항생제의 작용기전과 분류

항생제의 작용기전에 의한 분류

① tRNA 합성효소에 isoleucine과 경합 → isoleucyl tRNA의 양적인 고갈 유발 → 단백 합성 억제

• B-lactam 항생제
  1. penicillin
  2. cephalosporin
  3. monobactam
  4. carbapenem
  5. B-lactamase inhibitor

Penicillin계 항생제

종류

anti-pseudomonal PCN: carboxypenicillin, ureidopenicillin

① 항 황색포도알균페니실린(antistaphylococcal penicillin)이라고도 함. 특별한 황색포도알균(MRASA만 제외하고)를 대상으로 만들어진 penicillin

② 아미노기가 붙어있는 합성페니실린. 보통의 penicillin과 성격이 많이 비슷. 보통의 penicillin과 거의 교환가능한 항생제.

작용기전

• 세포벽 합성 억제. 세포벽의 PBP(penicillin binding protein)③ 
• 페니실린은 PBP에 달라붙어서 작용한다.
• PBP: 세균이 세포벽을 만들기 위해 필요한 효소. 여러 종류 존재

③ PBP에 penicillin에 달라붙으면 PBP는 더 이상 세포벽 생성 불가

내성기전

• Penicillinase(β-lactamase), PBP 변화

항균범위

• 그람양성구균에서 그람음성균, 녹농균 커버로 개발 및 진화④
• penicillin G는 그람양성균 커버가 중심
• nafcillin, oxacillin은 MSSA의 표준항생제
• aminopenicillin은 장내세균을 비롯한 그람음성간균 커버 가능
• anti-Psudomonal penicillin은 녹농균 커버

④ 기본적으로 penicillin에서 멀러질수록 점점 그람양성균에 대한 활성이 없어진다. 기본적으로 penicillin에서 멀어질수록 점점 그람음성균에 대한 활성이 강해진다.

PK/PD

• 살균성; 시간 의존성
• 대부분 반감기가 1시간. 여러 번 투여해야 함

Cephalosporin계 항생제

종류

① MRSA에 효과가 있는 cephalosporin

• 황색포도얄균이나 사슬알균에 주요 사용하는 cephalosporin: 1세대
• penicillin 내성의 폐렴알균, 다수의 그람음성균을 커버하며, 지역사회폐렴이나 요로감염증에 효과있는 cephalosporin: 2세대 및 3세대 일부
• 혐기성균을 커버하며, 복부골반계 감염증에 사용하기 좋은 cephalosporin: 2세대 중에서 cephamycin
• 다수의 그람음성균에 추가로 녹농균에서 효과가 있는 cephalosporin: 3세대 중 ceftazidime, 4세대의 cefepime

작용기전

• 세포벽 합성 억제. 세포벽의 PBP(penicillin binding protein)

내성기전

• PBP 변이와 그 친화성 저하, β-lactamase, 세포벽 투과성 저하

항균범위

• 일반적으로 세대가 나아갈수록 그람음성균의 커버가 좋아지고, 그람양성균의 커버가 나빠지는 경향을 보임.
  • 그람양성균: 1세대>2세대>3세대
  • 그람음성균: 3세대>2세대>1세대
  • 4세대= 1세대 + 3세대
• 장알균과 listeria에는 cephalosporin은 효과가 (거의) 없다.(장알균에는 모든 cephalosporin이 사용불가)
• 녹농균 커버가 가능한 것은 3세대와 4세대뿐이다.

PK/PD

• 살균성; 시간 의존성
• 대부분 반감기가 1시간; 여러 번 투여해야 함
• 뇌척수액 이행성(+): 3세대와 4세대뿐

부작용

• 위막성대장염을 일으키기 쉽다. 특히 광범위(3세대) cephalosporin이 가장 위험하다.

Monobactam계 항생제

종류

• Aztreonam

작용기전

• 세포벽 합성 억제. 세포벽의 PBP(penicillin binding protein)

내성기전

• β-lactamase, PBP 변화

항균범위

• 그람음성균만 커버(aminoglycoside와 같은 항균 스펙트럼)
• 녹농균 커버
• β-lactam계 항생제에 알레르기가 있을 때 대체약으로 사용

PK/PD

• 살균성; 시간 의존성; 여러 번 투여해야 함
• 뇌척수액 이행성 있음

Carbapenem계 항생제

종류

① 국내에서 사용가능한 carbapenem

② methicillin 내성 S. aureus (MRSA)와 P. aeruginosa에 대한 항균력을 높인 제제

작용기전

• 세포벽 합성 억제. 세포벽의 PBP(penicillin binding protein)

내성기전

• β-lactamase, PBP 변화

항균범위

• super-broad한 광범위 항생제: 그람양성균, 그람음성균(특히 녹농균), 혐기성균
• carbapenem이 효과없는/잘 듣지 않는 세균(대표적인 균만 소개)
  • 장알균, VRE
  •  Corynebacterium jeikeium
  • MRSA
  • chlamydia, mycoplasma, legionella, rickettsia
  • Clostridium difficile
  • mycobacteria

PK/PD

• 살균성; 시간 의존성
• 반감기 1시간; 여러 번 투여해야 함

비고

• 뇌척수액 이행성 있음. 뇌수막염에서 사용 시 부작용인 경련 주의

Glycopeptide계 항생제

종류

• vancomycin, teicoplanin

작용기전

• 세포벽 합성 억제. 세포벽 전구체의 측쇄 D-Alanyl-D-Alanine에 작용

내성기전

• 장구균의 vancomyin 내성: D-Alanyl-D-Alanine에서 Alanine 부위가 다른 아미노산으로 치환, 내성 유전자로 van A, B, C 등이 있음
• MRSA의 vancomycin 내성: 세포벽이 두꺼워짐(VISA에서)
• VRE 유전자 vanA의 편입(VRSA)이 보고되고 있음

항균범위

• 그람양성균 커버가 중심
• 기본적으로 그람음성간균, 혐기성균은 커버 못함
• 적응미생물에 MRSA만 있는 것은 아님

PK/PD

• 황색포도구균(MSSA, MRSA)에 대해서는 정균성
• 혈중농도 측정을 통해 용량 조절
  • trough(최저 농도)를 측정하는 것이 중요. Peak(최고 농도) 측정의 임상적인 가치는 상대적으로 적다.
  • trough 농도: vancomycin을 투여하기 직전에 채혈
• 신기능 장애, 투석 환자에게는 용량조절을 통해 사용 가능

비고

• 투여속도를 1시간 이상에 걸쳐 할 것[red person(man) syndrome 예방 위해]

Macrolide계 항생제

종류

• Lactone ring의 구조에 따라 14, 15, 16각형으로 분류

Macrolide의 분류

① erythromycin의 반합성 물질. Macrolide와 구조적으로 유사한 항생제

② 임상에서 주요 사용되는 macrolides

③ macrolide의 원조격 약물. 국내에서 경구 및 정맥주사용 제제의 생산 및 유통은 중단된 상태

작용기전

• 단백질 합성 억제. 리보솜 50S에 작용

내성기전

• 세포벽의 투과성 저하, 약제 배출 펌프(mefA유전자), 리보솜 50S의 subunit 23S 리보솜 RNA 변이(erm유전자) = MLSB 내성 등

항균범위

• 광범위 항생제: 많은 그람양성균, 그람음성균에 효과적. 혐기성균에 대한 항균력은 미미
• 세포내 세균에 대한 항균력 우수: mycoplasma, legionella, chlamydia, Rickettsia(일부)
• 그람음성균 중 H. influenza, Moraxella 커버가 주체
• MSSA에 대한 erythromycin과 clindamycin의 교차내성에 주의

PK/PD

• 정균성 
• erythromycin, clarithromycin, azithromycin으로 발전하면서 부작용이 줄고, 반감기가 길어짐
• 다른 약과 병용 시 간에서 CYP-450에 의한 상호작용 확인

부작용

• QT 연장, torsade de pointes

비고

• 같은 class 내 또는 다른 class 항생제와 교차내성 발생에 주의

Clindamycin

종류

• Clindamycin

작용기전

• 단백질 합성 억제. 리보솜 50S에 작용

내성기전

• 세포벽의 투과성 저하, 약제 배출 펌프(mefA유전자), 리보솜 50S의 subunit 23S 리보솜 RNA 변이(erm유전자) = MLSB 내성 등

항균범위

• 그람양성균과 혐기성균 커버가 핵심

PK/PD

• 정균성 
• 뇌척수액 이행성 없음
• 신기능에 따른 용량 조절이 필요 없음

Tetracycline계 항생제

종류

• tetracycline, doxycycline, minocycline, tigecycline

작용기전

• 단백질 합성 억제. 리보솜 30S에 작용해 aminoacyl-tRNA의 합성을 억제

내성기전

• 획득내성 유전자 tet, otr에 의한 항생제 배출, 리보솜의 돌연변이, 리보솜 보호단백질(ribosomal protection proteins; RPPs)에 의한 리보솜의 방어, 약제의 배출 펌프 

항균범위

• 광범위 항생제: 그람양성균, 그람음성균, 혐기성균
• mycoplasma, chlamydophila pneumonia, chlamydia spp., legionella 커버 가능
• Rickettsia, Q열, vibrio vulnificus의 일차선택약 중 하나
• 혐기성균 Bacteroides fragilis 커버 못함
• 녹농균 커버 못함

PK/PD

• 정균성 
• doxycycline: 여러 조직으로의 이행성 우수(담즙, 전립선, 뇌척수액, 폐 등), 대장에서 확산을 통해 배설

부작용

• 8세 이하 소아, 임신부, 수유부에서는 비가역적인 뼈∙치아 색소침착이 발생할 수 있으므로 금기
•  minocycline: 전정장애(vestibular disturbance)

Oxazolidinone계 항생제

종류

• Linezolid

작용기전

• 단백질 합성 억제. 리보솜 50S에 작용

내성기전

• VRE의 23S 리보솜 RNA 돌연변이

항균범위

• 그람양성균 커버가 중심. 내성 그람양성구균을 커버(적응미생물에 MRSA만 있는 것이 아님)
• 기본적으로 그람음성간균, 혐기성균은 커버하지 못함

PK/PD

• 혈중농도(trough 농도)를 측정해 용량 조절
• 신기능장애, 투석 환자에게는 용량조절을 통해 사용 가능
• 투여속도를 1시간 이상에 걸쳐 할 것[red person(man) syndrome 예방 위해]

Aminoglycoside계 항생제

종류

작용기전

• 단백질 합성 억제, 리보솜 30S에 작용

내성기전

• 세포내 흡수의 감소, aminoglycoside를 변형시키는 효소의 생산, 리보솜 결합부위의 변화

항균범위

• 호기성그람음성균에 한정. 그람양성균이나 혐기성균에는 효과(-)

PK/PD

• 살균성
• 농도 의존성
• Post-antibiotic effect
• 시너지효과(synergism): 그람양성균(특히 장알균)에 의한 감염성 심내막염 치료 시 병용요법
• 1회투여량을 충분히 확보해 최고혈중농도를 충분히 올려야 함
• 다음 투여 전 최저혈중농도(trough level)가 안전역(safety margin)이어야 함
• 혈중농도(peak level과 trough level)를 측정해 용량 조절
• 뇌척수액 이행성 없음

부작용

• 신기능장애: 비핍뇨성(non-oliguric), 가역적
• 비가역성 청신경장애

Fluoroquinolone계 항생제

종류

1세대

• Nalidixic acid, cinoxacin

2세대

• Norfloxacin, ciprofloxacin, lomefloxacin, ofloxacin, enoxacin, fleroxacin, perfloxacin

3세대

• 폐렴알균을 비롯한 그람양성균과 혐기균에 대한 약효가 강해지기 시작
• Levofloxacin, sparfloxacin, tosufloxacin, grepafloxacin

4세대

• 그람양성균과 혐기균에 대한 효과가 가장 강한 항생제
• Trovafloxacin, gatifloxacin, moxifloxacin, Gemifloxacin respiratory quinolone: levofloxacin/moxifloxacin/Gemifloxacin

작용기전

• DNA 합성효소인 topoisomerase II(DNA gyrase), topoisomerase IV 억제
• topoisomerase: 세균의 DNA가 안정적으로 기능하기 위해 필요한 효소

내성기전

• 내성유전자에 의한 DNA gyrase, topoisomerase IV의 변이

항균범위

• 일반적으로 호기성 그람음성균에 대단히 좋은 효과. 녹농균 커버 가능
• 개별 항생제에 따라서 항균범위 차이 존재
  • ciprofloxacin: 그람양성균(특히 황색포도알균)에 효과적
  • respiratory quinolone(levofloxacin/moxifloxacin/gemifloxacin): Streptococcus pneumoniae 커버 가능
  • gatifloxacin/moxifloxacin : 혐기성균 Bacteroides fragilis 커버 가능

PK/PD

• 살균성
• 농도 의존성: 1회투여량을 충분히 확보해 최고혈중농도를 충분히 올려야 함
• PAE(post-antibiotic effect)(aminoglycosie와 동일)
• 반감기가 길다.
• 생체이용률: 아주 높다. 95%정도
• 체내에서 충분한 농도에 도달하기 쉽다.(cf. moxifloxacin: 요로계 이행성이 나쁘다. → 요로감염에는 사용x)

• 배설: 간으로도 신장으로도 배설(cf. levofloxacin/ofloxacin: 신장으로만 배설)
• 제산제, 철분제, 아연 등과 동시 투여시 급격한 흡수불량 초래①

① 마그네슘 제제(예: 마그오)를 먹고 있는 환자에서 levofloxacin을 투여시 치료효과가 크게 떨어지는 현상

부작용

• 중추신경계 증상
• 관절, 인대에 대한 작용
• QT연장, 광과민성
• gatifloxacin: 혈당조절이상(저혈당, 고혈당 모두 가능)

비고

• New quinolone계 전체에 교차내성이 생길 수 있으므로 주의

Nitromidazole(metronidazole)

종류

• Metronidazole, tinidazole, ornidazole

작용기전

• 산화환원반응에 의한 metronidazole의 중간산물이 DNA 장애 유발

내성기전

• 일반적으로 내성은 드묾

항균범위

• 혐기성균 Bacteroides fragilis의 일차선택약
• Clostridium difficile associated disease(CDAD)의 일차선택약(경구)

PK/PD

• 경구, 정맥주사로 널리 쓰임
• 뇌척수액 이행성 좋음
• 생물학적이용률이 거의 100%

비고

• 임신부(특히 임신 초기), 수유부에서의 사용 피함

Trimethoprim-Sulfamethoxazole

종류

• Trimethoprim-Sulfamethoxazole

작용기전

• 세균의 엽산(folate) 합성경로 차단: 각각 다른 경로 차단
  • Trimethoprim: 엽산대사효소 중 하나인 dihydrofolate reductase 억제
  • Sulfamethoxazole: 엽산대사효소 중 하나인 dihydropteroate synthetase 억제

내성기전

• Trimethoprim-Sulfamethoxazole 각각에 대해 돌연변이, 염색체 또는 plasmid에 의한 세포벽 투과성 변화, 엽산대사물인 PABA와 작용부위효소(dihydrofolate reductase)의 과잉 생성

항균범위

• 광범위 항생제: 그람양성균, 그람음성균, 진균, 원충(toxoplasma)

약력학

• 소화관에서의 흡수 좋음
• 조직 이행성 좋음(체내의 모든 조직에 구석구석 퍼진다.): 특히 전립선, 뼈, 뇌척수액

부작용

• 피부발진: 알레르기(sulfa allergy); 경미한 발진 ~ Stevens-Johnson syndrome, TEN(toxic epidermal necrolysis)
• Cr 상승: trimethoprim은 신장의 세뇨관에서 Cr이 분비되는 것을 억제하는 효과; 꼭 신기능 저하를 의미하는 것은 아님 → 경과관찰 가능
• 전해질 장애: 특히 고칼륨혈증
• 골수억제 주의

비고

• 임신부와 수유부에서의 사용을 피함

참고자료

• 대한감염학회. 항생제의 길잡이 3판(2008)
• 대한감염학회. 항생제의 길잡이 4판(2016)