빌리루빈 대사

빌리루빈(Bilirubin) 이란?

• heme의 분해 산물. 대부분이 수명을 다한 RBC의 Hb 분해로 비장에서 비결합 빌리루빈(unconjugated bilirubin)의 형태로 만들어진다. 

bilirubin은 잠재적으로 toxic catabolic product입니다. 신생아에서 나타나는 hyperbilirubinemia에서 bilirubin 수치가 높을 때 phototherapy, 혈장교환 등을 통해서 bilirubin 수치를 떨어뜨리는 이유도 바로 이런 bilirubin의 toxic effect와 연관이 있습니다. 체내에는 이런 bilirubin을 처리하기 위한 정교한 대사기전이 작동하고 있습니다. 대사과정이 다소 복잡한데, 차근하근 접근해봅시다.

bilirubin 대사

• 간세포에서 만들어진 bilirubin은 담즙의 한 성분으로서 소화관으로 배설되어 변으로서 체외로 버려진다. 

bilirubin의 생성

빌리루빈은 거의 대부분이 적혈구 성분인 hemoglobin의 대사물입니다. bilirubin은 hemoglobin 대사의 산물이므로 hemoglobin 대사를 우선 이해할 필요가 있습니다. hemoglobin 대사는 spleen의 대식세포(macrophage)와 간세포에서 주로 이루어집니다.

• 수명(대략 120 일)을 다한 적혈구는 지라, 간, 골수에 존재하는 세망내피세포계에서 파괴된다.
• 파괴될 때 적혈구의 hemoglobin은 다음과 같은 과정을 밟게 되는데, 여러 과정을 거쳐 Hemoglobin에서 indirect bilirubin이 생성된다. 
  1. hemoglobin은 heme과 globin으로 분해된다. 
  2. heme은 철(Fe)과 biliverdin, 일산화탄소 (CO)로 분해된다.
  3. biliverdin은 다시 bilirubin(indirect)이 된다. 

• heme으로부터 생성된 bilirubin 은 물에 녹기 힘든 성질을 가지고 있다. → 간접 빌리루빈(indirect bilirubin), 비결합 빌리루빈(unconjugate bilirubin)

• 비결합(Unconjugated)된 형태는 지용성으로 혈장 내의 albumin과 결합해 혈액을 타고 간세포로 이동하게 된다. 
• 간에 도착한 bilirubin은 glucuronic acid residues와 결합(conjugation) 작용을 통해 수용성 형태로 변하며, 이러한 conjugated bilirubin은 창자를 통하여 대소변으로 배출될 수 있게 된다. 

간접 빌리루빈을 담즙에 버리기 쉽게 하기 위한 조치를 위해 간세포로 이동

그렇다면, 물에 녹기 힘든 간접 빌리루빈을 어떤 방법으로 운반하는가? 알부민(일종의 운반차)에 간접 빌리루빈을 실어 혈류에 태우는 것이다.

① 물에 녹지 않기 때문에 콩팥에서 걸러지지도 못한다. 따라서 urine에서는 검출이 되지 않는다. 

direct bilirubin은 콩팥 배설이 가능하므로 혈중에 direct bilirubin이 있다면 urine에서 발견될 수는 있다. 그렇지만 direct bilirubin은 간에서 indirect bilirubin으로부터 conjugation 과정을 거쳐 생성된 후 여러 단계를 거쳐 duodenum으로 배출되기 때문에 urine으로 배출될 만큼 혈중 농도가 높지 않다. 즉, direct bilirubin이 소변에 검출될 정도라면 혈중 direct bilirubin 농도가 높음을 의미하며 이는 간질환을 시사한다.

간에서의 과정

간세포 흡수(Hepatocellular uptake)

• 알부민과 결합된 비포합형 빌리루빈은 간세포로 가서 결합이 분리된 후 빌리루빈만 간세포 내로 들어가게 된다①.

① 정상인 경우 혈중 bilirubin은 간세포에 의해 빠르게 흡수되어 혈중에서 제거됨

• Intracellular binding: 간세포 내 로 들어온 비포합형 빌리루빈은 세포질 내에서 특정 단백과 결합하여 혈장 내로 역확산되지 않는다.
  • 간세포에 ligandin (glutathione-S-transferase)에 결합
  • Bilirubin-ligandin 결합체는 SER 내의 microsome으로 전달

결합(Conjugation)

• 여기에서 간접 빌리루빈에 glucuronic acid를 붙여[결합(conjugation 이라고 한다.)] 물에 녹기 쉽게 한다. 이것을 glucuronic acid conjugation이라고 한다
• glucuronic acid: 마이너스 전하를 띠고 있으므로 bilirubin이 물에 녹기 쉽게 되는 것이다， 
• glucuronic acid와 결합한 bilirubin → 직접 빌리루빈 (direct bilirubin), 결합 빌리루빈 (conjugated bilirubin) 

담즙 배설(Biliary excretion, canalicular excretion)

• Rate-limiting step, 간세포 손상 시 가장 손상되기 쉬운 단계
• 결합 빌리루빈은 multidrug resistance-associated protein 2 (MRP2)라는 세포막 transporter에 의해 담도(쓸개모세관)로 직접 배설 → intercalated duct → 소엽사이쓸개관 → Vater’ s ampulla → 샘창자

장관에서의 과정

빌리루빈의 장관 내 대사: Urobilinogen

• 장관 내로 배설된 결합 빌리루빈은 장내 세균에 의해 대사되어 urobilirogen 형태로 배설
• 10~20%는 enterohepatic circulation을 통해 재흡수 됨
• 재흡수된 담즙(bile)은 문맥혈류를 통해 간세포에 재흡수되어 다시 대사되며 일부는 신장을 통해 소변으로 배설됨
• 소변 내 urobilinogen은 간염의 severity에 따라 변동 (간기능 반영에 유용)
  • 정상: ±, trace (소량만 배설)
  • 경도 간장애: hepatic uptake의 장애로 ↑
  • 간염의 절정기, 담즙정체: 장내 배설이 안되어 urobilinogen이 못 만들어지므로 ↓
  • complete bile duct obstruction = 0 
• 장 내 urobilinogen은 stercobilin 같은 대변 색소로 전환, 없을시 회색 대변

 창자간순환(enterohepatic circulation) 

1. 십이지장으로 분비된 bile은 장내 세균에 의해 unconjugation 된 후 일부는 말단회장(distal ileum)에서 능동수송을 통해 재흡수 
2. 일부는 체순환을 걸쳐 콩팥에서 소변으로 배설하며 대부분(80%)은 대변으로 배설 
   • 소변 urobilinogen이 (++) 나 (-)가 나오면 비정상 (정상: ±)
3. 재흡수된 bile은 간문맥을 통해 간세포로 재흡수된 후 결합(conjugation)을 거쳐 담즙으로 분비

빌리루빈의 창자간순환(enterohepatic circulation) 

빌리루빈의 신장 배설

• 소변 내 빌리루빈은 정상적으로는 광학분석법에 의해서만 증명될 정도로 소량 존재한다. 
• 소변 내 빌리루빈의 존재는 포합형 빌리루빈혈증을 나타내는 소견이다.

• 담즙산은 포합형 빌리루빈의 사구체 여과를 증가시키는 기능이 있어 담즙정체나 담관폐쇄 등 혈중 담즙산을 증가시키는 상황에서는 요중 빌리루빈의 배설이 증가한다， 
• 심한 간세포손상이 없는 담관폐쇄질환에서는 혈중 빌리루빈 농도가 30~40 mg/dL 이상으로 올라가지 않는다. 

한눈에 보는 빌리루빈 대사