포르피리아(포로피린증)

포르피리아(Porphyria)의 이해

• 혈색소인 헤모글로빈(hemoglobin)은 포르피린(porphyrin)과 철로 구성된 헴(heme)과 글로빈(globin)의 결합으로 이루어진다. 
• 포르피린증은 유전성 질환으로 햄 합성 과정에 관여하는 효소의 장애로 인해 발생한다. 
• 헴의 체내 합성에 필요한 효소에 이상이 생기면 전구물질이 몸에 축적되고, 그 결과 포르피리아가 발생하는 것이다.
• 포르피린증은 환경적 요인, 생리학적 요인, 유전적 요인이 상호작용하여 일으키는 대사 질환의 하나이다.

분류

• 간성 혹은 적혈구 조혈성 / 급성 혹은 만성으로 분류
• 포르피린증은 헴 생합성 과정의 중간 산물이 간으로부터 유래하였는지 적혈구 전구세포로부터 유래하였는지에 따라 간성(hepatic) 또는 적혈구 조혈성(erythropoietic)으로 나눈다. 
• 포르피린 전구물질 또는 포르피린의 과다 생산과 축적되는 장소에 따라서 간성 혹은 적혈구 조혈성으로 나누어지지만 중복된 임상양상을 보일 때도 있다. 
• 예를 들어 포르피린증 중 가장 흔히 발생하는 지연피부포르피린증(porphyria cutanea tarda, PCT)은 간성이면서 물집이 잡히는 피부의 광과민성이 동반된다.
• 또한 임상증상의 발현양상에 따라 급성 또는 만성으로 나눈다. 

Human Porphyrias: Major Clinical and Laboratory Features

AD, autosomal dominant; AR, autosomal recessive; COPRO, coproporphyrin; CP, cutaneous photosensitivity; NV, neurovisceral; PROTO, protoporphyrin IX; XL, X-linked.

임상양상

간성 포르피린증

• 급성 간성 포르피린증의 주 증상 신경병성 복통, 말초 운동신경병증, 정신장애를 포함하는 신경증세로, 스테로이드 호르몬, 특정 약물이나 영양소의 영향에 따라 발작이 악화된다. 
• 간성 포르피린증은 주로 성인의 경우 증상을 나타내지만, 드물게는 상염색체 우성 간성 포르피린증 중 동종접합(homozygous)변이에서는 보통 사춘기 이전에 임상증상이 발현되는 것으로 알려져 있다.
• 간성 포르피린증 5가지중에 4가지는 급성으로 분류 : (1)-(4)  
  1. 급성 간헐성 포르피린증 (acute intermittent porphyria, AIP)
  2. 유전성 코프로포르피린증 (hereditary coproporphyria, HCP)
  3. 혼합포르피린증 (variegate porphyria, VP)
  4. ALA-dehydratase porphyria (ADA)
     • 급성 포르피린증 : 포르피린의 전구체인 ALA, PBG가 증가하면서 급성 신경학적 증상으로 발현한다. 
  5. 지연피부포르피린증(porphyria cutanea tarda, PCT) : 물집이 생기는 피부증상이 나타남
     Cf. HCP와 VP에서도 PCT와 비슷한 피부증상 발현

적혈구 조혈성 포르피린증

• 적혈구 조혈성 포르피린증은 보통 출생 시 또는 초기 아동기부터 피부 광과민성의 증상을 보인다., 
• 선천성 적혈구 조혈성 포르피린증의 경우에는 출생 전 자궁 안에서부터 비면역성 태아 수종의 형태로 나타나기도 한다.
• 햇빛에 대한 피부의 과민반응은 긴 파장의 자외선이 피부에 축적된 과량의 포르피린을 흥분시켜 세포 파괴, 조직 손상과 변형을 일으키기 때문이다. 
• 특징: 피부의 광과민성, 골수와 적혈구내 포르피린 증가
• 분류
  1. 선천성 적혈구 조혈성 포르피린증 (congenital erythropoetic porphyria, CEP)
     • CEP에서 피부 병변은 PCT와 비슷하지만 보통 더 심하다
  2. 적혈구 조혈성 프로토 포르피린증 (erythropoetic portoporphyria, EPP) 
     • EPP는 더 즉각적이고 통증이 수반되며 물집이 잡히지 않는 피부 광과민성 병변 유발
     • 20%에서 경한 간기능이상, 5%에서는 치명적 간 합병증 발생

진단

• 포르피린증의 증상은 비특이적이므로 진단이 지연되는 경우가 흔하다. 
• 여러 형태의 포르피린증을 감별하거나 배제하기 위해서는 
  1. 소변의 porphyrin precursors (5′-aminolevulinic acid [ALA], porphobilinogen [PBG]) 측정 혹은
  2. 소변, 혈장, 적혈구, 대변 내에 존재하는 porphyrins 측정
• 확진을 위해서는 특정 효소의 결핍이나 유전자의 결함을 증명해야 한다.
  • 소변의ALA, PBG : 선별검사에 사용
  • 소변의 포르피린 : 포르피린 전구체보다 더 유용하지만 비특이적으로 증가할 수 있으므로 선별검사로는 사용하지 않는다. 

※ 급성 포르피린

• 사춘기 이후에 급성 복통과 같은 신경내장 증상을 보이는 환자에서 의심

• 소변 포르피린 전구체 측정 : ALA와 PBG 
• 소변 PBG 측정은 민감도, 특이도 높은 검사 (AIP, HCP, 폐의 급성 발작에서 항상 증가)

급성 간헐성 포르피리아(acute intermittent porphyria, AIP)

• 상염색체 우성으로 유전 
• HMB (Hydroxym ethylbilane) 합성효소의 활성이 정상의 반 정도로 결핍되는 간성 포르피린증
• 약물, 식이 및 스테로이드 호르몬과 같은 환경인자들에 의해 발생
• 몸이 아프거나 체중 감량을 위해 음식 섭취를 줄이는 등 열량과 탄수화물 섭취가 감소하게 되면 포르피린 전구체의 배설이 증가하고 급성 포르피린증이 유발될 수 있다.

임상양상

• 복통 : 가장 흔한 증세로 지속적이며 어느 한 곳에 국한되지는 않으나 경련성 양상이다. 
• 장폐쇄, 복부팽만과 장음 감소 등이 흔하나 장음 증가와 설사가 생길 수도 있다. 
• 포르피린증은 신경학적 증상이지 염증은 아니기 때문에 압통, 발열과 백혈구 증가의 소견은 드물다. 
• 오심, 구토, 변비, 빈맥, 고혈압, 의식장애, 사지통, 두통, 목과 가슴의 통증, 근력 약화, 감각 소실, 배뇨장애 등이 특징적이다. 
• 빈맥, 고혈압, 불안감, 떨림과 발한 과다는 교감신경 흥분 때문이다.
• 급성 발작 시에는 신경장애의 정도는 미미하고 주로 복통이 일어난다. 
• 운동신경병증은 우선 근위근육에서 시작되며, 어깨와 팔에 더 흔히 발생한다. 
• 신경병증의 경과와 침범 정도는 다양한데 국소적으로 침범하거나 뇌신경을 침범하기도 한다. 
• 불안, 불면증, 우울증, 지남력 상실, 환상 및 과대망상과 같은 정신 증상이 급성 발작 시에 나타날 수 있다. 
• 간질은 신경장애 또는 저나트륨혈증으로 생길 수 있다. 
• 시상하부 침범으로 ADH의 과분비 또는 구토, 설사, 섭취 부족, 과도한 요염분 배설 등이 나타나 저나트륨혈증이 생길 수 있다.

진단

• 급성 발작 시에는 혈장과 소변의 ALA와 PBG가 증가한다. 
• 장기간의 잠복기에 들어선 후에 정상화 된다.

치료

• 급성 발작 시에는 복통을 줄이기 위해 마약성 진통제를 사용
• 오심, 구토, 불안 및 초조 증세 완화를 위하여 페노티아진(phenothiazine)이 유용
• 클로랄히드레이트(chloral hydrate)는 불면증에 사용
• 벤조디아제핀 계열의 약물도 안정을 위하여 소량 사용가능.
• 다량의 포도당 정맥주사(하루 300 g/dL)요법이 경증의(마비나 저나트륨혈증 등이 없는) 포르피린증 발작에 효과가 있다. 
• 치료 효과 면에서는 포도당 투여보다는 헤민(Hemin) 정맥주사가 더 좋다.
• 심한 운동신경증은 몇 달 또는 수년에 걸쳐서 서서히 회복된다. 
• 유발 인자를 찾아서 차단하는 것은 회복과 예방에 매우 중요하다. 
• 보통 유발인자는 여러 개인데 이 중 한두 개만 차단해도 회복과 예방에 도움이 된다.

지연 피부포르피린증: porphyria cutanea tarda (PCT)

• 가장 흔한 포르피린증으로 산발성(제1형) 또는 가족성(제2형, 제3형)으로 나눌 수 있으며, 할로겐화 방향족 탄화수소에 노출되어도 발병한다. 
• 간의 URO-디카르복실라제 결핍이 원인이 되며, 임상적으로 증상이 발현되려면 효소 결핍이 상당히 진행되어야 한다.

임상증상

• 손등에 수포성 병변이 발생하는 것이 가장 흔하고 주된 임상증상. 파열된 부위는 가피가 덮이고 위축되어 흉터가 남는다. 병변은 아래팔, 얼굴, 다리와 발에도 발생
• 피부가 무르고 밀리아(milia)라 불리는 작은 흰색 구진이 특히 손등과 손가락에 흔히 발생
• 다모증, 색소 침착 등이 얼굴에 현저하므로 환자가 여성일 경우 곤란한 문제로 작용 
• 종종 햇빛에 노출되는 부위의 피부가 두꺼워지고 전신성 경화증과 유사한 양상의 흉터와 석회화가 발생
• 신경학적 증상은 냐타나지 않는다.

진단

• 간, 혈장, 소변, 대변에서 포르피린이 증가
• 소변 ALA는 약간 증가하나 PBG 농도는 정상

치료

• 알코올, 에스트로겐, 철분 섭취, 가능하면 질환을 유발하는 약물을 끊어야 하나 이것만으로 항상 호전되는 것은 아니다. 
• 완전히 치유되기 위해서는 간의 철분 함량을 줄이는 것을 목표로 대개 표준 치료로 인정받고 있는 반복적인 사혈이 필요하다.

참고자료

• 해리슨 20/e(2018). 409장
• Bissell DM, Anderson KE, Bonkovsky HL. Porphyria. N Engl J Med 2017;377(9):862–72.