패혈쇼크(septic shock)

정의

패혈증 관련 증상에 대한 정의

1991년 북미컨센서스와 세계중환자의학회의 모임을 통해 현재의 패혈증에 대한 정의가 마련
2001년 International Sepsis Definitions Conference에서도 큰 변화는 없음

패혈증 관련 용어 정의

감염 (infection)

정상적으로 무균상태를 유지하여야 하는 조직에서 미생물의 존재가 확인

균혈증(bacteremia)

혈액에서 세균(bacteria)이 배양

전신염증반응 증후군 [systemic inflammatory response syndrome (SIRS)]

다양한 외부 자극에 의한 전신 반응
아래와 같은 증상 중 두 가지 이상이 있는 경우
- 체온〉38°C 혹은 < 36 °C
- 맥박수〉90회/분
- 호흡수 〉 20회/분 혹은 동맥혈 이산화탄소분압 <32 mmHg
- 백혈구 〉12,000/mm³이나 <4,000/mm³, 혹은 미성숙백혈구 〉10%

패혈증 (sepsis)

SIRS에 부합되는 임상소견이 관찰되며 감염 질환에 의한 것으로 확진되었거나 의심되는 경우(presence of infectious focus or confirmed infectious process)

패혈증의 증상 및 징후

General variables

발열 (> 38.3℃)
저체온증 (중심체온 < 36℃)
심박수 > 90/분 혹은 > 2SD(연령별 정상범위 기준)
빈호흡
의식상태변화(Altered mental status)
상당한 부종 혹은 positive fluid balance (> 20 mL/kg over 24 h)
당뇨병력 없이 고혈당(혈당 > 140 mg/dL or 7.7 mmol/L)

Inflammatory variables

백혈구증가증(WBC수 > 12,000/μL)
백혈구감소증(WBC수 < 4,000/μL)
정상 백혈구 + 비성숙형태 > 10%
C-reactie protein > 2SD(연령별 정상범위 기준)
procalcitonin > 2SD(연령별 정상범위 기준)

Hemodynamic variables

저혈압(SBP < 90 mmHg, MAP < 70 mmHg, SBP 감소(성인) > 40 mmHg 혹은 2SD 미만(연령별 정상범위 기준)

Organ dysfunction variables

동맥 저산소혈증(PaO2 /FiO2 < 300)
급성 핍뇨(적절한 수분보충에도 불구하고 2시간 동안 소변량 < 0.5 mL/kg/h)
Creatinine 증가 > 0.5 mg/dL 혹은 44.2 μmol/L
응고장애 (INR > 1.5 혹은 aPTT > 60 s)
장마비(Ileus) (장음 소실)
혈소판감소증 (혈소판수 < 100,000/ μL)
고빌리루빈혈증(총 빌리루빈 > 4 mg/dL 혹은 70 μmol/L)

Tissue perfusion variables

Hyperlactatemia (> 1 mmol/L)
capillary refill↓ 혹은 mottling

중증패혈증(severe sepsis)

감염장소에서 떨어져 있는 다른 장기의 기능부전, 관류저하(hypoperfusion), 혈압저하 등이 동반된 경우
- 혈중 젖산염 농도가 정상치를 상회
- 2시간 동안 혹은 수액투여 후에도 요량 <0.5 mL/kg
- 급성 폐손상 PaO2/Fi02 < 250(폐렴이 아닌 경우)
- 급성 폐손상 PaO2/FiO2 < 200(폐렴인 경우)
- 혈소판 <100,000 /mm³
- 크레아티닌 〉2.0 mg/dL
- 빌리루빈 〉2.0 mg/dL
- 응고장애 (INR〉1.5)

혈압저하(hypotension)

수축기 동맥압 < 90 mmHg, 평균 동맥압 <70 mmHg 혹은 기저 혈압에서 40 mmHg 이상 떨어진 경우

패혈쇼크(septic shock)

수액 소생에도 혈압저하가 지속되어 혈관수축제 투여가 필요한 경우

무반응 패혈쇼크(refractory septic shock)

혈관수축제 투여에도 반응하지 않고 1시간 이상 혈압저하가 지속되는 경우

개정된 패혈증 정의

2016년 기존 정의에 대한 문제점을 개선한 새로운 가이드라인 발표되었다.
2016년 발표된 새로운 가이드라인에서 패혈증 진단은 quick SOFA (sequential organ failure assessment) 진단 기준 3가지 중 2가지 이상을 기준으로 하고 있다.

Quick SOFA 진단기준

분당 호흡수 22회 이상
급성 의식 변화
수축기 혈압 100 mmHg 이하

New Terms and Definitions

Sepsis is defined as life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated host response to infection.
Organ dysfunction can be identified as an acute change in total SOFA score ≥ 2 points consequent to the infection.
The baseline SOFA score can be assumed to be zero in patients not known to have preexisting organ dysfunction.
A SOFA score ≥ 2 reflects an overall mortality risk of approximately 10% in a general hospital population with suspected infection. Even patients presenting with modest dysfunction can deteriorate further, emphasizing the seriousness of this condition and the need for prompt and appropriate intervention, if not already being instituted.

In lay terms, sepsis is a life-threatening condition that arises when the body’s response to an infection injures its own tissues and organs.
Patients with suspected infection who are likely to have a prolonged ICU stay or to die in the hospital can be promptly identified at the bedside with qSOFA, ie, alteration in mental status, systolic blood pressure ≤ 100 mm Hg, or respiratory rate ≥ 22/min.
Septic shock is a subset of sepsis in which underlying circulatory and cellular/metabolic abnormalities are profound enough to substantially increase mortality.
Patients with septic shock can be identified with a clinical construct of sepsis with persisting hypotension requiring vasopressors to maintain MAP ≥65 mm Hg and having a serum lactate level >2 mmol/L (18 mg/dL) despite adequate volume resuscitation. With these criteria, hospital mortality is in excess of 40%.

MAP, mean arterial pressure; qSOFA, quick SOFA; SOFA: Sequential [Sepsis-related] Organ Failure Assessment.

병태생리

감염성 병원체(세균, 바이러스, 곰팡이)의 체내 침범
염증매개체(inflammatory mediators)에 의한 염증반응 유발/응고체계 활성화
- 염증반응에 의해 분비되는 물질: cytokines, NO, 단백질분해효소(protease), 활성산소, 프로스타글란딘, 류코트리엔 등

Cytokines

주된 cytokine: TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-10 등
Cf. TNF-α, IL-1β: 염증전사이토카인(pro-inflammatory cytokines)

cytokine 분비 → 염증반응의 연쇄적인 활성화
식균세포(phagocytes), 백혈구 등의 염증부위로의 이동 → cytokine 분비 ↑
작용: 혈관 확장, 모세혈관 투과성↑, 호중구 활성화, 혈관내피 세포 손상 유발, 혈소판 활성화/응고 작용↑

산화질소(nitric oxide, NO): 강력한 혈관확장제. 패혈증 환자에서 말초혈액순환을 저해시키는 작용
Cf. 유도성 산화질소합성효소(inducible nitric oxide synthase, iNOS): 패혈증 발생시 증가. 산화질소를 합성하는 효소로 작용

아르기닌: 산화질소의 전구물질. 패혈증 환자에서 아르기닌을 투여한 경우에 iNOS에 의해 산화질소의 합성이 촉진되어 사망률을 높인다. 중증패혈증 환자에서 면역영양제로 아르기닌의 사용은 추천되지 않는다.

기타

단백질분해효소(protease), 활성산소, 프로스타글란딘, 류코트리엔 등
내피세포 및 주변 세포의 손상 유발

3. 염증반응이 있는 주변조직 파괴 → 세포 손상/괴사 유발 → 더욱 강력한 염증반응 유발 → 조직 손상, 장기부전증

진단

일차적으로는 임상 증상에 의존하여 진단하게 된다. 실제로 균을 동정하여 진단할 수 있는 가능성은 높지 않다.

진단기준

2016년 발표된 새로운 가이드라인에서 패혈증 진단은 quick SOFA (sequential organ failure assessment) 진단 기준 3가지 중 2가지 이상을 기준으로 하고 있다.

Quick SOFA 진단기준

분당 호흡수 22회 이상
급성 의식 변화
수축기 혈압 100 mmHg 이하

Condition	Definition	Common Clinical Features	Criteria in 1991/2003 (“Sepsis-1”/”Sepsis-2”)	Criteria in 2016 (“Sepsis-3”)
Sepsis	A life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated host response to infection	Include signs of infection, with organ dysfunction, plus altered mentation; tachypnea; hypotension; hepatic, renal, or hematologic dysfunction	Suspected (or documented) infection plus ≥2 systemic inflammatory response syndrome (SIRS) criteria①	Suspected (or documented) infection and an acute increase in ≥2 sepsis-related organ failure assessment (SOFA) points②
Septic shock	A subset of sepsis in which underlying circulatory and cellular/metabolic abnormalities lead to substantially increased mortality risk	Signs of infection, plus altered mentation, oliguria, cool peripheries, hyperlactemia	Suspected (or documented) infection plus persistent arterial hypotension (systolic arterial pressure, <90 mmHg; mean arterial pressure, <60 mmHg; or change in systolic by >40 mmHg from baseline	Suspected (or documented) infection plus vasopressor therapy needed to maintain mean arterial pressure at ≥65 mmHg and serum lactate >2.0 mmol/L despite adequate fluid resuscitation

cf. 2003년 기준에서는 (SIRS) criteria 제시

① SIRS criteria: 다음 각각의 항목 1점(점수: 0–4점): 1) fever >38°C (>100.4°F) or <36°C (<96.8°F); 2) 빈호흡 >20회/분; 3) 빈맥: >90회/분 4) 백혈구증가증(>12,000/μL); 백혈구감소증 (<4000/μL), >10% bands

② SOFA score: 6개의 계통별 기관 기능이상(organ dysfunction) 평가(renal, cardiovascular, pulmonary, hepatic, neurologic, hematologic): 각 계통별 0-4점 →총 24점

장기 기능장애 혹은 부전(Organ Dysfunction or Failure)를 평가하기 위한 기준

Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) (Sepsis-related Organ Failure Assessment)
- 2점 이상이면 Organ dysfunction 가능성이 높다.
- SOFA 점수 2점 이상인 경우 2점 미만인 경우보다 사망률이 2~25배 더 높다.

SOFA 기준

계통(system)	점수
계통(system)	0점	1점	2점	3점	4점
호흡: PaO2/FIO2, mm Hg(kPa)	≥400 (53.3)	<400 (53.3)	<300 (40)	<200 (26.7) with respiratory support	<100 (13.3) with respiratory support
응고: Platelets, ×103 /μL	≥150	<150	<100	<50	<20
간: Bilirubin, mg/dL	<1.2 (20)	1.2-1.9 (20-32)	2.0-5.9 (33-101)	6.0-11.9 (102-204)	>12.0 (204)
심혈관	MAP ≥70 mm Hg	MAP <70 mm Hg	Dopamine <5 or dobutamine (any dose)①	Dopamine 5.1-15 or epinephrine ≤0.1 or norepinephrine ≤0.1①	Dopamine >15 or epinephrine >0.1 or norepinephrine >0.1①
중추신경계: Glasgow Coma Scale score②	15	13-14	10-12	6-9	<6
신장
Creatinine, mg/dL	<1.2	1.2-1.9	2.0-3.4	3.5-4.9	>5.0
Urine output, mL/d				<500	<200

FIO2 , fraction of inspired oxygen; MAP, mean arterial pressure;PaO2 , partial pressure of oxygen.

① 단위는 μg/kg/min으로 적어도 1시간동안 투여한 용량을 의미

② Glasgow Coma Scale scores 3-15점; 높은 점수는 더 높은 신경학적 기능을 의미

검사

배양검사

항생제 치료 전에 적절한 배양 검사가 선행되어야 하지만 배양 검사로 인해 항생제 투여가 지연되어서는 안 된다.
배양 검사에는 최소한 2쌍의 혈액배양 검사가 필요하고 다른 의심되는 감염 부위가 있을 경우 그 곳에서도 배양 검사를 시행하는 것이 추천된다. 만일 감별 진단으로 침습성 칸디다증(invasive candidiasis)이 의심되는 상황에서는 1,3 b-D-glucan assay 나 anti-mannan antibody assays가 도움이 될 수 있다.
패혈증은 세균 뿐만 아니라, 바이러스 및 곰팡이 등이 원인이 될 수 있어 초기 세균배양 검사에서 원인균이 동정되는 경우는 약 50% 정도이다. (∵ 세균 뿐만 아니라 균에서 분비되는 내독소나 균에 대한 체내 면역반응에 의해 2차적인 패혈증상이 나타날 수 있기 때문)
배양 검사 이전에 항생제를 사용한 경우나, 증식이 천천히 일어나는 세균의 경우에는 배양검사에서 음성으로 나타날 수도 있다.

치료

Surviving Sepsis campaign

2001년 조기목표지향치료(early goal directed therapy)가 소개된 이후, 2012년 패혈증 국제 가이드라인(surviving sepsis campaign)에 따른 표준화된 치료 지침이 발표되었고 패혈증 환자의 생존률 및 예후 향상에 도움이 된다고 알려져 있다.
2012년 패혈증 국제 가이드라인(surviving sepsis campaign)에서는 치료의 가장 중요한 요소로 묶음치료를 제시하고 있다.
이후 6-hour bundle의 2번째 항목은 더욱 개정되었다.

Surviving Sepsis campaign bundles(2012년 개정, 2018 update)

2018년 개정에서는 3hr와 6hr를 통합하여 1-hr bundle로 새롭게 개편하였다.

2012년 개정안

3시간 이내에 시행되어야 할 것(3-hour bundle)

혈중 lactate 측정
항생제 투여 전 혈액배양 검사 시행
광범위 항생제 투여
저혈압 혹은 lactate ≥ 4mmol/L일 경우, 30ml/kg 결정질용액 투여

6시간 이내에 시행되어야 할 것(6-hour bundle)

5. 초기 수액요법에 반응하지 않는 경우, 평균동맥압 ≥ 65mmHg 유지를 위해 승압제 투여
6. 초기 수액요법 후에도 저혈압이 지속되거나 lactate 상승 소견을 보일 경우, 환자의 수분 상태 및 조직 관류 정도를 다음과 같은 소견에 따라 재평가함①

자격이 있는 다른 의료진에 의한 활력징후, 심폐소견, 모세혈관충전, 맥박, 피부 소견 등을 포함한 집중적인 반복 검진 혹은 아래의 내용 중 2가지를 평가
중심정맥압 측정
중심정맥 산소포화도 측정
심혈관계 초음파
수동적 다리 거상 혹은 수액 유발에 대한 역동적 수액 반응성 평가

Cf. 2012년 가이드라인에서의 내용

6. 초기 수액요법 후에도 저혈압이 지속되거나 lactate 상승 소견을 보일 경우 다음과 같은 소견에 따라 재평가함:

Measure central venous pressure (CVP)①

Measure central venous oxygen saturation (ScvO2)①

7. 처음 lactate가 상승했었다면 재측정①

① 중심정맥압 ≥8 mmHg, 중심정맥산소포화도 ≥70%, 혈중 젖산 농도는 정상화되는 것을 목표로 교정한다.

▼

2018년 개정안

1시간 이내에 시행되어야 할 것(1-hour bundle): 2018년 개정안에서 추가

혈중 lactate 측정
항생제 투여 전 혈액배양 검사 시행
광범위 항생제 투여
저혈압 혹은 lactate ≥ 4mmol/L일 경우, 30ml/kg 결정질용액 투여
초기 수액요법에 반응하지 않는 경우, 평균동맥압 ≥ 65mmHg 유지를 위해 승압제 투여

초기 소생술과 감염관리

초기 소생술

패혈증에 의해 발생하는 조직 관류저하 상태①에 대하여 표준화된 정량적 수액 구조용법을 적용

① 조직 관류저하 상태: 초기 수액치료를 한 이후에도 지속적으로 저혈압상태이거나 혈중 젖산 농도가 4 mmol/L 이상인 경우

초기 3시간 이내에 혈중 젖산 농도 측정, 항생제 투여 전 혈액배양 실시, 광범위한 항생제 투약, 저혈압이 있거나 혈중 젖산 농도가 4 mmol/L 이상일 때 결정질용액(crystalloid)을 30 mL/kg로 투여한다.
초기 6시간 동안 초기 수액치료에 반응이 없이 저혈압이 지속된다면 평균동맥압 ≥65 mmHg 유지하기 위해 혈압상승제를 투여한다.
초기 수액요법 후에도 저혈압이 지속되거나 lactate 상승 소견( 4 mmol/L 이상)을 보일 경우 적절한 혈관 내 용적과 관류상태를 이루었는지 재평가할 것

2012년 패혈증 국제 가이드라인	→	최근의 변화
중심정맥압 중심정맥 산소포화도		생체징후, 심폐 징후, 모세혈관 재충만시간, 피부 징후 등을 이용하여 반복적인 평가를 시행. 중심정맥압, 중심정맥 산소포화도, 심혈관초음파, 수동적으로 다리를 올리거나 수액을 투여하여 반응을 평가하는 방법 중 2가지 이상을 이용하여 평가

항생제 요법

중증 패혈증, 패혈쇼크를 인지하기 시작한 첫 1시간 이내에서 효과적인 항생제를 정주
초기 경험적 항생제는 가능한 모든 병원체에 효과적인 약제를 1가지 이상 선택을 하며 감염을 일으키는 조직에 적절한 농도로 도달할 수 있어야 한다. 하지만 원인균이 증명되면 원인균에 따른 적절한 항생제 요법으로 변경하여야 한다.
항생제의 저항성, 독성 예방과 항생제 비용경감을 위해 매일 항생제 용법을 평가할 것
biomarker의 활용: 프로칼시토닌 - 수치가 낮은 경우 지속적으로 감염의 증거가 없을 때 경험적 항생제 중단을 결정하는 데 유용

원인에 대한 처치

감염의 원인으로 의심되는 부위에 대한 검사를 빠른 시간 내에 시행하여 이를 확인하거나 배제할 것
괴사성 연조직 감염, 복막염, 담관염, 장 경색 등 감염병소에 대한 응급 중재술이 필요한 경우도 있으며 진단 12시간 이내에서 처치 시행

혈역학적 보존치료/보조적 치료법

수액치료

수액의 종류

결정질용액[cf. 하이드록시에틸전분(hydroxyethyl starches)등의 콜로이드 용액(colloids)은 권고하지 않는다.]
결정질용액 요구량이 많은 경우 알부민 사용

투여량

30 mL/kg 이상
기존에 알려진 정적변수들(동맥압, 심박동수)과 동적변수들[(맥압 변화(pulse pressure variation), 일회박출량 변화(stroke volume variation)]을 기반으로 한 혈역학적 반응평가 지표를 이용하여 개선이 유지될 때까지 투여

혈압상승제

치료목표: 평균동맥압 65 mmHg
치료제

norepinephrine

1st choice

epinephrine

필요시 norepinephrine에 추가 투여

vasopressin

최대 0.03 U/min)의 추가적인 투여는 평균동맥압을 올리는 것 외에도 norepinephrine의 용량을 감소시키는 효과가 있다.

Dopamine

빠른 부정맥의 위험이 낮거나 서맥이 있을 때 선별적으로 사용가능. 보존을 위한 목적으로 저 용량 dopamine을 더 이상 투여하지 않는다.

Phenylephrine

일차치료제 아님. 투여 적응증: ① norepinephrine이 심각한 부정맥과 연관이 있을 때, ② 심박출량은 높으나 혈압이 낮을 때, ③ vasopressin까지 함께 투여함에도 불구하고 목표 평균동맥압에 도달하지 못하는 경우

심실수축 항진제

dobutamine
- 적응증: 심근 수축력에 이상이 있거나 적절한 혈관 내 용적, 평균동맥압이 유지됨에도 불구하고 조직의 관류저하 신호가 계속 진행되는 경우
- 최대 20 mcg/kg/min까지 투여가능

코르티코스테로이드

적절한 수액 요법 및 혈압상승제치료를 통해 혈역학적으로 안정된 상태를 유지할 수 있는가?
1. 있는 경우 경우: 추천되지 않음
2. 없는 경우: hydrocortisone 200 mg/일, IV
스테로이드 투여방법
- 반복적으로 정맥주입을 하는 것보다 연속적으로 주입할 것
- 혈압상승제가 더 이상 필요하지 않은 시점에서 점진적으로 사용을 줄일 수 있다.

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