폴립증(polyposis)/폴립증후군(polyposis syndrome)

폴립증(polyposis)이란? 분류 Hereditary Non-polyposis Colon Cancer(HNPCC; Lynch syndrome) 개요 임상양상: 암 위험도 증가 검진 및 예방 진단 Lynch syndrome을 의심해야 하는 경우 Cancer screening 진단 기준 Amsterdam criteria II Revised Bethesda guidelines 진단적 검사 치료 Familial Adenomatous Polyposis(FAP) 임상양상 결장 발현 장관 이외 발현 치료

폴립증(polyposis)이란?

폴립이 무수히 많이 존재하는 경우
진단을 내리기 위해 필요한 폴립의 수는 명확히 정의되어 있지는 않다.

폴립증 증후군(polyposis syndrome)은 어떤 나이에서도 진단될 수 있고 심지어 같은 가족 내에서도 임상양상이 다양합니다.

분류

분류 (1) 유전성 유무에 따른 분류: 유전성 vs. 비유전성
분류 (2) 조직형에 따른 분류: adenomatous vs. hamartomatous vs. serrated

FAP: familial adenomatous polyposis; AFAP: attenuated familial adenomatous polyposis

폴립증후군(polyposis syndrome)의 분류

Polyp subtype	Polyposis syndrome	Gene	Germline mutation found	Incidence	clinical criteria	CRC risk
Adenomatous	Familial adenomatous polyposis (FAP)	APC	70%-90%	1 in 10,000	Classic: > 100 adenomas in colon/rectum at age 25	100%
	Familial adenomatous polyposis (FAP)	APC	70%-90%	1 in 10,000	Attenuated: < 100 adenomas in colon/rectum at age 25	69%
	MUTYH-associated polypsis (MAP)	MUTYH	16%-40%	1-4 in 10,000	20-100 adenomas in colon/rectum	19%-43%
Hamartomatous	Peutz-Jeghers syndrome (PJS)	STK11/LKB1	80%-94%	1 in 250,000	1 ≥ 2 histologically confirmed Peutz-Jeghers polyps 2 any number of Peutz-Jeghers polyps in an individual with a positive family history of PJS 3 presence of characteristic mucocutaneous pigmentations in an individual with a positive family history of PJS 4 any number of Peutz-Jeghers polyps in an individual with characteristic mucocutaneous pigmentation	15%-57%
Hamartomatous	Juvenile polyposis syndrome (JPS)	SMAD4, BMPR1A	40%-60%	1-1.6 in 100,000	1 ≥ 5 juvenile polyps are present in the colon/rectum or in other parts of the gastrointestinal tract 2 any number of juvenile polyps in a patient with one or more relatives affected with JPS	39%-68%
Serrated	Serrated polyposis syndrome (SPS)	No germline mutation identified	NA	31-80 in 10,000 in FIT screening 42 in 10,000 in colonoscopy screening	1 ≥ 5 serrated polyps proximal to the sigmoid with ≥ 2 being > 10 mm 2 > 20 serrated polyps of any size distributed throughout the colon	15%-30%

유전적 요인과 관련된 대장암: 전체 대장암의 약 15%–30%
1. 가족성 대장암: 원인 유전자가 명확하지 않지만 가족력 등 유전적 경향을 보이는 경우 (대장암 전체의 10%–25%)
2. 유전성 대장암: 원인 유전자가 알려져 있는 경우 (대장암 전체의 2%–5%)
  크게 다음과 같이 분류
  1. 유전성 비폴립증 대장암(hereditary nonpolyposis colorectal cancer; HNPCC)
  2. 유전성 폴립 증후군(hereditary polyposis syndrome): 가족성 샘종 폴립증(Familial adenomatous polyposis)

HNPCC이 대부분을 차지하고 있습니다.

이후에 유전성 대장암인 HNPCC와 FAP에 대해서 자세히 살펴보겠습니다.

Hereditary Non-polyposis Colon Cancer(HNPCC; Lynch syndrome)

Lynch syndrome: DNA mismatch repair genes(MLH1, MSH2, MSH6, PMS2) 는 EPCAM gene 중 하나에서 germline mutation이 있는 환자 및 가족

Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC): Lynch syndrome에 대한 Amsterdam clinical criteria을 충족시키는 환자 및/또는 가족

개요

유전양식: AD type inheritance
병인: 복제실수교정 유전자(mismatch repair gene)의 배선돌연변이(germline mutation)에 의해 발생

복제실수교정 시스템을 조절하는 대표적인 유전자로 MLH1 , MSH2 , MSH6 , PMS2 가 있으며, 이 중 MLH1 과 MSH2 의 변이가 유전성 비폴립증 대장암 환자의 약 90%에서 발견됩니다. 약 10%의 환자에서 MSH6 의 변이가 발견되며, PMS2 의 변이는 매우 드물게 발생합니다.

임상양상: 암 위험도 증가

대장암 발병 위험이 증가하는 것 이외 장관 외 여러 악성종양 발병 위험도 증가합니다.

특히 대장암과 자궁 내막암의 위험이 증가합니다. 관련된 유전자형에 따라 암위험도는 다소 다릅니다.

Colonic manifestations(colorectal cancer)

Extracolonic manifestations(extracolonic tumor)

Proximal large bowel 에 adenocarcinoma가 50세 이전에 주로 발생

대장암의 증상(위장 출혈, 복부 통증, 대변 습의 변화)이 나타날 때까지 증상이 없습니다.

※ 산발성 CRC(sporadic CRC)와의 비교

전구병변인 선종의 비교: ① 크기가 더 크다. ② 융모성 선종(villous histology)의 빈도가 높다. ③ 고도의 이형성(high-grade dysplasia)을 동반하는 경우가 많다. ④ 근위부에 많다(우측 대장에 보다 호발)
동시성 대장암과 이시성 대장암의 발생 위험이 더 높다.
발병 연령: sporadic CRC에 비해 젊은 나이(45-60세)에 발생
Adenoma-carcinoma sequence: 약 3년 정도로 훨씬 빠르다.(sporadic CRC: 10-15년)
조직학적 분화도가 나쁘고 점액암이 자주 관찰되나 예후는 sporadic CRC에 비해 더 좋은 편

자궁내막암(extracolonic tumor 중 m/c), 난소암
위, 소장, 간담도계
renal pelvis/ureter, 뇌(glioma), 피지선 신생물
가능성(+): 췌장암, 전립선암, 유방암, 자궁경부암

검진 및 예방

복제실수교정 유전자의 배선돌연변이가 발견된 가족 구성원 및 해당 환자에 대해서 선별 검사 시행
1. HNPCC에서 호발하는 각종 암에 대한 정기 검진
2. 검사항목: 대장내시경, 산부인과 검진, 위내시경, 초음파검사 등
  예. 대장내시경: 20–25세에 첫 검진을 시작하여 1-2년 간격으로 정기 검진 시행

HNPCC에 이환된 환자에서의 screening 전략

Screening	Recommendations
Colonoscopy	시행 나이: ① 20-25세부터 혹은 ② 25세 이전 대장암 진단받은 가족 중 진단시점 나이가 최소인 경우보다 2-5년 더 일찍 시작(예: 가족 중 진단시점 최소나이가 20세라면 15-18세 시점부터 screening 시작) 시행간격: 매 1-2년 비고: ① MSH6 families -> 30세부터 / PMS2 families -> 35세부터 ② mismatch repair mutation carriers → 매년 시행
Pelvic examination with endometrial sampling	30-35세부터 매년 시행
Transvaginal ultrasound	30-35세부터 매년 시행
Esophagogastroduodenoscopy with biopsy of the gastric antrum	30-35세부터 매 2-3년 간격으로(위험인자에 따라 시행간격 조정)
Urinalysis	30-35세부터 매년 시행

진단

가족력 조사, 현미부수체 불안정성 검사, 면역조직화학 검사를 통한 복제실수교정 유전자의 발현 평가, 유전자 검사 등 여러 가지 방법이 이용되고 있다.

선별검사	Lynch syndrome을 의심해야 하는 경우 가계도 분석을 통한 가족력 조사 진단 기준 적용: modified Amsterdam criteria II criteria, Revised Bethesda guidelines
▼	임상 진단기준에서 유전성 비폴립증 대장암이 의심되는 경우 추가적인 검사 시행
후속검사	Genetic evaluation Tumor evaluation: 현미부수체 불안정성 검사, 복제실수교정 단백질에 대한 면역조직화학 검사 유전자 검사: pathogenic germline mutation -Mismatch repair(MMR), EPCAMgene

Lynch syndrome이 의심되는 모든 환자에서 germline testing는 비용이 너무 많이 들기 때문에 현미부수체 불안정성 검사, 복제실수교정 단백질에 대한 면역조직화학 검사 등의 tumor testing을 시작으로 순차적으로 genetic evaluation를 하는 것이 좋습니다.

Lynch syndrome을 의심해야 하는 경우

Cancer screening

환자에 유전자 검사를 통해 정확히 진단해야 하고, 유전상담 등을 통해 환자 개인뿐 아니라 해당 가족 구성원에 대한 동시적 접근이 필요합니다.

가족력이 있는 경우 25세부터 2년에 1회씩 colonoscopy, pelvic USG 추천

진단 기준

modified Amsterdam criteria II criteria 혹은 Revised Bethesda guidelines 기준을 주로 사용

Amsterdam criteria II

다음 6가지를 모두 충족해야 한다.
1. 가족 내에 적어도 3명의 유전성 비폴립증 대장암 관련암환자(HNPCC-associated cancer) 존재: 대장암, 자궁내막암, 소장암，요관 암, 신장신우암
2. 2세대 이상에 걸쳐 있음(Two or more successive generations)
3. 한명은 다른 두 명에 대하여 1대 관계(One should be a first-degree relative of the other two)
4. 적어도 한명은 50세 이전에 진단
5. FAP 이 아니어야 함
6. 종양은 병리검사에 의해 확진되어야 함

Revised Bethesda guidelines

Tumors from individuals should be tested for microsatellite instability in the following situations; Requires at least one of the following:
1. Colorectal cancer diagnosed in a patient who is less than 50 years of age.
2. Presence of synchronous, metachronous colorectal, or other HNPCC-associated tumors, regardless of age.
3. Colorectal cancer with the high level of microsatellite instability histology diagnosed in a patient who is less than 60 years of age.
4. Colorectal cancer diagnosed in one or more first-degree relatives with an HNPCC-related tumor, with one of the cancers being diagnosed under age 50 years.
5. Colorectal cancer diagnosed in two or more first- or second-degree relatives with HNPCC-related tumors, regardless of age.

이 기준은 유전성 비폴립증 대장암을 확진하기 위한 것이 아니라 추가검사가 필요한 의심 환자군을 선별하기 위한 기준입니다.

진단적 검사

대장내시경 검사
현미부수체 불안정성 검사(microsatellite instability)
- 현미부수체 불안정성: 복제실수교정 유전자의 변이로 인한 과다돌연변이성 상태. 현미부수체의 반복서열이 비정상적으로 확장되거나 단축되는 상태
- 2개의 패널(단염기 현미부수체, 쌍염기 현미부수체)로 검사
  1. 두 개 이상의 현미부수체가 불안정성을 보이는 경우: MSI-H (high) → 추가적인 유전자 검사 시행
  2. 하나의 현미부수체에서만 불안정성을 보이는 경우: MSI-L (low)
  3. 불안정성을 보이는 현미부수체가 하나도 없는 경우: MSS (stable)
    [cf. MSI-H 비율: 산발성 대장암(10-15%), HNPCC(거의 100%)]
복제실수교정 단백질에 대한 면역조직화학 검사(immunohistochemistry, IHC)
- 대장암 조직에 대해 MLH1, MSH2, MSH6, PMS2 단백질의 발현 여부를 평가하기 위한 검사
- 면역화학염색 상 특정 단백질이 염색이 되지 않는 경우에 해당 유전자에 변이가 있음을 시사 → 추가적인 유전자 검사 시행
  유전자 검사를 시행하기 앞서 유전자 검사 대상을 선별하기 위한 검사로 현미부수체 불안정성 검사 혹은 복제실수교정 단백질에 대한 면역조직화학 검사를 시행할 필요가 있습니다.
- cf.산발성 대장암
  - HNPCC와는 달리 BRAF 유전자의 돌연변이로 인해 MLH1 단백질의 발현이 소실
  - IHC에서 MLH1 단백질 발현 소실된 경우 → BRAF 검사 시행
유전자 검사: 최종 확진 검사
- HNPCC의 원인이 되는 복제실수교정 유전자(MLH1 , MSH2 , MSH6 , PMS2)의 배선돌연변이 여부 확인
- 주로 염기서열분석 방법 시행

HNPCC가 의심되는 환자에서의 진단흐름도

유전자 검사는 HNPCC를 확진할 수 있는 유용한 검사이지만, 시간과 비용이 많이 소요되므로 앞서 기술한 선별검사를 통해 유전자 검사가 필요한 대상군을 적절히 선정하는 과정이 필요합니다.

IHC: immunohistochemistry ; MMR: mismatch repair

치료

여성의 경우 자궁내막암과 난소암의 위험이 높으므로 가임기가 아니거나 임신의 계획이 없다면 대장암 수술 시 예방적으로 자궁적출술 및 양측 난소절제술을 함께 시행하는 것이 바람직합니다.

Colorectal cancer (CRC)나 내시경으로 절제 불가능한 선종이 발견된 경우
1. total abdominal colectomy with ileorectal anastomosis → 남아 있는 직장에 대해 이후 매년 내시경 감시
2. Total colectomy를 시행할 수 없는 경우: segmental colectomy → 매년 감시

Familial Adenomatous Polyposis(FAP)

AD type inheritance

임상양상

12-13세에 나타나기 시작
rectum부터 진행. Small bowel에는 나타나지 않음
cf) Gardner’s syndrome은 large & small bowel 동시에 침범

Spontaneous mutation으로 가족력이 전혀 없는 경우에도 생길 수 있음
치료 안 하면 30년 내에 100% malignant change

수 많은 대장 선종(대개 수백 개)의 존재를 특징으로 합니다.

대부분 결장직장암의 증상이 나타날 때까지 증상이 없습니다. 증상을 보인다면 위장관 출혈, 복통 및 설사를 나타낼 수 있습니다. 진단 시점은 대부분 20~40 세 사이에서 진단 당시 75%는 증상이 있습니다.

크게 결장 내 발현하는 양상, 결장 이외(특히 장관 외) 발현하는 양상으로 구분할 수 있습니다.

결장 발현

Classic FAP
- 선종성 대장직장 폴립이 100~1000 사이
- 현저한 폴립증이 있는 환자는 종종 발병 연령이 더 빠른 경향
- 대장암: FAP 환자의 거의 100 %에서 발생
  1. 대장암 환자의 약 40 %는 동시성 악성 종양이 있으며, 종양의 80 % 이상이 좌측에 있다.
  2. 암의 위험이 증가하는 이유: 엄청난 수의 선종이 어린 나이에 발생하기 때문(선종 자체가 높은 악성 잠재력을 가지고 있지는 않음) → 이환기간이 오래되면서 무수한 선종 중 하나 이상이 대장암으로 진행하게 됨
Attenuated FAP (AFAP)
- 더 경하거나 약화된 형태의 FAP
- oligopolyposis (10~99 adenomas)가 특징적
- Classic FAP과의 비교: 1) 보다 늦은 나이에 진단 2) 대장에서 보다 근위부에 분포(proximal distribution)

장관 이외 발현

양성 병변: congenital hypertrophy of retinal pigmented epothelium(70-80%), epidermal cyst (50%), osteoma (50-90%), desmoid tumor (10-15%), supernumerary teeth (11-27%), adrenal gland adenoma (7-13%) 등
악성병변: thyroid cancer (2-3%), brain tumor (<1%), hepatoblatoma(~1%) 등

치료

예방적 대장절제술
1. APC 변이가 있는 경우 100% 악성화되기 때문
2. 환자의 나이, 직장의 폴립 수, 임신 계획, APC 변이 등 고려
수술방법: colectomy with ileorectal anastomosis (IRA), proctocolectomy with Ileal Pouch Anal Anastomosis (IPAA)

참고자료

van Leerdam ME, Roos VH, van Hooft JE, et al. Endoscopic management of polyposis syndromes: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline. Endoscopy 2019;51(9):877–95.
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Oh BY. Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer. The Ewha Medical Journal 2017;40(1):29–34.
Vasen HF, Möslein G, Alonso A, et al. Guidelines for the clinical management of familial adenomatous polyposis (FAP). Gut 2008;57:704-713.