만성 C형 간염(Chronic hepatitis C): 치료

치료의 변화

경구 치료제(direct-acting antiviral agents, DAA)의 진화

• 기전: HCV 생활사에 직접 작용[HCV 비구조(non-structural, NS) 단백의 특정 부위에 직접 작용] → HCV 증식 차단 → 항바이러스효과
• 종류: 약제의 작용 부위에 따라 HCV NS3/4A 단백분해효소억제제(protease inhibitor, PI), NS5A 억제제, NS5B 중합효소억제제 등이 있다. 
• 약제의 작용 부위에 따라 약제들은 각각 특징적인 장점과 단점을 가지고 있어, 주로 작용 부위가 다른 2가지 이상의 DAA를 병합투여하며 치료 성적이 좋지 않을 것으로 예측되는 환자에서는 치료 기간을 연장하거나 리바비린을 추가하여 치료 성적을 향상시킬 수 있다.
• 약제들마다 약물 작용의 특성, 투여 용량 및 복용법이 다르므로 간기능 및 콩팥기능 장애 유무 및 정도를 고려하여 적절한 약제를 선택하여야 한다. 
• 약물상호작용: 약물 처방 전에 반드시 같이 투여하는 모든 약제에 대하여 www.hep-druginteractions.org 등을 통해 약제 간 상호작용을 확인할 것

현재 치료경향

• 인터페론을 사용하지 않는 경구 항바이러스 시대로 진입
• 치료 경향
  1. DAA 제제를 기전이 다른 2개 이상의 병합요법으로 사용하는 방향
  2. 치료기간을 단축하는 방향
  3. 되도록이면 부작용이 많은 peginterferon은 쓰지 않는 방향

치료원칙

치료목표

• 궁극적 목표: HCV를 박멸하여 HCV 감염으로 인한 간경변증의 합병증과 간세포암종의 발생 및 이로 인한 사망을 예방하는 것
• 단기 치료 목표: 치료 종료 12주 또는 24주째 혈중 HCV RNA가 검출되지 않는 상태인 SVR(sustained virology response)에 도달하는 것

치료대상

1. 치료 금기가 없는 모든 C형간염 환자는 치료의 대상 
2. F3 이상의 진행된 섬유화(대상성 및 비대상성 간경변증 포함) 환자는 우선적으로 치료
3. 간이식 전후 환자는 우선적으로 치료
4. 혼합한랭글로불린혈증, 사구체신염 등 HCV 감염과 연관된 심각한 간외합병증을 동반한 환자는 우선 치료
5. 치료 여부는 간질환의 중증도, 간외 합병증, 치료 성공 확률, 심각한 부작용 발생 가능성, 동반 질환유무, 환자의 치료 의지 등을 고려하여 개별화
6. 간질환 이외의 질환으로 기대 여명이 짧은 환자들에게 HCV 치료는 권고되지 않음

치료전략

• 유전자형별로, 치료경험① 유무에 따라 치료전략을 달리하고 있다.

① “치료 경험이 있는”이라 함은 이전에 DAA를 포함하지 않고 인터페론 또는 페그인터페론 알파 단독 및 리바비린의 치료 경험을 지칭한다.

• DAA 투여 전 검사할 항목

HCV 유전자형(genotype)/유전자아형(subgenotype) 검사

• HCV 유전자형은 항바이러스 치료 반응을 예측하는 가장 중요한 인자
• 최적의 치료 기간과 약물 용량을 결정하기 위해 항바이러스 치료 전에 반드시 HCV 유전자형검사를 시행
• 6개의 HCV 유전자형(1형부터 6형)이 있으며 유전자아형은 소문자로 1a, 1b 등으로 표시한다.
• 현재 유전자아형(1a/1b)을 정확하게 판별할 것(바이러스에 직접 작용하는 DAA의 투여 시 중요)
  (cf. 인터페론 제제 +리바비린: 유전자아형검사는 필수적이지 않음)

HCV 약제 내성 검사

• 일부 DAA는 치료 전 약제 내성 검사를 반드시 시행

• HCV 내성 관련 변이(resistance-associated variants, RAV): ① 자연사 중 발생; ② 약물에 의해 발생
• 검출방법: Population sequencing, clonal sequencing, deep sequencing
• 치료 전 HCV 약제 내성 검사가 필요한 경우: 유전자형 1b형을 daclatasvir와 asunaprevir 병합투여로 치료하는 경우(NS5A 부위 L31I 또는 Y93H 변이가 있으면 SVR률이 유의하게 감소하기 때문)
• 치료 중 정기적인 HCV RAV 모니터링: 권고하지 않음

• DAA의 선택
  • 반드시 HCV 유전자형과 유전자아형, 치료 경험 여부, 대상성 및 비대상성 간경변증 동반 여부를 고려하여 DAA 종류와 치료 기간, 리바비린 추가 등을 결정하여야 한다. 
  • 2017 대한간학회 C형간염 진료 가이드라인에서는 유전자형 1형 및 2형 C형간염의 대표적인 DAA 요법을 정리하여 기술

Chronic Hepatitis or Compensated Cirrhosis(HCV Genotype 1)

HCV, hepatitis C virus: PR, pegylated interferon alpha+ribavirin; wk, weeks; R. weight-based ribavirin; HIV, human immunodeficiency virus.

aWithout liver cirrhosis, without HIV co-infection, and HCV RNA < 6 x 106 lU/mL; bPresence of NS5A resistance-associated substitution.

Chronic Hepatitis or Compensated Cirrhosis(HCV Genotype 2)

HCV, hepatitis c virus; R, weight-based ribavirin; wk, weeks; PR, pegylated interferon alpha+ribavirin 800 mg.

Decompensated Cirrhosis

wk, weeks; R, weight-based ribavirin.

aribavirin started from 600 mg/day.

참고자료

• Lee HW, Jung KS, Ahn SH. Treatment of Chronic Hepatitis C Using Newly Developed Oral Antiviral Agents. Korean Journal of Medicine 2015;88(6):635.
• Kim YS. Updated Treatment of Chronic Hepatitis C. Korean J Med 2017;92:24-35
• Jung YK. Renewed 2015 Clinical Practice Guidelines for Management of Hepatitis C by Korean Association for the Study of the Liver; What Has Been Changed? – Treatment of Chronic Hepatitis C Genotype 2 and 3. Korean J Gastroenterol 2016;67:132-136
• Park SH. Renewed 2015 Clinical Practice Guidelines for Management of Hepatitis C by Korean Association for the Study of the Liver; What Has Been Changed? – Treatment of Chronic Hepatitis C Genotype 1. Korean J Gastroenterol 2016;67:127-131
• Kim KA. Renewed 2015 Clinical Practice Guidelines for Management of Hepatitis C by Korean Association for the Study of the Liver; What Has Been Changed? – Indications for Treatment. Korean J Gastroenterol 2016;67:123-126

• 대한간학회. 만성B형간염 진료 가이드라인. 2017