죽상경화증(Atherosclerosis)

정상 혈관조직의 구조

• 혈관의 기본 구조를 이루는 세포는 내피세포이며, 혈관계의 말단에 위치하면서 가장 미세한 구조인 모세혈관은 단층의 내피세포로 구성되어 있다. 
• 말단인 모세혈관에서 시작하여 중심부인 심장으로 갈수록 보다 큰 혈관이 생성 되는데, 동맥과 정맥의 두 종류로 분류할 수 있으며, 모세혈관과의 가장 큰 차이점은 증가하는 압력을 견디기 위한 막 구조가 점차적으로 추가되는 것이다. 

혈관의 구조

압력을 많이 받는 큰 혈관인 경우: 내막(tunica intima), 중막(tunica media), 외막(tunica adventitia)의 세 층으로 구성

내막

• 내피세포, 탄력섬유, 콜라겐섬유를 함유한 내피하층, 그리고 탄력 섬유로 형성된 띠인 내탄력판으로 이루어져 있는데, 내경이 작은 혈관에서는 대체로 탄력판이 존재하지 않는다.

중막

• 혈관평활근세포들이 환상배열을 하는 구조로 되어 있으며, 탄력섬유, 콜라겐섬유, 단백다당체를 함유한다.

외막

• 섬유성 결합 조직으로 콜라겐섬유가 혈관의 종축을 따라 배열한다. 
• 중막과의 경계부에 외탄력판이 있으며, 내경이 큰 혈관은 외막의 변연부에 중막과 외막에 영양을 공급하는 자양 맥관과 림프관을 갖는다.

죽상경화증 vs. 동맥경화증

• 죽상경화(atherosclerosis)는 동맥경화(arteriosclerosis)의 병태기전의 하나이다. 엄격히 구별되어야 하나 대체로 혼용하고 있다. 
• 동맥경화는 병리학적으로 다음의 3 범주로 규정된다. 
  • 대, 중 굵기 동맥의 죽상경화(atherosclerosis)
  • 중 굵기 동맥 중막의 묀케버그(Mönckeberg) 석회경화
  • 세동맥경화(arteriolosclerosis). 
• 죽상경화는 내막 동맥경화(intimal arteriosclerosis)라고도 부를 만큼 죽상경화는 본래 내막 질환으로 시작한다. 

동맥경화증?	죽상경화증?
고혈압이나 노화로 인한 tunica media의 탄성의 감소가 주된 병태생리이다. 어느 한 곳이 막히기 보다, 혈관이 미만성으로 탄성을 잃게되고 그 결과로 심장에 과도한 부하가 걸리면서 근위부인 심장에 무리를 주게 되어 심근비대를 초래하게 된다.	국소적 부위의 콜레스테롤이 축적과 염증반응을 통한 죽상반의 형성이 주된 병태생리로, 축적된 부분의 내강이 좁아져 원위부의 혈류감소를 일으킨다. 또한 죽상반이 파열되면서 혈전을 생성하여 그보다 더 원위부의 폐색을 일으키고, 급성 event를 불러일으킨다.

• 따라서 흔히 급성 event(뇌졸중, 관상동맥질환 etc)에 동맥경화증라고 사용되는 용어는 죽상경화증이 정확한 표현이며 이러한 죽상경화증이 호발하는 위치로는 관상동맥의 proximal Lt. anterior descending artery, 신동맥의 근위부, 경동맥의 carotid bifur-cation부분이 있다. 

동맥경화증은 tunica media의 질환, 죽상경화증은 tunica intima의 질환

죽상경화증(Atherosclerosis)이 맞는 용어!

발생기전

• 모든 과정을 다 외우고 있을 필요는 없고 흐름을 알면 됩니다.
• LDL-cholesterol이 축적되고 산화되며, 이를 백혈구가 동원되어서 탐식합니다. 이후 백혈구에서 나온 cytokine들이 평활근 이동을 촉진하면서, 중앙에 necrotic core를 지니고 주변을 평활근과 콜라겐 등의 섬유들로 둘러쌓고 있는 atherosclerotic plaque이 완성됩니다.

죽상경화증의 시작

지방줄무늬(Fatty streak)

• 죽상경화증의 가장 초기병변으로 혈관 내의 lipoprotein이 혈관내막(tunica intima) 내로 유입되고, 세포 외 기질(Extracellular matrix) 성분과 결합하면서 축적되면서 fatty streak를 형성한다. 
• 여러 lipoprotein중에서 LDL만이 내피를 지나 혈관내막에 축적될 수 있으며, LDL중에서도 크기가 작을수록 더욱 atherogenic한 성상을 갖는다고 한다.
• 축적된 lipoprotein은 oxidation과 non-enzymatic glycation을 거치면서 질병의 진행에 핵심적 역할을 한다. 

백혈구 동원(Leukocyte recruitment)

• 앞서 생성된 modified lipoprotein들은 내피세포의 cellular adhesion molecule(CAM)의 발현을 증강시켜 많은 백혈구를 모으게 한다. 
• 혈관의 내피세포에서 발현하는 cellular adhesion molecules(VCAM-1, ICAM-1, p-selectin)은 순환하는 Leukocyte들을 붙잡아 내피내에 머무르게 한다. Atherosclerosis와 관련되어서 백혈구 중에서도 단핵구와 림프구가 핵심적인 역할을 하게 된다.
•  한편 혈류가 규칙적으로 흐르는 곁흐름(laminar f1low)에서는 부착분자 발현이 억제되지만 소용돌이흐름(turbulent flow)에서는 억제기능이 발현이 잘 안 되어서, 소용돌이흐름이 많은 bifurcation부위에서 주로 죽상경화가 진행된다고 한다.

거품세포 형성(Foam cell formation)

• 내피로 모인 단핵구가 탐식세포로 변하면서 modified lipoprotein을 endocytosis하게 된다. 이렇게 lipoprotein을 섭취한 탐식세포를 거품세포(foam cell)이라 지칭하며, 이 거품세포의 역할이 이후 죽종(atheroma) 형성에 핵심이 된다.
• 본디 거품세포는 거품세포: 탐식세포로 세포 내 수많은 염증 시토카인을 지니고 있다. 거품세포가 점차 축적됨에 따라서 중심에서 거품세포의 사멸이 일어나면서 necrotic core를 형성하고 수많은 시토카인을 분비한다. 

죽종 형성(Atheroma formation)

• 거품세포와 그 주변의 세포에 의해 유도된 시토카인들은 평활근 세포의 증식, 세포외 기질의 생성 및 축적, 주위 조직의 염증을 초래하면서 죽종을 형성하게 된다. 
• 거품세포와 괴사중심, 그리고 그것을 둘러싸는 평활근 세포와 기질을 통틀어 죽종이라 한다. 이 과정에서 다음 두 성장인자가 중요한 역할을 한다.
  • PDGF: 혈관내피세포 등에서 분비되어 평활근 세포의 혈관내피로의 이동 촉진
• TGF-β: 평활근 세포가 콜라겐 생성하도록 촉진, 세포외 기질의 증식 촉진
• 죽종을 기반으로 섬유화, 석회화가 진행되면서 진행병변인 fibroatheroma, atherosclerotic plaque가 형성된다.

기타 병리학적 변화

• Fatty streak or atheroma가 생성되며 그 위의 내피세포 사이의 미세한 틈이 생기거나 벗겨지며 microthrombosis 유발
• 혈관의 vasa vasorum과 연결되는 microvessel이 plaque hemorrhage, 파열, 국소적인 출혈 유발하며 혈관내 혈전 형성

임상양상 발현

• 위의 과정을 통해서 형성된 죽상경화반(atherosclerotic plaque)은 대부분의 경우 무증상으로 진행하지만, 우리 몸에서 다음과 같은 과정으로 합병증을 일으킨다.

동맥 재구축(Arterial remodelling)

초기

• 혈관 내의 plaque는 주로 혈관의 바깥쪽으로 자라나게 된다. 따라서 atherogenesis가 발생한 혈관의 지름은 커지고, 내경은 상대적으로 보존되는 경향을 보인다. 

• 자라나는 죽종은 내측탄력판(internal elastic laminae)의 40%정도 둘러쌓여야 내강 쪽으로 커지기 시작한다. 따라서, 상당기간이 지나는 동안 죽종은 조직관류를 제한할 정도의 협착을 일으키지 않는다.

후기: Flow-limiting stenosis

• 상당한 시간이 지나, 죽종이 혈류를 제한할 정도의 협착을 일으키면, 안정형 협심증, 간헐파행 등의 안정적인 증후군(stable syndrome)을 일으킨다. 

• 혈관이 죽상경화에 의해서 완전히 막힌 경우도 꼭 조직의 경색으로 이어지는 것은 아니다. 반복되는 허혈에 의한 저산소 자극은 특징적으로 심근에 측부혈관(collateral vessel)의 형성을 자극하여 관상동맥이 급성으로 막혔을 때도 심근허혈에 의한 좋지 않은 결과들을 감소시킨다.

죽상경화반 불안정/파열(Plaque instability & rupture)

• 죽상경화반의 파열 혹은 균열은 대게 혈전을 생성하게 되는데, 크게 3가지 패턴을 보이게 된다. 

• 죽상경화반 중에서 파열을 일으킬 가능성이 높은 것을 상처받기 쉬운 죽상경화반(vulnerable plaque)이라고 하며, 다음과 같은 특징을 갖는다
  • 얇은 섬유덮개(Thin fibrous cap)
  • 큰 지방핵(Large lipid core)
  • 높은 탐식세포 함유(High content of lipid laden macrophage)
  • 적은 양의 평활근세포 함유(Few smooth muscle cells or ECM)

위험인자

죽상경화증의 위험인자

① HDL≥60mm/dl인 경우 negative risk factor로서 전체 합산에서 1을 뺀다.

② 남성형제 중 관상동맥질환이 55세 미만에 발병한 경우, 여성형제 중 관상동맥질환이 65세 미만에 발병한 경우

참고자료

• 해리슨 19/e(2015). 291장
• Yoo HJ. Are Vascular Aging and Atherosclerosis Synonymous ?. J Korean Geriatr Soc 2011;15(3):123-127