천식(asthma): 천식에 사용되는 약물


목차

천식은 다른 알레르기 질환과 유사하게 위험인자(유발인자)를 제어하는 것이 치료의 기본입니다. 그렇지만 유발인자 제어는 쉽지 않은 경우가 많기 때문에 약물치료가 핵심치료가 됩니다.  증상조절 정도, 급성악화 등의 요소를 고려하여 단계별 치료를 시행하게 되는데 치료전략은 이후에 자세히 알아보도록 하고 여기에서는 천식치료에 사용되는 주요 약물에 대해서 알아보겠습니다.

약물치료는 흡입제가 주를 이루는데 질병조절제, 증상완화제로 크게 구분된다는 점을 알아두시기 바랍니다. 

 



천식에 사용되는 약물

천식을 치료하기 위한 약물은 크게 질병조절제(controller)와 증상완화제(reliever)로 나눌 수 있다.  

질병조절제 

증상완화제 

  • 흡입 스테로이드 
  • 류코트리엔 조절제 
  • 흡입 스테로이드/지속성 흡입 베타2항진제 복합제 
  • 서방형 테오필린 
  • 크로몰린제 
  • 지속성 경구 베타2항진제 
  • 항IgE 항체(omalizumab) 
  • 경구 스테로이드 
  • 면역치료 
  • 속효성 흡입 베타2항진제 
  • 경구 스테로이드 
  • 흡입 항콜린제 
  • 속효성 테오필린 
  • 속효성 경구 베타2항진제 

 

후보 약물군 

약물종류 

흡입 스테로이드 

Beclomethasone, Budesonide, Ciclesonide, Flunisolide, Fluticasone, Mometasone, Triamcinolone 

흡입스테로이드+베타항진제

Formoterol/Budesonide, Salmeterol/Fluticasone 

베타2항진제(속효성) 

Salbutamol, fenoterol, Levabuterol 

베타2항진제(지속성) 

흡입제제: salbutamol, Arformoterol, Salmeterol, formoterol 경구제제: Salbutamol, terbutaline, bambuterol 

항콜린제(속효성) 

Ipratropium, Oxitropium bromide 

복합제제 (베타항진제+항콜린제) 

Fenoterol/ipratropium, Salbutamol/Ipratropium 

류코트리엔 조절제(leukotriene modifiers) 

Montelukast, Pranlukast, Zafirlukast, Zileuton 

Methylxanthines 

Aminophylline, Theophylline, Doxofylline 

Cromones 

sodium cormoglycate, nedocromil sodium 

Anti-IgE therapy 

omalizumab 

 

 


흡입스테로이드제

개요

  • 스테로이드는 천식의 중요한 병리생리학적인 기도염증을 감소시키는 중요한 치료제
  • 흡입스테로이드는 기도로 직접 분사되어 효과적이고 부작용이 적어 천식치료의 근간이 되는 치료


임상적 효과

  • 지속성천식의 치료에 있어 현재 사용되는 항염증제 중 가장 효과적인 약제
  • 여러 임상연구에서 다음과 같은 효과 입증
    • 천식 증상 감소
    • 삶의 질 개선
    • 폐기능 개선
    • 기도과민성 감소
    • 기도염증 조절
    • 급성악화의 빈도 및 중증도 감소
    • 천식에 의한 사망률 감소
  • 천식자체를 완치시킬 수는 없으며 흡입스테로이드 투여를 중단할 경우 일부환자에서 수 주 내지 수개월 내에 천식 악화 발생


종류

단일제제

  • Beclomethasone dipropionate: CFC, HFA
  • Budesonide: DPI, nebules
  • Ciclosonide: HFA
  • Fluticasone propionate: DPI, HFA

복합제제

  • Long acting β2-agonist plus glucocorticoids in one inhaler: Formoterol/Budesonide, Salmeterol/Fluticasone propionate

CFC: chlorofluorocarbon (염화불화탄소)를 정량분사흡입기의 추진체로 사용시,

HFA:hydrofluoroalkane (수소불화알칸)을 정량분사흡입기의 추진체 사용시, 

DPI: 분말흡입기

 



전신스테로이드제(systemic glucocorticosteroids)

질병조절제(Controller)로서의 투여

  • 임상적 역할 및 효과
    • 경구 스테로이드의 장기투여는 (glucocorticosteroid “burst’로서 2주 이상 투여) 조절이 심하게 되지 않는 경우에 필요
    • 심각한 부작용 위험성 때문에 사용에는 제한이 따른다.
  • 부작용
    • 장기투여에 의한 전신부작용: 골다공증, 고혈압, 당뇨, HPA축 억제, 비만, 백내장, 녹내장, 피부(피부선조, 멍), 근육쇠약
    • 전신스테로이드제를 장기투여시에는 골다공증에 대한 예방치료를 병행하여야 한다.


증상완화제(relievers)로서의 투여

  • 임상적 역할 및 효과: 중증급성악화의 치료에 있어 다음과 같은 역할 기대
    1. 급성악화의 진행을 억제한다.   
    2. 응급실로의 의뢰 혹은 입원의 필요성을 감소시킨다.      
    3. 응급치료 후 조기재발을 방지한다.  
    4. 천식으로 인한 이환률(morbidity)를 감소시칸다.
  • 임상적 사용의 실제: 급성천식에서의 전신스테로이드의 주된 치료효과는 약물투여후 4-6시간이 경과한 후에야 분명히 나타난다.

투여경로

  • 경구투여 선호(정맥투여만큼 효과적)
    • 광물코르티코이드(mineralocorticoid) 효과가 적다.
    • 반감기가 비교적 짧다.
    • 근육에 대한 부작용이 적다.
    • 천식 조절에 필요한 용량을 최소량으로 맞추기 수월하다.
  • 근육주사: 단기간 경구투여에 비해 재발방지에 있어 이점이 없다.

투여용량/투여기간

  • 전형적인 투여법: 하루 40-50mg, 5-10일간 투여
  • 증상이 사라지고 폐기능이 이전상태로 회복되면 경구스테로이드제는 감량 또는 중단, 흡입 스테로이드 투여는 지속

 



베타2 작용제

  • 베타 2 작용제에는 질병조절제(controller)로 사용되는 약물도 있고 증상완화제(reliever)로 사용되는 약물도 있다.

질병조절제(Controller) 

증상완화제(relievers) 

지속성 베타2작용제(long acting B2-agonists)

  • 흡입제제: Salemterol, formoterol, Arformoterol
  • 경구제제: Salbutamol, terbutaline, bambuterol(prodrug으로서 체내에서 terbutaline으로 변환)

속효성 베타2작용제(short acting B2-agonists)

  • 흡입제제: salbutamol(albuterol), terbutaline, fenoterol, levalbuterol HFA, reproterol, pirbuterol      
  • 경구제제: Fenoterol, Levabuterol, Metaproterenol, Pirbuterol, Terbutaline

 

지속성 베타2작용제(long acting B2-agonists, LABA): 흡입제 → 질병조절제(Controller) 

개요

  • 종류: Salemterol, formoterol, Arformoterol
  • Salemterol, formoterol의 공통점 및 차이점

공통점

기관지확장 및 기관지수축제로부터의 보호에 있어 비슷한 정도의 지속시간을 보인다.

차이점

Formoterol이 salmeterol보다 효과발현시간이 더 빠르다 → 증상예방 및 증상완화에 있어 formoterol이 더 적합

 

임상적 역할 및 효과

  • 기도 염증을 억제하는 효과가 없기 때문에 천식 환자에게 단독으로는 사용하지 말아야 한다.
  • 흡입 스테로이드제와 함께 사용할 경우 가장 효과적이며 중간용량의 흡입 스테로이드제로 천식이 조절되지 않을 때 LABA를 추가하는 것이 좋다.
  • LABA는 흡입스테로이드(inhaled     corticosteroid,ICS) 투여만으로 잘 조절되지 않는 천식 환자에게 투여하면 다음과 같은 임상적 효과를 얻을 수 있다.
    1. 증상 개선, 야간 천식증상 감소, 속효성 베타2항진제의 사용량 감소  
    2. 급성 악화빈도 감소  
    3. 천식과 연관된 입원의 위험도를 증가시키지는 않는다.     
    4. 저용량의 흡입스테로이드 단독투여 시보다 더 많은 환자에서 더욱 빠르게 천식조절을 가능케한다.
      → 이를 근거로 GINA가이드라인에서는 저 용량의 ICS로 잘 조절되지 않는 천식의 경우 ICS의 용량을 올리는 것보다 LABA를 추가 투여하는 것을 더 권장하고 있다.

 

  • 흡입 스테로이드제 단독으로 충분히 조절될 수 없는 환자에서 사용할 것
  • 조절상태에 이르면 LABA는 중단하고 흡입 스테로이드제를 유지하도록 한다.
  • 천식 치료를 목적으로 LABA만 단독 투여하는 것은 금할 것 
  • ICS만으로 조절이 잘 되는 환자에서 ICS/LABA  복합제재를 상투적으로 처방하는 것은 지양할 것


임상적 사용의 실제

  • 복합제 투여  
    • 흡입 스테로이드제와 LABA를 함께 사용하는 것이 더 효과적이기 때문에 두 약제를 혼합한 흡입기가 널리 사용되고 있다.
    • 환자가 사용하기 편하며 치료 순응도를 높일     수 있으며 LABA의 단독 사용을 막을 수 있다.
    • budesonide-formoterol,     formoterol/beclomethasone 복합제는 구조요법(rescue) 및 유지요법에 동시에 사용되기도 한다.(SMART요법)


부작용

LABA가 천식의 악화로 인한 사망률을 높이는가?

  • SNS (Salmeterol Nationwide Surveillance) 연구: LABA(salmeterol)의 안전성에 대한 의문이 처음 제기된 연구
  • SMART(Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial) 연구: LABA가 천식의 악화로 인한 사망률을 높일 가능성이 전격적으로 제기된 계기가 되는 연구 SNS  연구에서 제기되었던 우려를 불식시키기 위해 미국에서 시행된 연구 → 중간 분석 결과(26,000여 명 대상 시행): salmeterol 투여 군에서 위약 투여 군에 비해 천식과 연관된 사망률이 유의하게 높음 (salmeterol 투여 13,176명 중 13명 대 위약 투여 13,179명 중 3명)
  • 대부분의 메타분석연구에서 LABA를 흡입스테로이드제와 같이 사용하는 경우 천식 관련 입원율이나 사망률은 증가하지 않는 것으로 조사되었다.
  • FDA 권고사항: LABA를 흡입 또는 경구 스테로이드제 대신 사용하지 말고 항상 흡입 스테로이드제와 함께 사용


Steroid와 복합흡입제제는 inhaled corticosteroid에서 다루었다. 

Cf. 건조시럽: 쓸 때 녹여서 사용하는 시럽제로 20호 체를 95% 이상 통과하는 백색의 과립

 

속효성 베타2작용제((short acting B2-agonists, SABA):흡입제 → 증상완화제(relievers) 

종류

  • 종류: salbutamol(albuterol), terbutaline, fenoterol, levalbuterol HFA, reproterol, pirbuterol      
  • formoterol: 지속성 베타2항진제(LABA)이지만 작용시간이 빨라 급성증상의 완화목적으로도 사용이 승인되었다. 그렇지만 질병조절목적으로 흡입스테로이드와 병용하여 규칙적으로 투여중인 환자에 한해서만 급성증상완화 목적으로 사용해야 한다.


임상적 역할/효과

  • SABA는 천식의 급성 악화 때 기도 폐쇄를 완화하거나 운동유발천식 환자에서  운동 전 처치로서 일차적으로 사용한다.
  • SABA는 사용횟수가 증가한다면(특히 매일 투여시) 급성악화가능성을 염두에 두고  재평가를 시행해야 하며 치료 단계를 높이는 것을 고려해야 한다.
  • 급성 악화 시 SABA를 투여함에도 즉각적이고 지속적인 치료반응을 얻는데 실패한다면 경구스테로이드의 단기간 투여가 필요할 수 있다.


용법

  • SABA는 필요할 때만 가장 최소 용량과 빈도로 사용하여야 하며 매일 규칙적으로 사용하는 방법은 추천되지  않는다. 
  • 생명을 위협하지는 않을 정도의 급성악화라면 정량흡입기(metered dose inhaler, MDI)를 반복 사용할 수 있으며, 생명을 위협할 정도의 급성악화에서는 네블라이저 형태로 사용하는 것이 추천된다. 
  • 중증 급성 악화 환자에서도 네블라이저를 사용하여 지속적으로 흡입하는 것을 고려할 수 있다.


경구베타작용제

  • 속효성경구베타작용제: 흡입제를 사용할 수 없는 극소수의 환자에게 고려할 수 있으나 부작용이 많다. 
  • 지속성경구베타작용제: 서방형 salbutamol, terbutaline, bambuterol 등이 포함되어 있다. 지속성베타작용제는 추가적인 기관지확장효과가 필요할 때만 아주 드물게 사용할 수 있다.
  • 부작용: 흡입제에 비해 경구 베타 작용제를 투여했을 때 진전, 빈맥 등과 같은 전신적 부작용이 현저하게 나타난다.

 



류코트리엔 조절제

종류

  • Cysteunyl-leukotriene 1(CysLT1) receptor antagonist: montelukast, pranlukast, zafirlukast
  • 5-lipoxygenase inhibitor : zileuton


임상적 효과/역할

효과

  1. 기관지 확장 효과: 효과는 미미하고 다양한 양상을 보인다.       
  2. 기침을 포함한 증상 감소 효과
  3. 폐기능 개선
  4. 기도염증 감소, 급성악화 감소


역할

  • 경증 지속성 천식에 있어 흡입스테로이드의 대체치료로 사용 가능 
    • 조절제로서 단독투여 시에는 일반적으로 저용량의 흡입스테로이드보다도 효과가 떨어진다.(→ 이미 흡입스테로이드를 투여하고 있는 환자에서 류코트리엔조절제로 변경시 천식 악화 가능성 존재)
  • 아스피린 과민성 천식에서 특히 효과적
    • 다음과 같은 일부의 경우  초기 유지 치료로 사용할 수 있다.
      • 흡입스테로이드 치료를 원하지 않거나, 사용할 수 없는 환자
      • 흡입스테로이드에 심한 부작용을 보인 환자
      • 알레르기 비염을 동반한  환자  
    • 65세 이상의 천식 환자에게 흡입스테로이드대신 항류코트리엔제를 고려할 수 있다.
  • 중등도 및 중증 천식에서 흡입스테로이드제에 류코트리엔조절제를 추가하는 경우(add-on therapy) 
    • 흡입 스테로이드제의 투여량을 줄일 수 있다.
    • 저용량 혹은 고용량 흡입스테로이드제로 조절이 되지 않는 환자에서 천식조절에 도움을 줄 수 있다.
    • 부가적 치료(add-on therapy)시 지속성 β2항진제와 비교하면 어떠한가? 1개의 연구를 제외하고는 류코트리엔조절제는 지속성 β2항진제와 비교할 때 효과가 떨어진다.

 



항콜린제

증상완화제(relievers): 속효성 항콜린제

  • 종류: Ipratropium bromide, Oxitropium bromide
  • 임상적 역할 및 효과
    • Ipratropium bromide는 천식의 증상완화치료에 있어 흡입속효성 베타작용제보다 효과가 떨어진다.
    • 급성 천식에서 흡입속효성 베타작용제와 흡입 ipratropium bromide를 같이 사용한 연구들을 메타분석한 연구에서 항콜린제의 추가는 약간의 폐기능 개선 효과가 있고, 입원의 필요성을 유의하게 줄였으며, 회복 기간을 단축시킬 수 있었다.
    • 속효성 베타2항진제로 인한 부작용(빈맥, 부정맥, 떨림)이 발생한 경우 대체제로 사용 가능


질병조절제(Controller): 지속성 항콜린제

  • 종류: tiotropium
  • 임상적 역할 및 효과
    • 흡입 스테로이드 또는 흡입 스테로이드제/지속성 베타2 항진제 투여에도 불구하고 증상이 조절되지 않고 기도 폐쇄의 증거가 지속되는 환자에서 지속성 항콜린성 기관지확장제(tiotropium)를 추가하면 폐기능 개선과 증상 완화제의 사용 감소를 기대할 수 있다.
    • 베타2 항진제 투여에 의한 부정맥, 진전 등의 부작용이 있는 환자에서 기관지확장제로 대체할 수 있다.

 



Methylxanthine

질병조절제(Controller): Theophylline 

  • 기관지확장제
  • 저용량투여 시 약간의 항염증효과 발휘
  • 지속성 베타2항진 효과도 지님


증상완화제(relievers): Theophylline(속효성)

  • 천식증상의 완화를 위해 사용할 수 있지만 급성악화의 치료 시에는 역할이 불분명
  • 속효성 theophylline은 속효성 베타2항진제에 추가적으로 투여시 부가적인 기관지확장효과를 기대할 수 없지만 호흡충동(respiratory drive)의 조절에는 도움이 된다.

 

참고자료

  • 대한천식알레르기학회/대한소아알레르기호흡기학회. 한국천식진료지침. 2015년
  • 대한 결핵 및 호흡기학회. 천식 진료지침 2014 개정
  • GINA guideline. GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention(updated 2018). www.ginasthma.org.  
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