대표적인 약물 알레르기의 접근

페니실린 알레르기 

intro

• 가장 중요한 약물 알레르기의 원인
• 복용 시 약 1%에서 피부 증상 발현

발생기전

• ype I hypersensitivity가 주요 기전
• skin test나 specific IgE 검사로 확인과 예측이 가능
• 하지만 10%가량에서는 skin test 음성 반응이 나오더라도 알레르기가 발생할 수 있다.

※ 항원 결정 인자 (determinant)

1. Major determinant (60-80%)주로 urticaria와 같은 피부반응 (accelerated or delayed reaction)
2. Minor determinant (~20%) Anaphylaxis를 포함한 전신적, 즉각 반응(immediate reaction)발생

진단

• 병력 청취, skin prick test, intradermal test, RAST 등

치료

1. 가능하면 대체 약물로 non β-lactam antibiotics 투여
2. vancomycin, monobactam 등도 투여 가능
   • cephalosporin이나 imipenem은 교차 반응이 일어날 수 있으므로 대체약물로 부적합하다.
   • 만약 vancomycin allergy가 발생하면 증상이 mild한 경우에 한해 약을 끊지 않고 주입속도만 늦춘다.
3. 꼭 필요한 경우 탈감작 요법(desensitization)을 겨쳐 사용

인슐린 알레르기

• 인슐린을 사용하다가 중간에 중지한 환자에서 많이 발생
• Recombinant human insulin의 사용으로 현재는 감소
• 치료 : desensitization 후 인슐린을 사용한다.

아스피린 & NSAIDs 알레르기

발생기전

• idiosyncrasy(특이체질) 
• 아스피린이나 NSAIDs가 작용하는 과정 중에서 개인에 따른 유전적 소인에 의하여 반응이 나타나며 투여 용량에 관계없이 발생한다.
• COX-1 inhibition 작용으로 arachidonate가 prostanoids로 정상적으로 분해되지 못하고 대신 Leukotriene(LT)의 합성이 과도하게 일어나서 증상이 유발되는 것으로 알려져 있다. (LT는 비만세포가 분비하는 chemical mediator 중의 하나이다.)

• 천식과 연관이 깊음 : 전체 성인 천식 환자의 10-20%, non-atopic asthma(피부검사음성) 환자의 30-40%를 차지

• Aspirin-sensitive asthma : 중년 여성에서 증상이 심하고 잘 조절되지 않는 경우, 감기약을 먹은 후 악화된 병력이 있는 경우 의심한다. (chronic rhinosinusitis와 nasal polyp을 특징적으로 잘 동반한다. )

임상양상

• Acute/Chronic urticaria ± angioedema (전체 복용자의 약 1% 정도에서, 24시간 이내에 발생)
• Rhinosinusitis, nasal polyp
• Bronchial asthma
• Anaphylactoid reaction

진단

• 비면역학적 기전이므로 skin test나 RAST는 진단에 도움이 되지 않는다.
• 병력청취와 필요하다면 유발 검사로 진단한다.

치료 및 예방

1. 대부분의 NSAIDs는 처음 투여할 때부터 aspirin과 교차 반응을 보이는 경우가 많고, 사람마다 안전한 약제에서도 드물게 과민반응이 발생하므로 대체 약제를 선택할 때 주의해야 한다.
   

   Aspirin과 교차반응을 일으키는 약제	일반적으로 교차반응이 없어 대체약제로 사용
   거의 대부분의 NSAIDs : ibuprofen, indomethacin, naproxen, fenoprofen 등	Acetaminophen Selective inhibitors of COX-2 : celecoxib rofecoxib

2. 회피 요법: Aspirin-sensitive asthma 환자에서는 아스피린 알레르기의 과거력이 없더라도 투약하면 안 된다. 

3. 탈감작 요법

4. 5-lipooxygenase inhibitor(Zileuton) : leukotriene 합성을 억제하여 aspirin sensitive asthma 환자에서 bronchodilation의 효과를 가짐

조영제 알레르기

발생기전

• 조영제가 직접적으로 mast cell/basophil을 활성화 시킨다 : histamine 및 다른 알레르기 반응을 일으키는 물질이 유리된다.
• 전체에서 50%는 면역반응에 의한 것으로 역시 즉시형과 비즉시형 과민반응을 야기한다.

증상

• N/V, flushing, anaphylactoid reaction(urticarial, angioedema, dyspnea, hypotension) 등이 정맥주사 후 1-3분 지나면 발생

예방 및 조치사항

• Skin test를 통해 예측이 불가능하고 이전에 과거력이 있던 경우 재노출 시 1/3에서 재발하므로 병력확인이 중요하다.
• 최근에는 피부반응시험이 진단에 의의가 있다는 연구결과가 발표되고 있다.
• Nonionic, low osmolality contrast agent를 사용하면 risk를 낮출 수 있다.
• Glucocorticoid(prednisone), H1 antihistamine (diphenhydramine)을 조영제 사용 전에 전처치하면 예방에 도움이 된다.

Fixed drug eruption(고정약진)

• 특정 약을 복용할 때마다 동일한 부위의 피부나 점막에 병변 재발
• 피부에 있는 resident T cell이 같은 약물에 의해 계속 활성화되어 발생하는 것
• 주로 손발이나 입술, 성기 등에 호발하며, 대부분 다발성임

혈청병(serum sickness)

발생 기전

• type III hypersensitivity
  • 과거에는 주로 heterogeneous serum or protein 주입에 의해 형성된 immune complex로 인하여 발생한 tissue injury.
• 현재는 penicillins 이나 cephalosporins과 같은non-protein drugs에 의해 발생

증상

• 발열, 관절통, 피부발진(macular and urticarial exanthema), lymphadenopathy, glomerulonephritis 등
• 대부분 투약 후 6~8 이후 나타남

치료

• 대증요법
• 대부분 self-limited 이며, 증상은 1~2주 지속 될 수 있다.

SJS(Stevens-Johnson syndrome) / TEN(Toxic epidermal necrolysis)

정의

• 약물에 의해 피부에 나타나는 지연성 약물과민반응으로서 중증의 피부점막 반응 (Type II hypersensitivity)
• SJS와 TEN 은 기본적으로 동일한 병태생리를 가지는 질환
• 피부반점과 함께 기저층의 손상으로 특징적인 표피 분리(epidermal detachment)가 나타나 수포나 광범위한 피부박리가 나타남
• 피부와 함께 점막 침범이 흔하며 주로 입술, 구강, 결막, 성기의 점막 침범이 흔히 관찰됨.
• 체표면적을 기준으로 피부박리가 10% 미만이면 SJS, 30% 이상이면 TEN으로 진단
• 피부박리가 10-30%인 경우에는 SJS-TEN 중첩반응(overlap SJS-TEN)으로 구분

임상양상

• 원인 약제: allopurinol, sulfonamide(SMX-TMP), anticonvulsants(lamotrigine, carbamazepine, phenytoin), NSAIDs(oxicam 계열 등), anti-HIV drugs(nevirapine), antibiotics(ampicillin, cephalosporin, quinolone, tetracycline) 등
• 원인약물을 투여하고 수일에서 4주 사이에 피부 이상 소견이 발생
• 보통 피부증상이 나타나기 수 시간-수일 전 전구증상이 나타남 (발열, 권태감, 눈이나 목의 불편감 등의 감기와 같은 증상들이 흔히 동반됨. 따라서 약물 반응 가능성을 놓치는 경우 많다)

※ 피부발진의 특징 

• 일반적으로 나타나는 약발진이 연어색(salmon color) 혹은 비교적 밝은 홍반으로 나타나는데 반해, SJS나 TEN에서 나타나는 반점은 보다 색깔이 짙은 홍반이나 자색반으로 나타남. 
  • 시간이 경과하면서 반점들이 개수가 증가하면서 서로 뭉침(coalescence) 현상을 보임. 
  • 표피 박리가 진행되면 육안적으로 수포가 관찰됨. 
  • 병변을 손가락으로 약간 압력을 주어 밀면 수포 주위도 표피가 진피와 분리되어 밀려나가는 니콜스키 징후(Nikolsky sign)가 나타남. 
  • 이러한 수포성 병변에서 나타나는 반점은 보통 약발진이 가려움증을 동반하는 것과 달리 통증을 수반한다는 것이 차이점
  • 병변은 대칭적으로 나타나며 주로 얼굴, 흉부에서 시작하여 다른 부위로 번져 나가는 양상 (두피는 보통 침범하지 않는다)
  • 표피 탈락의 경우 주로 병변이 시작되고 수일 내에 박리가 시작

• 점막 병변 : 피부병변과 함께 점막병변이 나타나는 것이 특징적으로 전체 환자의 90%에서 한 개 이상의 점막의 이상소견이 발견됨.
  • 구강정막 : 가장 빈번하게 침범됨. 통증과 출혈이 동반되어 입술이 검붉게 보임.
  • 안점막 : 그 다음으로 빈번하게 침범, 환자의 80%에서 이상 소견 관찰됨.
  • 비뇨생식기 점막 : 2/3에서 침범
  • 호흡기점막 : 드물지만, 침범되면 예후가 불량
• 보통8-12일간의 급성기(발열, 점막침범, 피부탈락이 진행)를 거친 후 재상피화 (re-epithelization)가 시작되고, 재생되는 기간은 보통 2-4주 정도 걸린다.
• 피부소견 외에 다양한 이상 소견이 동반될 수 있다.
  • 발열, 빈혈(83%), 백혈구 감소(48%), 혈소판 감소(25%), 간기능 이상 (46%),, 신기능 이상이나 호산구 증가 (10%), 비정형 림프구증(10%) 등
• 경과 중에 패혈증, 위장관 출혈, 폐색전증, 심근경색의 합병증으로 사망 가능
  • Mortality : TEN(25-38%) > SJS (1-5%) 

진단

• 임상 양상을 바탕으로 진단
• 침범 범위에 따라 SJS나 TEN, 혹은 SJS/TEN 중첩(SJS TEN overlap)으로 구분

치료

• 원인 약물을 찾아 중단
• 대증치료: 보전적 치료 시행 (감염방지, 화상 연고 도포, 전해질 및 영양소 손실 교정 등)
• 부신피질스테로이드 : 전신 면역 치료 
  • 전반적인 염증반응을 약화시키기 위해 치료에 사용 하지만, 사용에 대한 논란의 여지가 있다.
  • 상피재생을 저해하여 회복을 더디게 할 수 있으므로 장기간 사용하지 않는다.
  • 면역력 저하로 감염에 더욱 취약해 질 위험이 있다.

참고자료

• Schnyder B, Approach to the Patient with Drug Allergy, Med Clin N Am, 94(2010). 665–679
• 조영주, 약물 알레르기의 진단, 대한내과학회지,2009;76(3):282-290
• 김철우, 아스피린 및 비스테로이드성 항염증제 과민반응, 대한내과학회지, 2014;87(6):659-664
• 양민석, 정재우, 강혜련, 약물에 의한 중증 피부반응, 대한내과학회지, 2014;87(6):665-674
• Gómez E and et al, Immunologic Evaluation of Drug Allergy, Allergy Asthma Immunol Res., 2012 September;4(5):251-263.
• 해리슨 20/e(2018). 56장