만성 B형 간염(Chronic hepatitis B): 치료


목차

 치료목표

궁극적인 목표

  • HBV 증식 억제 → 염증 완화, 섬유화 방지 → 간경변증, 간세포암종 발생 예방

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임상적 목표

  • 바이러스 반응을 장기간 유지하는 것이 중요 
    1. ALT의 정상화
    2. 혈청 HBV DNA 불검출
    3. hepatitis B e antigen (HBeAg) 혈청소실 및 전환
    4. HBsAg 혈청소실 및 전환: B형간염 치료의 이상적인 목표

획기적인 치료제 (direct acting agent, DAA)의 도입으로 완치시대를 연 만성 C형간염과는 달리 만성 B형간염의 경우 현재까지의 항바이러스 치료제로는 핵내의 covalently closed circular DNA까지 제거하기는 어렵기 때문에 HBV의 완전 퇴치를 기대하기가 어려운 상황입니다.

 

 

 

치료대상 및 전략

  • 항바이러스 치료 시작을 결정하는 데에는 크게 1) 간 질환 의 진행 정도, 2) HBV의 증식 정도, 3) 간손상의 동반 여부와 같은 요소들을 고려한다.

1. 간 질환의 진행 정도

→ 

대상성 또는 비대상성 간경변증 여부로 판단

2. HBV의 증식 정도

혈청 HBV DNA polymerase chain reaction 검사

3. 간손상의 동반 여부

혈청 ALT 측정. 필요시 간생검을 통해서 염증 괴사 동반 여부 확인

 

만성 B형간염 자연경과

치료 대상 및 전략

치료제

면역관용기

  • HBeAg 양성, 매우 높은 혈청 HBV DNA( ≥107 IU/mL), 지속적인 정상 ALT치, 간생검(염증 및 섬유화가 없음) → 치료 불필요
  • HBeAg 양성이며, 지속적으로 정상 ALT를 보이더라도 다음과 같은 경우 간생검을 시행하여 치료 여부 결정가능
    1. 연령이 30-40세 이상이거나, 
    2. 혈청 HBV DNA <10 7 IU/mL이거나, 
    3. 비침습적 방법에서 임상적으로 유의한 간 섬유화를 시사하는 소견이 있거나, 
    4. ALT가 정상 상한치의 경계에 있는 경우

 

면역활동기

HBeAg 양성 만성 B형간염

  1. 혈청 HBV DNA ≥20,000 IU/mL
    • ALT가 정상 상한치의 2배 이상인 경우 → 항바이러스 치료 개시
    • ALT가 정상 상한치의 1-2배 사이인 경우 → 추적 관찰하거나 간생검을 시행하여 중등도 이상의 염증 괴사 혹은 문맥주변부 섬유화 이상의 단계를 보이면 항바이러스 치료 개시
    • 간생검이 곤란한 경우 비침습적 방법인 간섬유화 검사로 평가 가능
  • 만성 B형간염 환자의 치료는 내성발현의 유전자 장벽이 높은 경구용 항바이러스제 단독요법 또는 페그인터페론 알파 단독 치료를 권장한다. (A1)

HBeAg 음성 만성 B형간염

  1. 혈청 HBV DNA ≥2,000 IU/mL
    • ALT가 정상 상한치의 2배 이상인 경우 → 항바이러스 치료 개시
    • ALT가 정상 상한치의 1-2배 사이인 경우 → 추적 관찰하거나 간생검을 시행하여 중등도 이상의 염증 괴사 혹은 문맥주변부 섬유화 이상의 단계를 보이면 항바이러스 치료 개시
    • 간생검이 곤란한 경우 비침습적 방법의 간섬유화 검사로 평가 가능
    • ALT가 정상 상한치 이내인 경우 → 추적 관찰하거나 염증 및 섬유화 정도를 간생검이나 비침습적 방법으로 확인하여 치료 여부를 결정할 수 있다. 

급성악화

  • 면역활동기의 HBeAg 양성 및 HBeAg 음성의 만성 간염 환자에서 간부전의 소견을 보이는 급성악화의 경우 즉각적인 경구용 항바이러스제 치료 개시
  • 급성 악화 소견: ALT의 정상 상한치 5-10배 이상의 급격한 상승, 황달, PT의 연장, 복수, 간성혼수 등 

면역 비활동기

  • 혈청 HBV DNA <2,000 IU/mL, ALT가 정상 상한치 이내, 진행성 간섬유화의 증거(-) → 치료 대상이 되지 않는다. 

대상성 간경변증

  1. 혈청 HBV DNA ≥2,000 IU/mL: ALT와 관계없이 치료 권장
  2. 혈청 HBV DNA <2,000 IU/mL : 혈청 HBV DNA가 검출되는 경우에는 ALT에 관계없이 항바이러스 치료 고려
  • 내성발현의 유전자 장벽이 높은 경구용 항바이러스제 단독요법을 권장한다. (A1) 페그인터페론 알파 사용은 간기능이 좋은 경우에 간기능 악화와 약물 부작용 등에 주의하며 신중하게 고려할 수 있다. (B2)

비대상성 간경변증

  • 혈청 HBV DNA가 검출되면, ALT와 관계없이 경구용 항바이러스제 치료 개시, 간이식 고려
  • 내성발현의 유전자 장벽이 높은 경구용 항바이러스제 단독요법을 권장한다. (A1) 페그인터페론 알파 치료는 간부전 위험성 때문에 금기이다. (A1)

▼ 항바이러스 치료 중 모니터링

  1. 경구용 항바이러스제 치료 중에는 간기능검사 및 혈청 HBV DNA를 1-6개월 간격으로 검사하고 HBeAg/anti-HBe는 3-6개월 간격으로 검사할 수 있다. (B1) 또한, 치료 중에 반응 예측과 종료 시점 결정에 도움을 줄 수 있는 HBsAg 정량검사를 고려할 수 있다. (B2) 
  2. 페그인터페론 알파 치료 중에는 CBC 및 간기능검사를 매월, 혈청 HBV DNA를 1-3개월 간격으로, HBeAg/anti-HBe는 치료 시작 후 6개월, 1년 그리고 치료 종료 6개월 후에 검사할 수 있다. (B1) 치료 전, 치료 12주, 24주 그리고 치료 종료시 HBsAg 정량검사를 할 수 있다. (B1)
  3. 바이러스 반응(virologic response)이 확인된 후에도 혈청 HBV DNA를 3-6개월 간격으로 지속적으로 측정할 수 있다. (B1) 
  4. 항바이러스 치료 시 각각의 약물 부작용에 대한 모니터링이 필요하다. (A1)

▼ 치료 종료

  1. 만성 B형간염 환자에서 HBsAg 소실이 이루어진 후 경구용 항바이러스제 치료 종료를 권장한다. 
  2. HBeAg 양성 만성 B형간염 환자에서는 HBV DNA 불검출 및 HBeAg 소실 또는 혈청 전환이 이루어진 후 12개월 이상 경구용 항바이러스제를 투여한 후 종료를 고려할 수 있다. 
  3. 간경변증 환자에서는 장기간의 치료를 고려하고 비대상성 간경변증 환자에서는 경구용 항바이러스제 치료를 중단하지 않는다. 
  4. 페그인터페론 알파는 48주 투여한다. 

▼ 항바이러스 치료 종료 후 모니터링

  • 항바이러스 치료 종료 후 1년간은 간기능검사, 혈청 HBV DNA 측정을 1-6개월 간격으로 하고 HBeAg/anti-HBe는 3-6개월 간격으로 검사할 수 있다. 
  • 1년이 경과한 후에 반응이 유지되는 경우 간기능검사, 혈청 HBV DNA 측정을 3-6개월, HBeAg/anti-HBe는 6-12개월 간격으로 할 수 있다. 
  •  항바이러스 치료 종료 후 바이러스 반응이 유지되는 경우 HBsAg/anti-HBs를 추적하여 HBsAg 소실, 유지, 재양전 여부를 확인할 수 있다. 

 

만성 B형 간염의 치료 흐름도

이미지

 

 

 

약물요법

  • 현재 총 8가지의 항바이러스제 사용 가능
  • 2017년 tenofovir alafenamide fumarate(tenofovir AF), besifovir dipivoxil maleate 승인받음
    1. 높은 유전자 장벽의 경구용 항바이러스제: entercarvir, tenofovir disoproxil fumarate(Tenofovir DF), tenofovir AF, besifovir
    2. 낮은 유전자 장벽의 경구용 항바이러스제: lamivudine, telbivudine, clevudine, adefovir dipivoxil
    3. 주사용 항바이러스제: 페그인터페론 알파

참고자료

  • 대한간학회. 만성B형간염 진료 가이드라인. 2018
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