불명열(Fever of unknown origin)

고전적 불명열

체온 38.3도 이상. 3주 이상 최소 3회. 외래 또는 3일 입원

감염, 악성종양, 전신 염증성질환 (자가면역질환 포함)

병원성 불명열

급성기 치료 위해 입원, 입원 당시 감염증거 없음. 38.3도 이상의 열이 여러 차례 최소 3일

폐색전증, 부비동염, 패혈성 혈전정맥염, C.difficile 장염, 약물열

호중구 감소성 불명열

호중구≤500/mm3. 38.3도 이상의 열이 여러 차례 최소 3일

aspergillus 감염，candida 감염 ，virus(HSV, CMV) 감염，항문주위감염

HIV 감염관련 불명열

HIV 양성 확인. 38.3도 이상의 열이 여러 차례 외래로 4주 이상 또는 입원하여 3일 이상

Mycobacterium avium-intracellular complex 감염, 결핵, Pneumocystitis carinii폐렴, 림프종, 카포시 육종, 약물열

• 감염질환의 과거력, 가족력
• 애완동물 접촉력
• 성매개감염(STD) 병력
• 여행력
• 수술, 침습적인 시술 여부

• 발열패턴 안저(fundus)
• 림프절 비대
• 간압통/비대
• 비장압통/비대

• 류마티스 질환의 과거력, 가족력: 전신홍반루프스, 류마티스관절염, 통풍, 사르코이드증
• 두통, 정신착란
• 눈 증상, 목 혹은 턱 통증
• 인후통, 구강궤양
• 복통(간헐적, 재발성)
• 심장잡음, 근육통, 관절통
• 관절종창, 삼출

• 발열패턴
• 측두동맥 압통
• 안저
• 구강궤양
• 림프절
• 심장잡음
• 부고환염
• 관절종창/삼출

• 암의 과거력, 가족력
• 야간발한
• 식욕감소, 체중감소

• 심장잡음
• 흉골압통

• 약물, 알코올
• 갑상선질환
• 자가면역 질환
• 염증성장질환

• 발열패턴
• 선병(Adenopathy)
• 비장비대
• 알코올간경변의 징후

• FUO 증례의 최대 20%까지 cytomegalovirus infection에 의해 유발되는 것으로 알려져 있다.
• 중년남성에서 발열, 백혈구감소증, 촉지되는 비장을 보이는 경우 결핵 혹은 림프종을 시사한다.
• FUO의 원인으로 부비동염을 반드시 고려하여야 한다. 놀랍게도 부비동염에 특이적인 병력이 없을 수도 있다.
• erythema multiforme과 동반된 재발성 발열(Recurrent fever) →  herpes simplex 시사
• 재발성 쇼크 및 발열 + abdominal trauma or sex → anaphylaxis caused by leaking echinococcus.

• 종양(tumor)은 수개월 동안 발열을 유발할 수 있으며 최대 7년이상까지도 지속될 수 있다.

• 소아류마티스관절염(Juvenile rheumatoid arthritis)은 성인에서도 항상 고려되어야 하는데, 특히 관절통이나 근육통이 존재하는 경우에 더욱 그러하다. ESR은 증가해있어야 하며 일시적인 발진이 나타날 수 있다. 또한 간비장비대도 존재할 수 있다.
• Sarcoidosis도 병변이 중추신경계나 폐를 광범위하게 침범한 경우 FUO를 유발할 수 있다.

• 육아종간염(granulomatous hepatitis)에서는 간기능검사는 정상일 수 있으며, 간생검 혹은 스테로이드의 경험적 투여가 필요할 수 있다.
• 알코올간염 및 간경변 모두 미열 혹은 상당한 발열(최대 40℃)과 연관된다.
• 간기능검사가 정상인 경우에도 하나 이상의 간농양이 존재할 수 있다. 만약 크기가 충분히 작다면 초음파 및 CT에서도 발견되지 않을 수 있다.
• 장질환(Bowel disease)은 FUO의 중요한 원인이다. regional ileitis, colitis, Whipple’s disease 모두 FUO로 나타날 수 있다.
• FUO를 가진 노인환자에서 복강 내 감염 가능성을 항상 신중하게 고려하여야 한다. 장내용물유출(bowel leak), 아급성충수돌기염(subacute appendicitis), 담낭염은 진단내리기가 어렵다.
• 미열+빈혈+간기능검사 이상소견 → Wilson’s disease 시사
• Blindness, deafness, central nervous system stupor → Whipple’s disease 시사
• Hectic fever, 우상복부 압통, alkaline phosphatase 상승 → Charcot’s fever 시사

• 폐색전(흉부촬영은 정상일수도 있고 이상소견이 있을 수 있다.)은 FUO의 중요한 원인이다. 때론 처음에는 angiograms소견이 정상일수도 있음을 고려해야 한다.
• 머리위로 팔을 들어올릴 때 통증이 유발되는 경우 → Takayasu’s disease 시사

• 재발성발열(Recurrent fever)+관절통/petechial rash → chronic meningococcemia 시사

• Rectus sheath hematoma도 FUO 혹은 쇼크를 유발할 수 있다.
• episcleritis/Raynaud’s syndrome + 코, 귀, 흉골 연골의 압통 → polychondritis

• CBC: Thrombocytosis >600,000 / mm3  → 암 혹은 골수질환 시사, 덜 흔하지만 결핵이나 감염(yeasts or fungi)도 고려
• PBS: 말초혈액 내 Nucleated red cells존재 + hemolysis(-) → 골수침범 시사
• ESR: 염증 반응. 빈혈이 있을 때나 임신 후기, 생리 시에는 비정상적으로 상승. 노인의 불명열에서 ESR이 상승되어 있다면 측부동맥염을 의심하여 검사. 
• CRP: 급성 감염/염증 후에 간에서 procalcitonin과 함께 증가하는 반응 물질. 염증이 있을 때 빠른 속도로 증가하고 반감기가 4-7시간으로 짧아 염증 해소 후에 빨리 떨어짐. 
• Procalcitonin: 급성 염증에서 상승하는 반응 단백질인데, CRP 에 비해 세균 감염에 특이적으로 상승. 
• Alkaline phosphatase: 가장 중요한 단일 검사실 검사로 상승된 경우 temporal arteritis, hypernephroma, thyroiditis, tuberculosis 를 의심할 수 있다.
• Ferritin: 현저하게 상승되면 성인형 스틸씨병, 악성 림프종, 혈구탐식증후군 등을 감별.
• TSH, fT4: 갑상선염이 의심되면 측정. 
• 류마티스 인자: 류마티스관절염 , 감염 심내막염, 결핵 등. 
• 항핵항체: 자가면역질환을 의심할 수 있으나, 약한 상승은 증상이 없으면 의미 부족.  
• ANCA: 혈관염 의심. 혈뇨, 부비동염 등이 있을 때 검사
• 단백 분획: 급만성 염증에서 상승. 다발 골수종 진단에도 유용. 
• 뇌척수액검사: 발열과 의식장애, 강한두통, 수막자극 증상이 있으면 시행

• 가슴/복부 CT: 악성림프종, 농양 등의 진단에 유용. ALP가 상승되어 있는 발열 환자에서 간농양을 감별하기 위해 복부 CT가 유용. 
• PNS X선: 비부비동염 감별

• 대장내시경 검사

• CMV, EBV, Parvo B19 PCR, EBV serology
• 말초혈액 도말검사
• 유행성 출혈열, 렙토스피라병, Scrub typhus 등 가을철 열성질환에 대한 항체 검사
• Angiotensin converting enzyme: sarcoidosis
• Tuberculin 피부 검사, IGRA: 잠복 결핵과 활동성 결핵을 감별할 수 없음
• ACTH 자극 검사
• 대변 백혈구 검사, 대변 배양 검사

• PNS CT
• 심초음파검사
• 전신 뼈 스캔 검사
• 최근에는 불명열 환자의 진단을 위해 PET 검사도 활용

기타 및 원인미상의 열 Fever of other and unknown origin

약물유발 열 Drug-induced fever, 약물의 분류를 원한다면 부가적인 외인분류번호(XX장)를 사용할 것.

기타 명시된 열 Other specified fever, 오한을 동반한 열 Fever with chills, 경직을 동반한 열 Fever with rigors, 지속열 Persistent fever, 장열(臟熱) Viscera heat, 골증열(骨蒸熱) Bone-steaming fever, 오심열(五心熱) Heat in the chest, palms and soles

상세불명의 열 Fever, unspecified, 고열증 NOS Hyperpyrexia NOS, 발열 NOS Pyrexia NOS

C.C: 3주간 지속되는 발열(내원 당시는 9월)

• M/20. 평소 건강하게 지내던 환자로 3주 전부터 시작된 발열, 오한, 근육통, 마른 기침이 있어 개인의원에서 혈액검사, 가슴 X선 후 단순 감기로 2주간 치료하였으나 호전이 없어 내원 

과거력

• DM/HTN/Tb/hepatitis(-/-/-/-)
• Social Hx: 흡연/음주(-/0), 직업: 일반 사무직
• 가족력: 특이사항 없음
• 약물력: 특이사항 없음

• V/S: 혈압 125/85 mmHg, 체온 37.8℃, 맥박수 80회/분, 호흡수 18회/분
• 후부 발적
• Chest: clear breath sound s crackle 
• abdomen: 우상복부 압통(+)

• R/O Fever of unknown origin

• W/U

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• CBC, ESR, CRP, Admission panel, TSH, Urinalysis
• HBs Ag/Ab, HCV Ab, HAV IgM
• Malaria test,  Triple Ab (Korea Ab, Leptospira Ab, Rickettia Ab), Widal test
• 가슴 X선, PNS X선, 복부 초음파 검사

• 백혈구 5,960/mm3 (중성구 65.9%, 림프구 25.0%)
• 총 빌리루빈 1.2 mg/dL, AST/ALT 44/30 IU/L, ALP/γ-GTP 115/55 IU/L, LDH 995 IU/L 
• ESR 25 mm/hr, CRP 6.4 mg/dL
• TSH, ANA, Widal test: 정상
• Hantan Ab 음성, tsutsugamushi 항체 음성, 렙토스피라 항체 음성
• Mycoplasma Ab 1:40,
• Serology: HBsAg/Ab (-/+), HCV Ab(-), HAV IgM (-), HIV(-), Malaria test (-)
• 소변검사: Occult blood 1+, RBC 5∼9/HPF
• 가슴 X선: 정상 ; PNS X선: 정상 ; 복부 초음파: 특이 소견 없음

• R/O Tb ; R/O lymphoma

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Chest CT, 

LDH, CMV, EBV IgM, ANA

sputum study

• Chest CT: 양폐야 - 미만성 속립성 결절 
• 그 외 검사: 모두 음성

• R/O miliary Tb

• 객담검사: 결핵균 도말 양성

• miliary Tb

• 항결핵제 개시