유방암: 치료 - Metamedic

유방암의 치료원칙 유방암의 치료법을 결정하는 데 고려할 요소 유방암의 치료법 수술 표준 유방 근치술(Standard radical mastectomy): 현재는 거의 사용되지 않는 수술방법 변형 유방 근치술(Modified radical mastectomy) 유방 보존 수술(breast conserving surgery, BCS): 부분 유방 절제술(Partial mastectomy, breast conserving surgery) 및 액와부림프절 곽청술 확대 유방 근치술(Extended radical mastectomy) 감시림프절 생검술(Sentinel lymph node biopsy) 성형적유방수술법(oncoplastic breast cancer surgery) 국소 영역치료(locoregional treatment): 방사선 치료 전신 보조 치료 전신 보조요법의 시행전략 (1) 전신 보조요법의 시행전략 (2): NCCN(2016), 국내 유방암 권고안(6판, 2015) 항암치료(chemotherapy) 신보강화학요법(neoadjuvant chemotherapy) 보조항암요법(adjuvant chemotherapy) 내분비 치료(=호르몬 치료) 보조 내분비 요법(adjuvant endocrine therapy) 표적요법(targeted therapy) HER2(HER2/neu, HER2, c-erb-B2) 과발현 anti-HER2 therapy 병기에 따른 치료전략 Early/Localized/Operable Breast Cancer 치료옵션 Locally Advanced or Inflammatory Breast Cancer Locoregional Recurrent Breast Cancer 전이성 유방암(metastatic breast cancer) 치료방법 치료 전략 염증성 유방암(inflammatory breast cancer)

유방암의 치료원칙

유방암의 치료법을 결정하는 데 고려할 요소

발생 연령
침윤 정도(병기)
암종의 병리학적 특성
암조직의 호르몬수용체(estrogen receptor, progesterone receptor) 및 성장요인 수용체 유무
환자의 심리상태

최근 유전자발현 프로파일링 (gene expression profiling) 결과에 따라서 유방암을 최소 다섯 가지의 아형으로 분류한다.

Luminal A	내강(luminal) 종양들은 싸이토케라틴 8과 18을 발현하고 가장 높은 정도의 에스트로겐 수용체 발현 저등급 경향, 내분비 치료에 반응할 확률↑, 좋은 예후 항암치료에 대한 반응↓
Luminal B	종양 세포들은 역시 내강 상피에서 기원하나 유전자 발현 양상은 luminal A와 다르다. 예후는 luminal A 아형보다 나쁜 편
Normal breast-like	악성이 아닌 “정상" 유방 상피와 유사한 유전자 발현을 보인다. 예후는 luminal B 아형과 유사
HER2 amplifìed	염색체 17q에 위치한 HER2 유전자의 증폭을 가지고 있고 종종 HER2 옆에 위치한 다른 유전자들의 증폭과 과발현을 보인다. 과거 예후 불량, 트라스투주맙의 등장과 함께 HER2 양성 환자들의 예후는 크게 개선
Basal	ER, PR, HER2 모두 음성 → 삼중음성 기저세포/근육상피세포들의 표지자 발현 고등급, 사이토케라틴 5/6과 17, vimentin, p63, CD10, α-smooth muscle actin, 표피성 장촉진인자 수용체(EGFR)를 발현하는 경향 BRCA 유전자 돌연변이를 갖는 경우도 해당, 줄기세포 특성(+)

유방암의 치료법

국소적 요법: 수술요법, 방사선요법
전신요법: 화학요법, 면역호르몬요법, 표적치료
다학제적 병용요법: 국소적 요법 혹은 전신요법을 2가지 이상 같이 시행하는 방법

어떤 치료법들을 조합하여, 어느 시기에 어느 순서로 환자를 치료해야 하는가의 결정은 유방암 치료 전문의사들 각자의 지식과 경험이 중요하며 이에 따라 재발률, 생존율이 다를 수 있다.

수술

유방암의 수술 방식은 타 장기의 악성종양에 대한 수술 방법에 비해 다양하다.
1. 표준 유방 근치술(Standard radical mastectomy)
2. 변형 유방 근치술(Modified radical mastectomy)
3. 유방 보존 수술(breast conserving surgery)
4. 확대 유방 근치술(Extended radical mastectomy)

표준 유방 근치술(Standard radical mastectomy): 현재는 거의 사용되지 않는 수술방법

절제조직: 유방조직, 대흉근, 소흉근, 근처 림프절
단점: ① 수술 후 합병증(부종 등)이 많다. ② 미용상 문제 ③ 기능상 문제

유방과 pectoralis minor/major muscle을 제거하고,근처 림프절을 제거하기 때문에 수술 후 합병증이 많이 발생합니다.

변형 유방 근치술(Modified radical mastectomy)

전체유방절제술(total mastectomy)+ 겨드랑림프절절제술(Axillary LN dissection)

유방 보존 수술(breast conserving surgery, BCS): 부분 유방 절제술(Partial mastectomy, breast conserving surgery) 및 액와부림프절 곽청술

BCS를 시행한 후에는 반드시 RT를 시행해야 합니다. QUART, TART 등의 BCS 관련 수술명 약자 끝에 있는 RT는 radiotherapy의 RT를 의미합니다. 이는 RT에 금기인 경우에는 BCS를 시행할 수 없다는 의미이기도 합니다.

QUART

quadrantectomy+axillary dissection+radiotherapy
유방암 상부의 피부를 포함하여 조직을 약 1/4를 제거하고 액와부 림프절을 제거하는 술식
적응증: ① 종양의 크기가 비교적 적으면서 (직경 2.5 cm 이하), ② 종양이 유륜에서 1.5cm이상 떨어져 있고, ③ 다발성 암이 없으며, ④ 유방의 크기가 어느 정도 유지될 수 있는 경우
이 수술 후에는 방사선 요법이 꼭 필요하다.

TART

tumorectomy with axillary dissection and radiotherapy
조기 유방암에서 1/4를 절제하지 않고 종양만 적출하고 방사선요법을 시행하는 방법
재발률이 다소 높아 재수술의 위험성으로 경계부위의 동결절편검사에 의한 완전성과 수술 후의 약물요법이나 방사선요법의 철저한 관리가 필요

종양이 약간 클 때는 약물요법을 먼저 시행하여(neoadjuvant chemotherapy) 종양을 축소시켜 유방보존술을 시행하기도 한다.

확대 유방 근치술(Extended radical mastectomy)

Standard radical mastectomy + internal mammary lymph node dissection
유방 내측 혹은 중앙 부위에 종양이 존재하면서 액와부 림프절전이가 있을 때 적용
현재는 사용되지 않는 수술법

감시림프절 생검술(Sentinel lymph node biopsy)

감시림프절 생검술: 수술의 축소화 목적[수술의 부작용(부종)↓, 기능↑], 0.5 mci technetium이나 blue dye를 사용한 액와부 감시절 검사

성형적유방수술법(oncoplastic breast cancer surgery)

성형적유방수술법의 개념의 도입으로 환자가 만족하는 좋은 수술법이 시행되고 있다.

국소 영역치료(locoregional treatment): 방사선 치료

국소영역 치료(방사선 요법)의 적응증

유방보존술식(breast conserving surgery, BCS)을 시행한 경우
1-3개 이상의 림프절 양성인 경우
절제연 양성 또는 1 mm 미만 근접
종양의 크기≥5cm

유방보존술식인 경우: 방사선 치료 필수

유방보존술식이 아닌 경우: 림프절 침범없고, 종양의 크기가 5cm 이하이고, negative margin이 1mm 이상인 경우가 아니라면 방사선치료를 고려해야한다고 보면 됩니다.

T1-3, N0-1, M0 disease의 국소치료(locoregional treatment)

전신 보조 치료

유방암 환자의 전신 보조치료를 결정할 때 유방암의 분자 생물학적 특징을 고려하게 되는데 가장 중요한 것은 호르몬 수용체의 발현과 human epidermal growth factor receptor 2 (HER2) 단백의 과발현 여부입니다. 이에 따라 전신항암요법, 내분비치료, 표적 치료 등의 전신 보조 치료의 치료방침을 결정하게 됩니다.

전신 보조요법의 시행전략 (1)

림프절 상태	종양크기	ER	HER2	Multi-parameter assay	Menstrual Status	Chemotherapy	Endocrine Therapy	anti-HER2 therapy
양성	상관없음	Neg	Neg	Not indicated	상관없음	시행: Multidrug	(-)	(-)
		Pos			Prem		Ovarian ablation + AI
					Post		AI
		상관없음	Pos		상관없음			Trastuzumab X12 mos; pertuzumab X12 weeks
음성	<1 cm	Neg	Neg	Not indicated	상관없음	시행고려: multidrug	(-)	(-)
	≥1 cm	Neg	Neg		상관없음	시행: Multidrug	(-)	(-)
	1–5 cm	Pos	Neg	Low RS	Prem	(-)	Tam	(-)
					Post		AI	(-)
				Intermed	상관없음	시행고려: multidrug	Tam (pre) or AI (post)	(-)
				Hi	상관없음	시행: Multidrug	As for node pos	(-)
		상관없음	Pos	Not indicated	상관없음	시행: Single-agent paclitaxel	As for node pos	Trastuzumab X12 mos

전신 보조요법의 시행전략 (2): NCCN(2016), 국내 유방암 권고안(6판, 2015)

전신 보조요법

항암화학요법	림프절 음성, 0.6~1.0cm의 고위험군 림프절 양성 종양의 크기≥1.0cm
표적치료	HER-2가 IHC 염색에서 3+ 또는 FISH 검사에서 증폭이 있으며 림프절 양성이거나, 림프절 음성이면서 종양의 크기가 1cm보다 큰 경우 1년 동안 투여
내분비요법	항암화학요법 후 시행 호르몬 수용체 양성인 폐경 전 여성: tamoxifen, 5년간 호르몬 수용체 양성인 폐경 후 여성: AI 고려 처음부터 5년간 투여(선행요법) 2-3년간 tamoxifen을 투여 후 AI를 투여(순차요법) tamoxifen을 5년간 투여 후 AI 투여(연장요법)

병리조직검사(histology) 검사 결과, 호르몬수용체 상태, HER2 상태에 따라서 치료전략이 달라지는데 ER/PR, HER2 status에 따라 항암요법(chemotherapy), 내분비요법(endocrine therapy) , 표적요법(targeted therapy, trastuzumab)를 단독 혹은 병용해서 시행하게 된다.

호르몬 수용체 양성, HER2 양성인 경우

호르몬 수용체 양성, HER2 음성인 경우

호르몬 수용체 음성, HER2 양성인 경우

호르몬 수용체 음성, HER2 음성인 경우

다음은 호르몬 수용체 음성, HER2 음성인 경우의 치료전략이다.

호르몬 수용체 양성인 경우, 혹은 HER2 양성인 경우는 각각의 상황에 따라 호르몬 치료, 혹은 trastuzumab를 시행하게 되는데 항암요법도 대부분 같이 시행한다고 생각하면 된다.

보조요법의 시행전략 (1)은 해리슨 20판에 제시되어 있는 표이다. 그런데 NCCN(2016), 국내 유방암 권고안(6판, 2015)과는 내용이 사뭇 다릅니다.

전체적인 맥락은 동일하고, 전신항암요법의 기준(종양의 크기)만 조금 다릅니다.

림프절이 양성이면 크기에 상관없이 항암요법을 시행하고 림프절이 음성인 경우 종양의 크기가 1cm 이상이면 adjuvant chemotherapy를 시행한다고 일단 정리해두면 좋을 것 같습니다.

항암치료(chemotherapy)

신보강화학요법(neoadjuvant chemotherapy)

목적
1. 수술이 불가능한 국소진행성 유방암을 수술이 가능하게 할 경우
2. 수술종양의 크기를 감소시켜 유방 보존술의 가능성을 증가시킬 경우
3. 환자의 사정으로 당장 수술이 불가능할 경우

국소적으로 진행된 (locally advanced) 또는 제 3기 (stage III)의 유방암, 그리고 염증성 유방암(inflammatory breast cancer)에서 neoadjuvant chemotherapy를 시행한다는 것을 알아두자!!

보조항암요법(adjuvant chemotherapy)

유방암의 보조 항암요법에서 주로 쓰이는 항암제
1. CMF 요법: cyclophosphamide, Methotrexate, Fluorouracil
2. anthracycline 기반요법
3. taxane 기반요법

앞에서도 살펴보았듯이 거의 웬만하면 보조항암요법을 시행한다고 알고 있으면 됩니다.

내분비 치료(=호르몬 치료)

에스트로겐의 작용을 방해하거나 에스트로겐의 생산을 막음으로써 에스드로겐 수용체(ER) 양성인 종양의 성장을 저해하는 치료방법(∵ 에스트로겐이 유방 종양의 발달과 성장에 관여하는 주된 호르몬이기 때문)

종류	기전	비고
에스트로겐의 작용을 방해하는 약제
선택적 에스트로겐 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulator, SERM): tamoxifen, raloxifene, toremifene	에스트로겐 길항제(estrogen antagonist): 유방에서 대부분 ER에 대해 에스트로겐과 경쟁적으로 결합	Tamoxifen: 다른 SERM과 비교할 때 가장 효과적인 것으로 보고되어 일차적으로 사용되는 약물, 부분적 비스테로이드 에스트로겐 길항제(nonsteroidal estrogen agonist) 에스트라디올(estradiol)의 제 2형경쟁적 억제제
fulvestrant	에스트로겐 유사작용이 없는 스테로이드성 ER 순수길항제 세포내의 ER에 결합 → ER의 분해 가속화	가장 최근에 개발된 내분비요법 약제 진행성 유방암의 2차적인 내분비요법에 선택적으로 사용
에스트로겐의 생산을 막는 약제
aromatase억제제(aromatase inhibitor, AI) 1세대: aminoglutethimide 2세대: formestane, fadrozole 3세대: anastrozole, letrozole, exemestane	부신피질의 스테로이드 형성에는 영향을 주지 않으면서 생식샘, 유방종양, 지방, 근육, 뇌 등에 존재하는 에스트로겐 생합성에 필수적 효소인 aromatase를 억제 → 혈중 에스트라디올 농도↓	Aminoglutethimide, formestane, fadrozole: 부작용[부신부전(adrenal insufficiency insufficiency), 알도스테론 억제] → 현재는 3세대 AI만 사용됨 aromatase와의 상호작용의 차이 Anastrozole, letrozole: 비스테로이드성 제제, 가역적 반응 Exmestane: 스테로이드성 제제,비가역적인 반응
난소의 기능을 억제하는 방법
난소절제술, 방사선요법	난소를 (해부학적으로 혹은 기능적으로) 영구적으로 제거
황체형성호르몬분비호르몬(luteinizing hormone-releasing hormone, LHRH) 작용제: goserelin	난소가 에스트로겐을 생산하도록 자극하는, 뇌하수체로부터 나오는 신호를 방해 → 일시적인 난소 기능 억제 효과

폐경 후 유방암 환자에서는 난소의 기능이 저하된 상태이기 때문에 aromatase를 억제함으로써 에스트로겐의 생산을 억제할 수 있지만, 폐경 전 유방암 환자에서는 난소의 기능이 활발하여 AI로는 효과적으로 에스트로겐의 생산을 억제하기 어렵다. 따라서 에스트로겐의 작용을 방해하는 약제를 사용하거나 에스트로겐의 주 생산을 담당하고 있는 난소의 기능을 억제함으로써 혈중 에스트로겐의 농도를 낮출 수 있다.

위와 같은 이유로 폐경 전 여성에서는 내분비 요법으로 aromatase inhibitor를 사용하지 않고 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM(를 사용하며 폐경 후 여성에서는 SERM과 더불어 aaromatase inhibitor 또한 고려할 수 있는데요. aromatase inhibitor가 SERM보다 효과가 우월하여 aromatase inhibitor가 1st choice입니다.

보조 내분비 요법(adjuvant endocrine therapy)

보조요법으로서 폐경 전 ER 양성 유방암 환자에서는tamoxifen 5년 요법이 표준 치료이며 LHRH 작용제가 선택적으로 병용될 수 있다. 또한 tamoxifen으로 치료를 시작한 경우에도 치료 중 폐경 여부를 확인하여 2~3년 후 AI로 변경하여 2~3년 투여하는 것이 효과적이다. 폐경 후 ER 양성 유방암 환자에서는 AI 5년 치료가 가장 효과적인 표준 보조치료이며, 진행성 유방암에서도 AI는 효과가 있다.

보조 내분비 요법

표적요법(targeted therapy)

HER2(HER2/neu, HER2, c-erb-B2) 과발현

HER2 과발현과 유방암과의 연관성
1. 암세포의 생존, 증식, 혈관생성, 침습, 전이 촉진
2. 유방암에서 전통적인 전신 항암화학요법에 내성을 보여 불량한 예후와 연관
HER2 과발현의 진단
1. immunohistochemical (IHC) stain (3+)인 경우
2. HER2 IHC (2+)인 경우는 fluorescence in-situ hybridization (FISH)이나 silver in-situ hybridization (SISH)을 이용하여 과발현 여부 평가

anti-HER2 therapy

monoclonal antibody
1. trastuzumab: HER2 단백의 extracellular domain 부위를 표적으로 하는 humanized monoclonal antibody
2. Pertuzumab: HER2 이합체화 저해제(HER2 Dimerization Inhibitor, HDI)로서 HER2와 HER family members(EGFR, HER3, HER4 포함)의 이합체를 억제하여, 암 증식 및 생존을 촉진시키는 신호전달을 차단하는 약제
tyrosine kinase inhibitor
1. lapatinib: HER1(Epidermal Growth Factor Receptor1, EGFR)와 HER2 두 수용체의 tyrosine kinase ATP 결합부위에 경쟁적으로 결합함으로써 신호전달을 가역적으로 차단하는 약제
2. Neratinib: epidermal growth factor receptor(EGFR), HER2, HER4에 비가역적으로 결합하여 EGFR와 HER2의 자가 인산화를 감소시켜 하부 MAPK와 AKT 신호전달경로를 억제하는 약제

항호르몬요법이 호르몬 수용체 양성인 암에서만 효과를 보듯이 HER2(human epidermal growth factor receptor 2)라는 수용체가 많이 발현된 유방암에서만 효과가 있습니다.

병기에 따른 치료전략

크게 3가지로 나눠볼 수 있습니다.

국한(Localized): 암이 발생한 장기를 벗어나지 않음
국소(Regional): 암이 발생한 장기 외 주위 장기, 인접 조직, 또는 림프절을 침범
원격(Distant): 암이 발생한 장기에서 멀리 떨어진 다른 부위에 전이

유방암은 다른 암들에 비해 국소질환보다 전신질환의 성격이 강한 특성이 있다. 수술을 해도 5~10년 사이에 재발이나 원격전이가 많이 발생한다. 철저한 수술적 제거 보다는 최소절제술로 local control을 하면서 전신적 치료를 시행하는 것이 최근 치료의 주된 흐름이다.

Early/Localized/Operable Breast Cancer(Stage I, II)

수술을 시행하고 전신보조요법을 시행한다.

Locally advanced or inflammatory breast cancer(Stage III)

수술을 바로 시행할 수 없는 상황으로 neoadjuvant chemotherapy로 수술가능한 상황으로 만들어놓고 locoregional treatment(수술 + radiotherapy)를 한 후 전신보조요법을 시행한다.

Metastatic breast cancer(Stage IV)

수술이 불가능하므로 전신요법을 주된 치료로 시행한다.

Tumor receptor 상태(ER, PR, HER2)에 따라 치료전략 결정

Early/Localized/Operable Breast Cancer

수술을 시행하고 adjuvant treatment를 시행한다고 정리해볼 수 있습니다.

치료옵션

수술	Breast-conserving surgery (lumpectomy) and sentinel node biopsy with or without axillary lymph node dissection for positive sentinel lymph nodes (SLNs). Modified radical mastectomy (removal of the entire breast with axillary dissection of levels I and II) with or without breast reconstruction and sentinel node biopsy with or without axillary lymph node dissection for positive SLNs.
Postoperative radiation therapy	Axillary node–negative breast cancer (postmastectomy): No additional therapy. Radiation therapy. Axillary node–positive breast cancer (postmastectomy): For one to three nodes, the role of regional radiation therapy to the infra/supraclavicular nodes, internal mammary nodes, axillary nodes, and chest wall is unclear. For four or more nodes or extranodal involvement, regional radiation therapy is advised. Axillary node–negative or positive breast cancer (post–breast-conserving therapy): Whole-breast radiation therapy.
Postoperative systemic therapy	Therapy depends on many factors including stage, grade, molecular status of the tumor (e.g., estrogen receptor [ER], progesterone receptor [PR], human epidermal growth factor receptor 2 [HER2/neu], or triple-negative [ER-negative, PR-negative, and HER2/neu-negative] status). Adjuvant treatment options may include the following: Tamoxifen. Aromatase inhibitor (AI) therapy. Ovarian function suppression. Chemotherapy.
Preoperative systemic therapy	Chemotherapy. HER2 targeted therapy. Endocrine therapy.

Locally Advanced or Inflammatory Breast Cancer

국소적으로 진행된 암이나 염증성 유방암의 경우 다음과 같은 치료옵션이 있다.
- Breast-conserving surgery or total mastectomy with axillary lymph node dissection.
- Chemotherapy
- Radiation therapy
- Hormone therapy

Locoregional Recurrent Breast Cancer

locoregional recurrent breast cancer의 경우 다음과 같은 치료옵션이 있다.
- Chemotherapy
- Hormone therapy
- Radiation therapy.
- Surgery
- Targeted therapy (e.g., trastuzumab)

전이성 유방암(metastatic breast cancer)

치료방법

Hormone therapy (tamoxifen, aromatase inhibitors).
Targeted therapy (e.g., trastuzumab, lapatinib, pertuzumab, mammalian target of rapamycin [mTOR] inhibitors).
Chemotherapy.
Surgery, for patients with limited symptomatic metastases.
Radiation therapy, for patients with limited symptomatic metastases.
Bone modifier therapy, for patients with bone metastases.

치료 전략

치료방침을 세우는 데 고려할 요소

진행성(전이성) 유방암 치료전략 결정에 고려할 요소

er = estrogen receptor; pr = progesterone receptor; her 2 = human epidermal growth factor receptor 2.

크게 Tumor receptor 상태(ER, PR, HER2)에 따라 치료방침이 정해진다고 생각하면 됩니다.

염증성 유방암(inflammatory breast cancer)

염증성 유방암은 항암화학요법을 먼저 시행한 후 변형 근치유방절제술을 시행한다.

염증성 유방암은 환자에게 유방 보존 수술은 금기이다. 수술 후에는 방사선치료를 수행한다.

참고자료

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