conventional agents/호르몬치료제

목차
항암제: 세포독성항암제 (alkylating agents) Nitrogen mustards[(bis (chlo-roethyl) amine] Ethyleneimine Alkyl sulfonate Nitrosureas 비전통적 알킬화약 항암제: 백금 유사약물(platinum analogs) 개요 주요 약물 항암제: 항대사제(antimetabolites) 항대사제를 이해하기 위한 기초 nucleotide 합성 리보오스 당(Ribose) 염기(Base) 인산(Phosphate) DNA와 RNA 항대사제 분류 Folate 작용약물 Purine 작용약물 Pyrimidine 작용약물 기타 기전 항암제: 항암 항생약(Anthracyclines) Anthracydine계 약물 기타 항암 항생약 항암제: Plant alkaloid Plant alkaloid Mitotic inhibitors Microtubule Binding Drug(TBD) 안정화제(microtubule stabilizer): Taxanes/Epothilones(ixabepilone) 불안정화제(microtubule destabilizer): Vinca alkaloids/Estramustine/eribulin Topoisomerase inhibitors Topoisomerase I inhibitors  Topoisomerase II inhibitors 

항암제: 세포독성항암제 (alkylating agents)

  • 임상적으로 유용한 주요 알킬화약(alkylating agent)은 구조적으로 bis (chlo-roethyl) amine, ethyleneimine 또는 nitrosourea부분(moiety)을 포함하고 있고 각각 다른 그룹으로 분류된다.

 

Nitrogen mustards[(bis (chlo-roethyl) amine]

  • mechlorethamine (nitrogen mustard), chlorambucil, cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan, ifosfamide

 

Ethyleneimine

  • Thiotepa, altretamine

 

Alkyl sulfonate

  • Busulfan

 

Nitrosureas

  • Carmustine, lomustine, streptozocin, nimustine

 

비전통적 알킬화약

  • Procarbazine
  • Triazines: Dacarbazine, temozolamide
  • bendamustine

 

  • DNA 교차결합 형성 → DNA합성/기능 억제

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항암제: 백금 유사약물(platinum analogs)

개요

  • 종종 세포독성항암제(alkylating agents)로 분류되기도 한다.(이유: 유사한 방식으로 세포를 죽이기 때문)
  • 세포독성항암제(alkylating agents)보다는 백혈병 유발 가능성이 낮다.
  • 현재 임상에서는 세 가지 백금유사약물(cisplatin, carboplatin, oxaliplatin)이 사용되고 있다.

1세대

cisplatin

2세대

carboplatin

3세대

oxalaplatin


주요 약물

 

작용기전

임상적용

부작용

 cisplatin

  • 가닥 내 및 가닥 간(interstrand) DNA 교차결합형성 핵 및 세포질 단백질과 결합
  • 비소세포/소세포폐암 
  • 유방암, 방광암, 위식도암, 두경부암, 난소암, 생식세포암
  • 지연독성: 신장독성, 말초감각신경병증, 이독성 

carboplatin

  • cisplatin과 세포독성 작용기전, 내성기전, 임상약리적 특성이 유사
  • 비소세포/소세포폐암 
  • 유방암, 방광암, 두경부암, 난소암
  • 급성독성: 인후두이감각 장애 (laryngo- pharyngeal dysesthesias)
  • 지연독성: 골수억제; 드물게 말초신경병증 신장독성, 간기능이상

oxalaplatin

  • cisplatin, carboplatin과 유사① 

 

  • 결장암의 전이암 치료와 보조화학 요법
  • 결장직장암②
  • 위식도암
  • 췌장암
  • 간세포암
  • 지연독성: 골수억제, 말초감각신경병증③

 

① 불일치 복구(mismatch repair) 의 결함으로 인해 cisplatin 또는 carboplatin에 대한 내성을 나타내는 암세포라 하여도 oxaliplatin과는 교차내성을 보이지 않아 결장직장암에 효능이 있다. 

② 처음에는 fluoropyrimidine인 5-fluorouracil (5-FU) 및 leucovorin과의 병용，즉 FOLFOX 요법 (5-FU, leucovorin, oxaliplatin)으로 전이성 결장직장암 을 치료하기 위한 제2차 요법으로써 승인이 되었다. 그 후 2005 년에 FOLFOX 요법은 다시 전이성 결장직장암을 치료하기 위한 제1차 치료로 승격되었다. 현재는 위험도가 높은 병기 II 및 병기 III 결장암에 대하여 보조치료요법으로 승인

③ 용량의 따른 주요 부작용이며 급성형과 만성형의 두 가지 유형이 있다. 만성형은 투여된 약물의 누적용량에 따라 의존적이지만, cisplatin에 의한 신경독성과는 달리 가역적이다.

 

 

 

항암제: 항대사제(antimetabolites)

항대사제(antimetabolites)의 작용을 이해하기란 쉽지 않습니다. DNA 합성 과정에 개입하여 이를 방해하여 항암효과를 발휘하는데 DNA 합성과정에 대한 이해가 선행되지 않고서는 작용기전을 이해하기 어렵기 때문입니다.

  • 암세포에서는 정상 세포와 비교해 대사 과정(DNA 생산, 세포분열 등)이 매우 활발하게 나타나는데 화학 요법을 통해 이를 억제할 수 있다.

 

항대사제를 이해하기 위한 기초

nucleotide 합성

  1. 항대사제는 핵산의 건축 블록이라고 할 수 있는 nucleotide 합성을 억제하기 때문에 우선 nucleotide에 대한 이해가 필요하다.
  2. Nucleotide란?
    • Nucleotide의 구성: 3 가지 화합물로 구성 = 리보오스 당(Ribose) + 염기(Base) + 인산(Phosphate)

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리보오스 당(Ribose)
  • Pentose (5 탄당)

 

염기(Base)
  • 리보오스 당의 1 번 탄소에 결합됨. Purine base와 Pyrimidine base로 구성됨.
  • Purine base = Adenine(A), Guanine(G)
  • Pyrimidine base = Cytosine(C), Thymine(T - DNA에만 존재), Uracil(U - RNA에만 존재)

 

인산(Phosphate)
  • 리보오스 당의 5 번 탄소에 결합돼 있음. Nucleotide에 결합된 인산의 수에 따라 다음과 같이 분류
    1. Monophosphate : 인산기가 1 개만 결합.
    2. Diphosphate : 인산기가 2 개 결합.
    3. Triphosphate : 인산기가 3 개 결합.

 

DNA와 RNA

  • 핵산(Nucleic acid)이란?
    • Nucleotide의 다중체(polymer): Nucleic acid = (Nucleotide)n = Polynucleotide
    • 핵산을 구성하고 있는 Nucleotide의 구조에 따라 DNA(Deoxyribo Nucleic Aicd, 데옥시리보핵산)와 RNA(Ribo Nucleic Acid, 리보핵산)으로 나누어진다.

DNA (Deoxyribo Nucleic Acid)

RNA(Ribo Nucleic Acid)

  • 5 탄당(Pentose)의 2번 탄소에 “H”
    • 원래 리보오스 당에는 ‘OH’기가 결합되어 있어야 하지만, DNA의 nucleotide에는 “산소(Oxygen, O)가 없는 “Deoxyribose(데옥시리보오스 당, 산소가 없다는 의미)를 가지고 있어서 DNA라는 이름이 붙여짐.
  • 염기(Base)는 퓨린 염기(Purine base)는 “Adenine(A, 아데닌)과 Guanine(G, 구아닌)” 그리고 피리미딘 염기(Pyrimidine base)는 “Cytosine(C, 시토신)과 Thymine(T, 티민)”으로 구성됨.
  • 염기(Base)에 따른 각 Nucleotide는 deoxyribose을 가지고 있기 때문에 DNA를 이루는 Nucleotide는 “deoxyNucleoside triphosphate(dNTP)”임.
    1. deoxyAdenosine TriPhosphate = dATP
    2. deoxyGuanosine TriPhosphate = dGTP
    3. deoxyCytidine TriPhosphate = dCTP
    4. deoxyThymidine TriPhosphate = dTTP
dNTP = dATP + dGTP + dCTP + dTTP 
  • 5 탄당(Pentose)의 2번 탄소에 “OH”
  • 염기(Base)는 퓨린 염기(Purine base)는 “Adenine(A, 아데닌)과 Guanine(G, 구아닌)” 그리고 피리미딘 염기(Pyrimidine base)는 “Cytosine(C, 시토신)과 Uracil(U, 우라실)”으로 구성됨.
  • 염기(Base)에 따른 각 Nucleotide는 ribose을 가지고 있기 때문에 RNA를 이루는 Nucleotide는 “Nucleoside triphosphate(NTP)”임.
    1. Adenosine TriPhosphate = ATP
    2. Guanosine TriPhosphate = GTP
    3. Cytidine TriPhosphate = CTP
    4. Uracil TriPhosphate = UTP

NTP = ATP + GTP + CTP + UTP

 

항대사제 분류

Folate 작용약물

  • Methotrexate, Pemetrexed①, Pralatrexate

① methotrexate와 유사한 엽산유사체; Thymidylate synthase 억제제로 작용

Thymidylate synthase 억제제: 5-fluorouracil (5-FU), Capecitabine, Pemetrexed

Deoxycytidine 유사약물: cytarabine, gemcitabine

DNA내로 삽입되는 퓨린 및 피리미딘 유사약물: Thioguanine, Fludarabine, Cladribine, Cytarabine, 5-Azacytidine, Gemcitabine

 

Purine 작용약물

  • 6-thiopurines, 6-mercaptopurine, 6-thioguanine, azathioprine, Fludarabine, Cladribine, clofarabine, nelarabine

 

Pyrimidine 작용약물

  • 5-fluorouracil, Capecitabine, Tegafur-uracil, floxuridine, Doxifluridine, cytarabine

 

기타 기전

  • Ribonucleotide reductase 억제제: Hydroxyurea
  • 5-Azacytidine, Gemcitabine

 

 

 

항암제: 항암 항생약(Anthracyclines)

  • 항암 항생약(anticancer antibiotic)
    • 모두 토양미생물인 Streptomyces 속의 athracycline계, bleomycin, mitomycin 등 다양한 균주로부터 유래
    • 특정 염기 사이에 삽입되면, DNA에 결합하여 새로운 RNA 또는 DNA의 합성을 억제하고, DNA의 절단을 초래하여 세포복제를 방해한다. 

 

Anthracydine계 약물

  • 세포독성 항암약들 중 Streptomyces peucetius varcaesius로부터 분리된 anthracyline 항생약(m/c)
  • 세포독성 작용기전(4가지)
    1. topoisomerase II의 억제
    2. 삽입(intercalation을 통한 강한 DNA와의 결합으로 DNA와 RNA의 합성을 차단, DNA가닥의 절단(strand scission) 초래
    3. 철의존성 (iron-dependent) 효소매개성 (enzyme-mediated) 환원 과정에서 semiquinone 자유라디칼(free radical)과 산소자유라디칼(oxygen free radical)의 생성
    4. 세포막에 결합하여 유동성(fluidity)과 이온수송(ion transport)의 변경 
  • 종류: Daunorubicin, Doxorubicin (Adriamycin®), Epirubicin, Idarubicin, Mitoxantron

 

기타 항암 항생약

  • bleomycin

 

 

 

항암제: Plant alkaloid

Plant alkaloid

  • 식물계에 널리 분포하며 동물이나 사람에게 강한 생리작용을 나타낼 수 있는 식물 염기들의 질소 함유 유기화합물을 총칭
  • 식물의 방어계에서 생성되는 물질을 이용하여 항암제로 개발
  • 두 종류로 크게 분류: 1) topoisomerase inhibitors; 2) microtubule inhibitors(mitotic inhibitors)

 

Mitotic inhibitors

Microtubule Binding Drug(TBD)

  • 동의어: 'accidental angiogenesis inhibitor’
  • TBD는 microtubule에 작용하는데 내피 세포(endothelial cell)에 대한 선택성이 있어 종양의 혈관 구조에 영향을 미친다. 
  • 분류

1. microtubule 억제 기전에 따른 분류: 안정화제(microtubule stabilizer)와 불안정화제(microtubule destabilizer)로 분류

안정화제

불안정화제

  • tubulin의 중합 반응(polymerization)을 촉진해 microtubule의 밀도를 증가시키는 제제
  • taxane(paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel), epothilone(ixabepilone) 
  • tubulin의 중합 반응을 억제해 microtubule을 감소시키는 약제
  • vinca alkaloids(vinblastine, vincristine), eribulin 등

2. 혈관 구조에 미치는 영향에 따른 분류: 신생 혈관 억제제/혈관 차단제

  1. 신생혈관 억제제: taxane계 약물
  2. 혈관 차단제: vinflunine①

① 용량에 따라 신생혈관 억제 작용 또는 항혈관 작용을 나타내는 특징이 있다. 

3. 성분에 따른 분류: taxane 계열/vinca alkaloid 계열

  1. taxane 계열: paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel
  2. vinca alkaloid 계열: vinblastine, vincristine

 

안정화제(microtubule stabilizer): Taxanes/Epothilones(ixabepilone)

 

기전

임상적용

부작용/독성

비고

paclitaxel (Taxol®) 

유사분열 억제

  • 유방암, 비소세포/소세포페암
  • 난소암, 위식도암, 전립샘암, 방광암, 두경부암
  • 구역/구토
  • 저혈압, 부정맥
  • 과민반응
  • 골수억제, 말초감각신경병증

 

docetaxel (Taxotere®)

유사분열 억제

  • 진행성 유방암(2nd line)
  • 비소세포폐암(2nd line)
  • 전립샘암, 위암, 두경부암, 난소암, 방광암
  • 과민반응
  • 신경독성, 체액저류
  • 중성구감소증 동반한 골수억제
  • 반합성 taxane 유도체

Epothilones: ixabepilone (Ixempra®)

유사분열 억제

  • 전이성 유방암: 단독 투여, 병용투여(+capecitabine)
  • 골수억제, 과민반응, 신경독성(말초감각신경병증)
  • epothilone B 의 반합성 유사약물

 

불안정화제(microtubule destabilizer): Vinca alkaloids/Estramustine/eribulin

 

기전

임상적용

부작용/독성

비고

vinblastine (Velban®)

  • 유사분열 억제: Tubulin subunits 과 결합하 여 미세관 중합 방해
  • 호지킨/비호지킨림프종
  • 생식세포암, 유방암, 카포시육종
  • 골수억제, 점막염, 탈모, SIADH, 혈관사고

 

vincristine (Oncovin®)

  • 유사분열 억제
  • ALL
  • 비호지킨림프종
  • 횡문근육종, 신경모세포종, 빌름스 종양
  • 말초신경병증 동반한 신경 독성, 마비성장폐색증, 골수억제, 탈모, SIADH

 

vinorelbine (Navelbine®)

  • 유사분열 억제
  • 비소세포폐암
  • 유방암, 난소암
  • 구역/구토
  • 골수억제, 변비, SIADH

 

Estramustine (Emcyt®)

  • 미세관 (microtubule) 억제, 핵기질(nuclear matrix)과의 결합 → 암 세포에 대한 세포독성
  • 에스트로겐으로서의 호르몬 효과
  • 전립선암: 호르몬 불응성 전립선암의 병합 화학요법
  • cyclophosphamide와 동일
  • 금기: 활성 혈전정맥염, 혈전색전증
  • estradiol 17-phosphate의 nitrogen mustard 유도체
  • 전이성 전립선암의 치료로는 최초로 미국 FDA의 공식 승인을 받은 약제
  • mustard 성분이 에스트로겐과 결합해 있다.
  • 에스트로겐 수용체를 가지는 유방암 세포를 공략하기 위해 고안된 제제

 eribulin

  1. Mitotic effect①: 유사분열 억제
  2. non-mitotic effect: 종양 혈관 구조의 재형성(tumor vasculature remodeling), EMT(Epithelial-Mesenchymal Transition)의 역전(reversal), 종양 세포 전이 억제 효과, 신생 혈관 억제 효과

전이성 유방암

  • 골수억제, 말초신경병, QT 연장, 탈모, 위장관 장애
  • Halicondrin Okadai 라는 검정 해변 해면에서 기원한 약물②
  • 새로운 기전의 TBD 제제

① microtubule 말단의 β subunit에 작용해 종양 세포의 분열(mitosis)을 억제하며 apoptosis를 유발해 종양 세포를 사멸시킨다는 점에서 기존의 TBD와 작용점과 작용 기전이 약간 다르다. 

② 해면에 함유된 halichondrin B가 항암 작용을 갖고 있음에 착안해 이를 합성한 약물

 

Topoisomerase inhibitors

Topoisomerase란?

type 1: double strand의 한쪽 strand만 끊어준 다음 한바퀴 풀어서 다시 이어줘서 strand가 느슨해지게 만들어 주는 역할

type 2: 양쪽 strand를 모두 끊어준 다음 더 꼬아서 이어줘서 strand가 더 꼬이게 만들어 주는 역할

 

이러한 현상은 DNA 가 supercoiling을 하고 있는 것과 관련이 있다. 너무 많이 꼬여 있으면 replication을 하기 어렵기 때문에 좀 풀어줘야 하고 너무 풀어져 있으면 공간적으로 많은 공간을 필요로 하기 때문에 더 꼬아서 coiling의 정도를 높여줘야 한다. 간단하게 생각하면 이러한 mechanism을 조절해 주는 것이 topoisomerase라고 생각하면 된다.

 

Topoisomerase inhibitor는 topoisomerase의 이런 과정에 개입해서 DNA 합성을 방해하게 된다.

DNA 복제를 위해서는 풀거나 꼬거나 모두 "끊는다. -> 느슨하게 하거나 쪼인다. → 붙인다." 이 과정이 필요한 데 topoisomerase inhibitor는 이 과정에 개입해서 방해하여 작용을 나타내는 것이다.


Topoisomerase I inhibitors 

  • Topotecan/irinotecan: Camptothecins의 2가지 유도체
  • 작용기전: Supercoiling을 느슨하게 하기 위한 "끊는다. -> 느슨하게 한다. → 붙인다." 과정에서 붙이는 과정(religation)을 방해
  • 종류
    • Camptothecin 전통 중국의학에서 암 치료제로 이용되던 Camptotheca acuminata의 알칼로이드 추출물
    • Topotecan: camptothecin의 반합성유도체 항암제
    • Irinotecan (CPT-11): Camptothecin 유사체
      • 인체 내에서 carboxylesterase에 의해 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin (SN-38)이라는 활성 물질로 전환 
      • SN-38: 항암작용, 전구체인 irinotecan에 비해 100-1,000배 정도 독성이 강한 물질 
      • SN-38은 이후 간에서 uridine diphosphate-glucurono-syltransferases (UGTs)에 의해 비활성 물질인 SN-38 glucuronide (SN-38G)로 대사된다. 

 

Topoisomerase II inhibitors 

  • 작용기전
    • 효소-DNA 복합체에 약물이 결합하여 복합체의 일시적인 분할형태가 지속되며 결과적으로 비가역적인 이중가닥(double-strand)의 절단이 발생하게 된다.
      (이 역시 "끊는다. → 쪼인다. → 붙인다." 과정에서 붙인다 과정을 방해하여 이중가닥을 절단상태로 만들어버리는 것이다.)
  • 종류
    • Etoposide (VP-16)
    • Teniposide: Etoposide와 유사
    • Mitoxantrone (also acts as an anti-tumor antibiotic)

참고자료

  • Tae JH, Lee JH, Kim YK, et al. Acute Respiratory Distress Syndrome after Topotecan Therapy in a Patient with Small Cell Lung Cancer. Tuberculosis and Respiratory Diseases 2008;65(2):142.
  • Lee H, Jeong EG, Kim DH, et al. Weekly irinotecan and carboplatin for patients with small cell lung cancer. Yeungnam University Journal of Medicine 2014;31(2):82.
  • Han KS, Cho KS, Lee SH, Hong SJ. Estramustine Phosphate Based Chemotherapy for Hormone Refractory Prostate Cancer. Korean J Urol 2007;48:684-690
  • Hong JH. What's New in Hormone-refractory Prostate Cancer Treatment. J Korean Med Assoc 2010; 53(2): 126 - 134
 
 
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