) [∵ denosumab, bevacizumab 에서도 턱뼈괴사가 발생할 수 있기 때문에 명칭 변경]

발생양상

MRONJ의 정의
1. 현재 또는 과거에 골흡수억제제나 혈관신생억제제를 사용한 경우
2. 턱뼈가 노출되어 있거나 구강 내 또는 구강외 누공이 8주 이상 지속
3. 턱뼈에 방사선치료 병력이 없는경우

주로 전이성 골질환을 치료할 때 발생 → 적은 용량을 사용하고 면역 상태가 정상적인 골다공증의 치료의 경우에는 매우 드묾
경구 비스포스포네이트: 극히 드묾
주사용 비스포스네이트: 항암제와 병행해서 고용량으로 사용시 발생보고
비스포스포네이트의 투여 경로와 기간에 따라 결정. 골다공증 환자에서보다 고용량 주사제 비스포스포네이트를 투여받는 암 환자에서 훨씬 흔하다.

조치

약제투여기간과 임상적 위험요소에 따른 MRONJ 예방지침

투여 기간 4년 이하, 임상적 위험요소(-)	➡︎	치과치료계획을 변경할 필요없음 필요시 약제 처방의사와 연락하여 용량조절이나 휴약, 다른 골다공증 약제로의 변경 등을 타진 치과임플란트 식립이 예정된 경우 낮은 가능성에도 불구하고 MRONJ의 위험성이 포함된 동의서가 권장
투여 기간 4년 이하, 임상적 위험요소(+)	➡︎	환자의 전신상태가 허락할 경우 가능한 2개월 이상의 휴약 기간 후 치과시술
투여 시간 4년 이상	➡︎	약제의 재투여는 골치유가 완성된 후

치과적 치료

치료목표: 통증을 없애고 감염 조절
골다공증의 치료를 위한 경구 비스포스포네이트와 관련된 턱뼈괴사는 증상도 다소 약하고 치료에 비교적 잘 반응한다.
휴약기를 갖는 것이 도움이 되며 이는 골다공증의 합병증 발생가능성을 고려하여 결정되어야 한다.
보존적 처치만을 지속하기 보다는 외과적 접근을 통해서도 성공적인 치료결과를 기대할 수 있다.
골괴사 부위의 치아는 발치하는 것이 추천된다.
Stage3에서 선택적으로 악골절제가 시행될 수 있으나 재건에 대해서는 양질의 임상연구가 아직 없다.

비전형적 대퇴골절

발생양상

드물게 발생, 장기간의 비스포스포네이트 투여와 관련
특별한 외상없이 또는 낮은 강도의 손상에 의해 대퇴골전자하부나 골간부에서 비스듬히 발생
골절 발생 전 대퇴부나 사타구니에 통증을 호소하는 경우가 많다.

조치

장기간 투여 시 대퇴부 또는 사타구니의 통증 유무를 문진
통증이 있거나 단순 X-선에서 비후된 피질골이나 골막 반응이 있는 경우 전문가에게 의뢰할 것
미국 식약청(2010년): 비스포스포네이트 약품 설명서에 장기간 사용에 따른 비정형 대퇴 골절에 대한 위험을 알리도록 권고

신독성

발생양상

위험요인: 고용량의 비스포스포네이트 투여, 짧은 주사 시간, 짧은 투약 간격 등

조치

경증 내지 중등도의 신장기능저하(크레아티닌 청소율 35~60 mL/분): 용량조절 없이 사용 가능
중증의 신부전환자 (크레아티닌 청소율 <35 mL/분): 투여하지 말 것

휴약기(drug holiday)

장기간 사용에 따른 부작용(턱뼈 괴사, 비전형적 대퇴골절 등)의 우려로 언제까지 투여할 것인지에 대한 이슈 존재
타 약제와 달리 투약 중단 후에도 이미 뼈에 침착된 비스포스포네이트의 잔여 효과에 의해 골밀도가 서서히 감소
일단 비스포스포네이트를 3~5년간 복용후 골절 위험도를 재평가해 휴약 또는 SERM이나 PTH과 같은 기타 치료제로 전환을 고려할 것

대한골대사학회 권고안(2015)

골절의 고위험군이 아닌 경우: 어느 정도의 치료기간 후에 휴지기를 가지거나, 매년 감시를 하며 유지할 수 있다.
골절의 고위험군인 경우: 골밀도와 골절 정도에 따라 약물 투여 지속가능

여성호르몬

폐경 이후 에스트로겐 결핍에 의하여 발생할 수 있는 증상 및 질환들을 예방 또는 치료할 목적으로 시행할 수 있음
에스트로겐 결핍: 폐경 후 골다공증뿐만 아니라 노인성 골다공증의 중요한 원인
2가지 유형: 에스트로겐 단독요법 (estrogen therapy, ET), 에스트로겐-프로게스토겐 병합요법(estrogenprogestogen therapy, EPT)
- 자궁이 없는 여성의 경우: ET 시행
- 자궁을 가진 여성의 경우: EPT 시행(자궁내막의 증식을 막기 위함)

선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM): Raloxifene

뼈: 에스트로겐과 유사한 작용 → 뼈의 질↑
자궁내막/유방: 에스트로겐 길항작용 → 자궁내막, 유방을 자극하지 않는다.
유방암의 발생 위험↓ → 특히 유방암의 발생 위험이 높거나 유방암 발생에 대해 불안감이 있는 폐경후 여성에서 골다공증의 예방과 치료에 유용

Denosumab(RANKL 단일클론항체)

RANKL (receptor activated nuclear-kappaB ligand)
- 종양괴사인자(TNF, tumor necrosis factor) 시토카인 계열에 속한다.
- 파골전구세포에서 발현되는 RANK와 결합하여 파골세포의 생성, 활성화 및 생존을 증가시키는 것으로 알려져 있다.
- 파골세포의 형성과 기능에서 RANKL와 RANK의 상호 작용은 핵심적인 역할을 담당한다.

Denosumab은 2010년 미국 식약청으로부터 골절 위험이 높은 폐경 후 골다공증 여성의 치료에 허가를 받았으며 2년 후에는 역시 골절 위험이 높은 남성의 치료에도 승인을 얻었다.
Denosumab: RANKL에 대한 인간 단일클론 항체

작용기전

RANKL과 OPG의 균형은 파골세포의 분화 및 활성 조절에 중요한 역할을 한다.
Cf. 여성호르몬 결핍, 부갑상선기능항진증 등의 질환은 이 균형을 깨뜨림으로써 골흡수를 촉진시킨다.

RANKL	↔	osteoprotegerin (OPG)
tumor necrosis factor superfamily에 속하는 사이토카인 파골세포의 분화와 활성화에 중요한 역할 담당: 조골세포 또는 활성화된 면역세포에서 생성 → 파골전구세포 또는 파골세포에서 발현되는 수용체인 RANK와 결합 → 성숙한 파골세포로의 분화 촉진, 파골세포 활성화 → 골흡수 촉진		RANKL에 대한 생체 내 길항제(RANKL에 대한 유인 수용체) RANKL과 RANK의 결합 차단 → 파골세포의 분화, 활성화 억제
▲
denosumab RANKL에 대한 인간 단일클론 항체 생체 내 OPG와 유사하게 작용: 파골세포 전구세포에 발현되어 있는 RANK과 조골세포 RANKL의 결합 차단 → 파골세포 분화/활성화 억제 → 골흡수 감소, 골강도 증가

Bisphosphonate vs. denosumab

bisphosphonate

↔

denosumab

성숙한 파골세포에만 작용

골기질에 결합되어 있다가 골흡수 과정에서 성숙한 파골세포에 침입 → farnesyl-pyrophosphate synthase의 기능방해 → 세포 내 신호전달 단백의 프레닐레이션 억제 → 파골세포의 생존/기능↓

파골전구세포 단계부터 작용하여 파골세포의 생존과 기능 억제
+

성숙한 파골세포로의 분화와 형성 차단

	Denosumab	Bisphosphonates
Action mechanisms	Inhibit osteoclastogenesis	Promote osteoclasts apoptosis
Anti-fractures efficacy	Vertebral fractures + Non-vertebral fractures +	Vertebral fractures + Non-vertebral fractures (A, R, Z)
Over suppression issue	+	+
Durability	-	+
CKD	+	With caution
비고	Rapid onset Strong potency Rebound fractures (?)	Durability

비스포스포네이트와는 달리 뼈에 강력하게 결합하지 않기 때문에 약제를 중단하면 12개월 내에 골밀도가 급격히 감소하고 골표지자는 상승
약제를 중단하면 denosumab 사용군과 위약군 간에 골절 발생에 차이가 없는 것으로 관찰됨 → 약제를 중단하면 denosumab 효과는 지속되지 않는다.
Denosumab의 1회 주사 후 임상적인 효과는 6개월까지 유지되었으나 치료 중단 후에는 비스포스포네이트에 비해 골밀도가 빠르게 감소(∵ denosumab이 비스포스포네이트와 달리 골의 구조에 함입되지 않기 때문)
Denosumab과 관련된 하악골 괴사가 치료를 중단하였을 때 비스포스포네이트에 유발된 것보다 훨씬 회복이 빠르다는 보고 존재

투여방법

60 mg을 6개월 간격으로 피하주사(주사부위: 상지, 허벅지, 복부)
폐경 여성을 대상으로 관찰한 약물동력학 제1상 임상시험에서 denosumab은 1회 피하주사로 비교적 긴 반감기를 갖고 있음이 관찰됨에 따라 장시간의 간격으로 사용될 수 있다.
신장을 통해 배설되지 않기 때문에 신기능이 저하된 환자에서 용량을 조절할 필요가 없다.

부작용

습진, 장 내 가스팽만, 연조직염(cdlulitis)
비전형 대퇴골절, 턱뼈괴사, 저칼슘혈증, 아나필락시스

금기증

저칼슘혈증, 임신, denosumab에 과민반응 병력이 있는 경우

Q&A1

애독자)

tibolone이 SERM이나 여성호르몬제 투여와 비교해서 골다공증에서 언제 사용하는지가 궁금합니다.

애정남)

tibolone의 경우 HRT, SERM과의 비교가 불가피한데요. tibolone의 위치가 좀 어중간하기는 합니다.

일단 HRT와 비교해보겠습니다.

HRT와 비교해서 HRT보다는 효과가 다소 떨어지지만 부작용 또한 상대적으로 덜하다는 특징으로 요약해 볼 수 있습니다.

HRT를 선택하면 좋을 상황인데 뭔가 부작용이 염려스럽다면 소심하게 선택할 수 있는 약물이 tibolone이다라고 생각하면 어떨까 싶습니다.

SERM과의 비교

tibolone의 특성을 살펴보면

"티볼론은 STEAR (selective tissue estrogenic activity regulator) 계열 약제로 투여 후 2개의 에스트로겐 대사물(3α-OH metabolite, 3β-OH metabolite)과 프로게스토겐, 안드로겐 대사물인 △4 케토이성체(△4 isomer)로 전환된다. 에스트로겐 수용체를 통해 에스트로겐과 유사한 역할을 하며, 효소 활성화의 변화로 조직선택성(tissue selectivity)을 나타내 유방과 자궁내막조직은 자극하지 않으면서 폐경 증상은 완화하고 폐경 후 골소실을 예방한다."

SERM

"선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)는 신체조직에 따라 에스트로겐과 동일한 효과를 가진 에스트로겐 작용제로 작용하거나 반대되는 길항제로 작용하는 약제이다. 자궁내막과 유방에서는 에스트로겐 길항작용을 하므로 침윤성 유방암의 발생위험을 감소시키고 자궁내막증과 자궁내막암의 발생위험을 증가시키지 않는다."

SERM은 tibolone이 가지는 장점을 좀 더 극대화하는 면이 있습니다. tibolone은 골 조직 이외의 조직을 자극하지 않는다 정도지만 SERM은 자궁내막과 유방에서는 에스트로겐 길항작용을 하는 등 좀 더 적극적으로 장점을 어필하는 약제입니다.

이쯤에서 골다공증의 약물치료를 살펴보겠습니다.

가장 흔히 사용되는 약물은 압도적으로 bisphosphonate입니다(80% 이상). 두 번째로 많이 사용되는 약물은 SERM 제제입니다. 세 번째가 HRT(tibolone 포함)고요. (아래 그림 제외)

BP는 장기투여에 대한 이슈가 있기 때문에 다음과 같은 투여전략이 제시되고 있습니다.

폐경 직후에는 SERM으로 치료 → 다만 혈관운동증상(hot flush)가 악화될 수 있으니 hot flush가 심한 경우에는 여성호르몬이나 tibolone 제제 고려
이후 65-70세 정도에서 bisphosphonate 사용(denosumab를 bisphosphonate에 이은 Sequential Tx로 사용해볼 수 있겠다.)

→ 아무래도 bisphosphonate 장기 투여에 따른 부담이 있기 때문에 폐경 초반에는 potency가 약하더라도 다른 제제로 끌고 가다가 나이가 더 들면 bisphosphonate로 변경해서 투여하게 된다.

고령에서 여러 골다공증 골절이 동반된 경우 teriparatide 투여

HRT, tibolone, SERM 제제 중에서는 SERM 제제 우위

SERM 제제는 vasomotor symptoms에는 효과가 떨어지기 때문에 페경 직후 hot flush 등의 증상이 심한 경우에는 HRT, tibolone 고려

HRT/tiboline을 사용해야 하는 상황이라면 HRT, tibolone 중 뭘 사용할 건가? 좀 우스운 말이긴 하지만 대범하면 HRT, 소심하면 tibolone을 상용한다 정도로 정리하면 어떨까 싶습니다.

애독자)

감사합니다. 역시 bisphosphonate네요. 하지만 SERM이 비척추골절에는 효과가 없어서 골다공증에서 약제 선택할 때 많이 밀리는 걸로 알고 있습니다. 비척추골절에 효과없으면 골다공증 치료제로서 되게 큰 단점인 것 같아서, denosumab, teriparatide가 SERM보다 좋은 약제는 아닌가요??

애정남)

2014년 osteoprosis fact sheet를 참조했던 건데 지금은 상황이 많이 달라졌습니다.

말씀하신 대로 denosumab가 최근 각광받고 있고요. 유일한 골형성 촉진제로 사용가능한 parathyroid hormone analogue인 teriparatide가 좋은 옵션입니다. denosumab는 bisphosphonate 대신 투여하거나 다른 골다공증 약제와의 병합 또는 순차 치료로도 활용할 수 있습니다. denosumab은 6개월에 한 번 피하로 주사하는 투여의 편리성으로 복약순응도가 우수합니다. 아울러 신장 기능이 떨어진 환자에서도 용량 조절 없이 사용 가능하다는 장점이 있습니다.

denosumab에 대한 장기간 유용성 및 안전성 입증: FREEDOM Extension 연구 결과(10년 이상 투여한 연구)denosumab는 장기간 투여 시에도 bisphosphonate와 같이 휴약기가 필요하지는 않습니다. 그렇지만 비정형 대퇴골절이나 턱뼈괴사의 경우 발생률은 낮간 하지만 denosumab의 장기투여 시 발생 가능성은 존재하므로 주의할 필요는 있습니다.

Q&A2

애독자)

Calcitonin이 암 유발 가능성 있어 더 이상 치료제로 안 쓰는 걸로 알고 있는데요. 골절에 의한 통증을 동반한 골다공증 환자 치료제로 쓰이나요??

애정남)

선생님 말씀처럼 유럽에서는 2012년부터 미국이나 우리나라는 2013년부터 calcitonin의 골다골증에서의 적응증이 삭제되었습니다.

"2012년 7월 유럽 약품청에서는 칼시토닌의 장기간 사용 시 암의 발생 위험이 증가되므로 골다공증의 치료로 칼시토닌을 더 이상 사용하지 않도록 권고하였으며 파제트병 등에 대해서도 2차 약제로 3개월 이하로만 사용하도록 제한하였다. 2013년 3월 미국 식약청 자문위원회도 골다공증 치료로서의 칼시토닌의 판매를 금지하도록 권고하였다. 이에 따라 우리 식약처에서도 합성연어칼시토닌 제제의 적응증에서 ‘폐경 후 골다공증’을 삭제하였고, 파제트병 치료에도 기본적으로 3개월 이내로 사용을 제한하였다."

파제트병의 치료에만 제한적으로 사용되고 있으며 골다공증의 치료에서는(골절에 의한 통증을 동반한 골다공증 포함)에서는 현재 역할이 없다고 정리하시면 됩니다.

레퍼런스

대한골대사학회. 골다공증 진료지침. 2018
Formoso G, Perrone E, Maltoni S, et al. Short-term and long-term effects of tibolone in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev 2016;10:CD008536.

참고자료

대한골대사학회. 골다공증의 진단 및 치료 지침. 2015, 2018
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Kim SW. Management of Osteoporosis: Who to Treat, What to Use, and for How Long? Korean Journal of Medicine 2013;85(4):364.
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Hanley DA, Adachi JD, Bell A, Brown V. Denosumab: mechanism of action and clinical outcomes. Int J Clin Pract 2012;66(12):1139–46.
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