주요 약제에 대해 알아보자! 당뇨약의 기전이 모두 달라서 비교하기는 힘들고, 환자마다 반응이 다르지만, 그냥 대략적으로 다음과 같이 생각할 수 있다.
DPP4i, SGLT2i, TZD 최고 용량 1T를 각각 비슷한 강도로 생각하면 된다.

Practical guide: Metformin

핵심포인트: 경구약제 단독요법 시 첫 치료제로 metformin을 사용한다.

경구혈당강하제로 우선 선택되는 약물은 metformin이다. 특별한 경우가 아니라면 당뇨약은 metformin부터 시작하게 된다.
특별한 경우가 아니라면 1차 약제로 metformin을 선택한다면 그 "특별한 경우"만 잘 알아두고 거기에 해당하지 않는다면 별 고민없이 metformin을 1차 약제로 처방할 수 있을 것이다. "특별한 경우"에 해당하는 경우와 metformin을 사용할 수 없는 상황에서 대체제로 어떤 약을 사용할 수 있는지를 정리해둘 필요가 있다.
metformin이 금기인 상황에서 다른 경구혈당강하제도 역시 금기일 수 있기 때문에 각 상황별로 정리해둘 필요가 있겠다.(뒤에서 자세히 설명하고자 한다.)

[참조] 가이드라인에서의 Metformin의 위치

핵심포인트: metformin의 금기사항에 대해서 알아보자.

1) 중증간장애, 2) 신장애(estimated glomerular filtration rate 기준 60 mL/min/1.73 m² 미만 시 주의, 30 mL/min/1.73 m² 미만 시 금기), 3) 중증감염, 4) 탈수, 5) 심폐부전 등

metformin(예: 글루코파지정) 1,000밀리그램 사용설명서

변경 전

▶

변경 후

다음 환자에게는 투여하지 말 것

심혈관계 허탈(쇼크), 급성심근경색과 패혈증과 같은 상태로부터 야기될 수 있는 신장질환이나 신기능부전(혈청크레아티닌치가 남자는 1.5 mg/dL 이상, 여자는 1.4 mg/dL 이상인, 또는 크레아티닌 청소율이 비정상인) 환자
약물치료가 필요한 심부전 환자

다음 환자에게는 투여하지 말 것

중증도(stage3b) 및 중증의 신장애 환자(크레아티닌 청소율 <45mL/min 또는 사구체 여과율 <45mL/min/1m73m²), 탈수, 심각한 감염, 심혈관계 허탈(쇼크), 급성 심근경색, 패혈증과 같은 신기능에 영향을 줄 수 있는 급성 상태
급성 및 불안정형 심부전 환자

핵심포인트: 신장애 환자에서의 metformin 투여

CKD 단계	eGFR (mL/min/1.73m²)	일 최대투여량	비고
1	≥90	2,550
2	60≤eGFR<90	2,550
3A	45≤eGFR<60	2,000	신장기능이 불안정하거나 불안정한 상태가 예상이 된다면 피할 것
3B	30≤eGFR<45	1,000	이 단계에서는 투약개시하지 말 것. 투약 중이었다면 신장기능에 주의하면서 지속투여는 가능
4	15≤eGFR<30	금기
5	<15	금기

MET의 신기능에 따른 용량 조절과 관련하여 약품설명서에는 다음과 같이 기술되어 있다. 이는 과거 지침이 반영된 것이다. 이후 MET의 lactic acidosis 위험이 높지 않다는 점이 알려지면서 eGFR 기준이 완화되었지만 약품설명서에는 이런 내용이 반영되어 있지 않은 듯하다.

신장애 환자

이 약은 stage 3a의 중등도 환자(크레아티닌청소율(CrCI 45≤ ~ <60 mL/min 또는 사구체여과율(GFR) 45≤ ~ <60 mL/min/1.73 m²) 중, 유산산증 위험을 증가시킬 만한 다른 증상을 동반하지 않은 경우 다음과 같은 용량 조절에 의해서 사용할 수 있다.

시작용량은 1일 1회 500 mg 또는 750 mg을 투여한다. 1일 최대 투여 용량은 1,000 mg이다.

신기능을 3-6개월마다 면밀히 관찰해야 한다.

크레아티닌청소율 또는 사구체여과율이 45 mL/min 또는 45 mL/min/1.73 m² 미만으로 저하될 경우, 이약의 투여는 즉각 중단되어야 한다.

최신 가이드라인 vs. 약품설명서

최신 가이드라인(2023 KDA)	vs.	약품설명서(2024년 1월 기준)
30≤eGFR<45: MET을 새로 시작하지 말고 이미 사용 중인 경우라면 1000 mg 이하로 유지 가능 eGFR <30 → 금기		45≤eGFR<60 → 시작용량 1일 1회 500 mg 또는 750 mg 투여. 최대용량 1,000 mg eGFR <45 → 금기

핵심포인트: metformin 투여로 초기 조절에 실패할 경우: metformin 500 mg으로 개시한 경우

metformin 투여로 초기 조절에 실패할 경우

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방법 (1) 조절이 안 되면 용량을 올리지 않고 바로 2제로 넘어간다.

metformin 단독으로 사용 후 조절이 안 될 경우 metformin의 용량을 증가시키는 대신 2제 요법을 사용한다.
metformin은 약물 증량 시 위장관 장애가 발생할 가능성이 증가하기 때문에 용량을 올리기보다는 2제 요법으로 넘어가는 것이 좋다.

▶

방법 (2) Metformin을 최대용량까지는 아니고 적당한 용량(1,000 mg #2 정도)까지 증가시켜본 후 그래도 안 되면 2제로 변경한다.
소화기 부작용이 없다면 metformin 1,000 mg #2 까지는 증량해 본다. sulfonylurea를 선호하지 않고 다른 약들은 고가여서 일단 metformin으로 최대한 버텨보는 것이다.

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방법 (3) metformin을 거의 최대용량까지 사용해본다.

metformin을 하루 2g까지 올려보는 방법이다. 아무래도 관건은 위장장애가 될 것 같은데, 발상을 전환해보면 비만환자의 경우 경도의 위장장애는 체중감소에 도움이 될 수 있다는 측면도 있다.
tolerable한 metformin 용량이라면 감량하지 않고 다음 약제를 추가해볼 수 있다.

핵심포인트: metformin에 2번째 약을 추가할 때 기존 metformin 투여용량은 어떻게 해야 할까?

metformin 용량을 낮추고(예를 들어 초회용량) 2제로 변경해야 할까? 증량된 용량 유지 후 2제만 추가하면 될 것인지 하는 이슈가 존재한다.
(예: metformin 1,000 mg → 방법 (1) metformin 500 mg + DPP4i or SGLT2i 방법 (2) metformin 1,000 mg + DPP4i or SGLT2i)

metformin 용량이 tolerable한 상황인 경우 → 감량하지 않고 다음 약제를 추가해볼 수 있다.
metformin에 대한 tolerability(예: GI trouble)가 의심스러운 상황인 경우 → metformin 용량은 감량하면서 2번째 약물을 추가해볼 수 있겠다.

Practical guide: 핵심포인트: 첫 치료제로 metformin을 사용할 수 없는 경우

GLP-1 수용체작용체를 포함한 어떤 계열의 약제도 사용가능하다.
동반질환, 목표혈당 등의 환자 상태 및 약제의 혈당강하 효과, 부작용 등을 고려하여 선택되어야 한다.

약제		심부전	중등도 CKD (30 ≤ eGFR < 60 mL/min)	진행성 CKD (eGFR < 30 mL/min)	중증 간장애
metformin		주의 (심한 경우 금기)	Cr 남자 ≥1.5, 여자 ≥1.4 mg/dL 금기	금기	금기
sulfonylurea	gliclazide	사용가능	사용가능	금기	금기
	glipizide	사용가능	45≤eGFR<60: 감량 불필요(100mg qd) 30≤eGFR<45: 신중투여	신중투여	금기
	glimepiride	사용가능	감량투여(1 mg/d로 개시)	추약추천x
	glibenclamide	사용가능	투약추천x	투약추천x	금기
αGI		사용가능	사용가능	금기	금기
TZD	pioglitazone	금기	감량 불필요	감량 불필요	금기(활동성 간질환, 간수치 2.5배)
meglitinide	nateglinide	가능	감량 불필요(저혈당 주의)	감량 불필요(저혈당 주의) eGFR<15(on dialysis): 신중 투여	금기
meglitinide	repaglinide	가능	감량 불필요(저혈당 주의)	감량(0.5 mg) 개시 eGFR<15(on dialysis): 신중 투여	금기
DPP-4 inhibitor	sitagliptin	가능	45≤eGFR<60: 감량 불필요(100 mg qd) 30≤eGFR<45: 감량(50 mg qd)	감량(25 mg qd)	가능
	vildagliptin	신중투여	eGFR≥50: 감량 불필요(50 mg bid) eGFR<50: 감량(50 mg qd)	감량(50 mg qd)	AST or ALT 2.5배 초과 시 금기
	saxagliptin	신중투여	eGFR≥50: 감량 불필요(5 mg qd) eGFR<50: 감량(2.5 mg qd)	감량(2.5 mg qd)	감량 불필요
	linagliptin	신중투여	감량 불필요	감량 불필요	감량 불필요
	gemigliptin	신중투여	감량 불필요	감량 불필요	신중투여
	alogliptin	신중투여	eGFR≥50: 감량 불필요(25 mg qd) eGFR<50: 감량(12.5 mg qd)	감량(6.25 mg qd)	신중투여
	teneligliptin	신중투여	감량 불필요	감량 불필요	신중투여
	anagliptin	신중투여	감량 불필요(100 mg bid)	감량(100 mg qd)	신중투여
	evogliptin	신중투여	신중투여	신중투여 투석이 필요한 말기콩팥병: 투약권장x	신중투여
SGLT2 inhibitor	dapagliflozin	아직 모름	투약추천x	금기	감량 투여(5 mg qd)
	ipragliflozin	아직 모름	신중투여 초기: eGFR<60 → 금기 투약 중: eGFR<60 → 투약 중단	금기	투약권장x
	empagliflozin	관련 입원율 감소	신중투여 초기: eGFR<60 → 금기 투약 중: eGFR<45 → 투약 중단	금기	투약권장x

핵심포인트: renal impairment 시에 어떤 약물을 처방할까?

진행성 CKD (eGFR < 30 mL/min)에서는 metformin 투여가 금기이다.
metformin 투여가 금기인 상황에서 투여 가능한 약제
1. meglitinide
2. thiazolidinedione: pioglitazone
3. DPP-4 inhibitor
감량이 필요한 경우: sitagliptin(감량, 25 mg qd), Vildagliptin(감량, 50 mg qd), saxagliptin(감량, 2.5 mg qd), alogliptin(감량, 6.25 mg qd), anagliptin(감량, 100 mg qd), evogliptin(신중투여)
감량이 불필요한 경우: linagliptin(감량 불필요), gemigliptin(감량 불필요), teneligliptin(감량 불필요)

핵심포인트: 중증 간기능장애 시에는 어떤 약물을 처방할까?

금기: metformin, αGI, thiazolidinedione
사용가능한 약제
- DPP-4 inhibitor: 특히 saxagliptin, linagliptin는 감량이 불필요하고 정상용량으로 투여가능하다.
- SGLT2 inhibitor: dapagliflozin(감량, 5 mg qd)

중증 신기능장애, 중증 간기능장애시에는 DPP-4 inhibitor가 가장 유리한 약제임을 알 수 있다. DPP4i 중에서는 감량이 불필요한 약물이 보다 더 유리하다.

renal impairment 시에 감량이 불필요한 DPP4i	중증 간기능장애 시에 감량이 불필요한 DPP4i
▼	▼
linagliptin, gemigliptin, teneligliptin	saxagliptin, linagliptin

신기능 이상, 중증 간장애에서 사용 가능한 약제(특히, metformin 투여가 불가능한 경우)

신기능 이상	중증간장애
▼	▼
meglitinide thiazolidinedione: pioglitazone DPP-4 inhibitor: sitagliptin(감량, 25 mg qd), vildagliptin(감량, 50 mg qd), saxagliptin(감량, 2.5 mg qd), linagliptin(감량 불필요), gemigliptin(감량 불필요), alogliptin(감량, 6.25 mg qd), teneligliptin(감량 불필요), anagliptin(감량, 100 mg qd), evogliptin(신중투여)	DPP-4 inhibitor: 특히 saxagliptin, linagliptin는 감량이 불필요하고 정상용량으로 투여가능 SGLT2 inhibitor: dapagliflozin(감량, 5 mg qd)

Practical guide: 설폰요소제(Sulfonylurea, SU)/Meglitinide

핵심포인트: 주요 약제

설폰요소제(Sulfonylurea, SU)
- Sulfonylureas: Gliclazide, Glipizide, Glimepiride, Glibenclamide

1세대	tolbutamide, chlorpropamide, acetohexamide, tolazamide
2세대	glibenclamide, glyburide, gliclazide, glipizide, gliquidone, glimepiride

conventional SUs	vs.	modern SUs
1세대 glibenclamide		gliclazide, gliclazide MR glimepiride

현재 국내에서는 1990년대 이후 1세대 약물과 glibenclamide 사용이 감소되고, gliclazide, glimepiride가 주로 사용되고 있다.

Meglitinide
- Meglitinides: Repaglinide, Nateglinide, Mitiglinide

핵심포인트: SU/Meglitinide의 장단점

장점: 혈당강하효과가 강력
단점
- 췌장을 쥐어짜는 기전이라서 시간이 지날수록 췌장의 인슐린분비능이 고갈될 가능성이 높다.
- 저혈당 위험

핵심포인트: 약물별 특징

포인트: Gliclazide, Gliclazide MR

2000년대 초 하루 종일 서서히 분비되어 흡수되는 새로운 제형인 gliclazide MR이 출시되었다
식전, 식후 고혈당에 모두 효과적
야간 저혈당의 빈도를 줄일 수 있는 장점
용법
- Gliclazide: 초회 용량으로 40~80 mg을 사용하며 최대 용량은 320 mg
- Gliclazide MR: 초회 용량으로 30 mg을 사용하며 최대 용량은 120 mg
신기능이나 간기능 저하 환자에게도 사용가능. 특히, 투석환자에 있어서도 저용량으로 모니터링하면서 사용가능한 약제
체중증가와 저혈당과 같은 부작용은 다른 SU 약물들에 비해 정도와 빈도가 낮은 것으로 알려져 있다.

포인트: Glimepiride

1990년대 후반부터 우리나라에서 사용되고 있는 SU
간에서 대사되어 소변으로 60%, 대변으로 40% 배설된다.
장점
- 저혈당 위험은 1세대 SU나 Glibenclamide보다 유의하게 낮음
- 작용시간이 길어 하루에 한 번 복용
- 단위 무게당 효능을 비교할 경우 SU 가운데 가장 강력한 혈당강하효과 보유

상기 장점으로 최근까지 한국에서 가장 많이 사용하고 있는 SU이다. 하지만 요즘에는 Gliclazide를 보다 더 선호하는 듯하다.

일부 SU는 심근의 ATP-의존성 칼륨통로(ATP-sensitive potassium channels, KATP 통로)에도 작용하여 심근 허혈 시 나타나는 심근보호 현상을 저해하여 심근경색의 크기를 악화시킨다고 알려져 있다. 이에 비해 Glimepiride는 췌장 설포닐유레아수용체(sulfonylurea receptor, SUR)에 대한 선택성이 높고, 1세대 SU나 2세대 중의 Glibenclamide보다 심혈관계 부작용이 적은 것으로 나타났다.

용법
- 초회 용량으로 1~2 mg을 투여하고 유지용량으로 1~4 mg, 최대 용량은 8 mg까지 사용가능
- 만성콩팥병 3기 이상인 경우에서는 1 mg의 저용량으로 시작해서 서서히 증량이 가능하며, 투석 환자에 있어서는 사용할 수 있으나 저용량으로 모니터링하면서 사용해야 한다.

포인트: Repaglinide

Novonorm: 1 mg/ 2 mg짜리 tablet 구비
Renanom: 0.5 mg / 1 mg/ 2 mg짜리 tablet 구비

핵심포인트: 설폰요소제(Sulfonylurea, SU)/Meglitinide의 선택

포인트: Gliclazide (Diamicron) vs. Glimepiride (Amaryl)

Evidence: glimepiride > gliclazide
효과: glimepiride ≥ gliclazide
저혈당 위험성: glimepiride > gliclazide
신기능에 따른 용량 조절: gliclazide(신기능에 따른 용량 조절 불필요), glimepiride(용량조절 필요①)

① Glimepiride: 만성콩팥병 3기 이상인 경우에서는 1 mg의 저용량으로 시작해서 서서히 증량이 가능하며, 투석 환자에 있어서는 사용할 수 있으나 저용량으로 모니터링하면서 사용해야 한다.

gliclazide MR(Diamicron MR)이 glimepiride (Amaryl)보다 저혈당 발현 빈도가 적어서 노인이나 만성콩팥병 환자에서 선호된다. gliclazide는 투석환자에서 많이 사용한다.

포인트: Gliclazide (Diamicron) vs. Repaglinide (Novonorm, Repanorm)

Gliclazide(Diamicron) 80 mg 1T = Gliclazide 서방정(Diamicron MR) 30 mg 1T
서방정으로 변경하는 경우는 아침공복 혈당이 높은 경우

Gliclazide (Diamicron) (80 mg) 1T = insulin 8~12단위 = Repaglinide (Novonorm, Repanorm) 3-4 mg 정도: 그러나 환자마다 차이가 많다.

Gliclazide: maximum 80 mg 3T (아주 많이 주는 경우 4T)까지 처방하므로, insulin 하루 총량 30단위 이내의 환자는 PO med 로 변경 가능한 경우가 종종 있다. 그러나 그 이상의 insulin 용량이 필요하면 insulin 없이 PO med만으로 변경하는 것은 어렵다.

gliclazide (Diamicron)는 NPH 정도로 생각하면 되고 repaglinide (Novonorm)은 novorapid 정도로 생각하면 된다.

Short-acting: Repaglinide (Novonorm)
intermediate acting: Gliclazide (Diamicron) 80 mg
Long acting: Gliclazide 서방정 (Diamicron MR) 30 mg

포인트: SU (Gliclazide) vs. TZD

3제나 4제로 갈 때 선택하는 제제로 SU나 TZD를 고려할 수 있다.
SU 제제 중 저혈당위험이 적은 편인 gliclazide MR (Diamicron MR)이 부종 및 체중증가 부담이 있는 TZD보다 선호되는 면이 있다.

Practical guide: Thiazolinedione (TZD)

핵심포인트: 주요 약제는?

Thiazolidionediones (TZDs): Pioglitazone, Lobeglitazone

Thiazolidionediones (TZDs): 주요 특징

작용기전 및 복용법

체중

변화

저혈당

(단독)

당화혈색소 감소(단독)

부작용

주의점

근육, 지방 인슐린민감성 개선
간에서 당신생성 감소
식사에 관계없이 1일 1회 복용

증가

없음

0.5-1.4%

부종, 체중증가, 골절,

심부전

금기: 심부전, 유당불내성, 활동성 방광암 및 방광암 병력(pioglitazone), 원인이 불명확한 육안적 혈뇨(pioglitazone)

핵심포인트: TZD를 선택하는 이유

TZDs를 선택하는 주된 이유는 비만 등 인슐린 저항성이 심한 경우이다. 아울러 durability가 좋다는 장점을 지니고 있다.

핵심포인트: TZD 처방 시 주의점

BMD를 주기적으로 체크해서 골다공증이나 골감소증이 있다면 적절한 관리를 병행하는 것이 필요하다. 낙상 또는 골절의 위험성이 높다고 판단된다면 DPP4i 등으로 변경을 고려해야 한다.

핵심포인트: 부종발생에 대한 우려

TZD 로 인한 수분 저류는 이뇨제와 TZD 용량 감량으로 조절이 가능하다. 이뇨제와 TZD 용량 감량만으로 부종이 해결되지 않을 경우에는 TZD를 중단해야 한다.
TZD는 다음과 같은 기전으로 부종을 유발한다.
1. 신장과 장에서 ion transport를 변화시키고, 미세혈관 투과성을 증가시킨다.
2. 신장 피질 집합관에서 수분의 재흡수를 증가시킨다.

핵심포인트: 골절(골다공증)에 대한 우려

2007년 FDA에서는 여성 2형당뇨병 환자에서 pioglitazone을 포함약제로 치료 중이거나 치료를 시작할 경우 골절 위험을 고려해야 한다고 권고하였다. 특히, 폐경기 이후의 여성 환자에서는 사지말단의 골절 위험성이 증가한다.
TZD에 의해 골절(골다공증) 위험성이 증가되는 기전
1. 활성화된 PPAR-γ는 골수에서 지방세포형성을 촉진하고, 골 생성을 감소시킨다.
2. 활동이 증가되는 파골세포의 분화, 골격근의 에너지 대사에의 영향 등

Practical guide: DPP4 inhibitor (DPP4i)

핵심포인트: DPP4i의 장단점은?

장점
- 저혈당 위험이 낮음
  특히 저혈당 위험이 매우 낮은 것은 이에 대한 대처능력이 떨어지는 노인 당뇨병 환자에서 더욱 유리하다.
- 체중 증가 부작용이 없음
- 구역·구토, 설사의 빈도가 낮아 안전성과 내약성 측면에서 유리
- 인슐린 분비를 자극함으로써 다른 당뇨약제와의 병용효과가 우수
  특히 metformin과의 병용은 상호보완적이고, 추가적 혈당강하효과가 커서 metformin의 복합제 처방은 단일제 시장을 대체하는 수준으로 급성장하고 있다.

단점
- 혈당강하효과는 전체 당뇨병약 중에 중간 정도로 평가됨. sulfonylurea나 GLT-1 수용체 효능제보다는 낮은 편에 속함
- 피부 반응을 포함한 중증의 과민반응, 급성 췌장염 발생이 보고된 바 있음

핵심포인트: DPP4i 제제 간 효과 차이는?

DPP4i는 9가지 성분이 있는데 큰 차이가 없이 비슷한 정도의 약으로 평가한다.
대규모 연구를 통해서 DPP4i끼리 비교한 연구는 없고 여러 연구를 놓고 간접적으로 비교해는 정도인데 일부 연구 결과들을 근거로 어떤 성분이 좀 더 세다고 볼 수도 있다. 하지만 DPP4i의 효과 자체가 0.5(0.6)~0.8(0.9)% 정도를 보이기 때문에 DPP4i 간 실제 효과 차이가 있더라도 0.2~0.3% 이내의 미미한 차이로 추정된다.
DPP4i 중 어떤 걸 선택해도 혈당조절에 있어 큰 차이는 없다. 각각의 DPP4i의 연구 결과에서 gemigliptin이나 teneligliptin이 좀 더 좋은 결과를 보여줬다는 점은 참고할 만하다.
만약 DPP4i 투여 중 혈당 조절이 잘 안 되는 경우라면?
- DPP4i 계열 내 다른 종류로 변경: 예. gemigliptin이나 teneligliptin으로의 변경 → 한번 시도해 볼 수는 있으나 큰 효과를 기대할 만한 방법은 아니다.
- 다음과 같은 방법이 좀 더 큰 효과를 기대할 수 있다.
  - 약을 1종 더 추가(예. 2제-→3제)
    or
  - 증량 가능한 약은 좀 더 증량(예. MET과의 2제 요법인 경우: MET 증량)
    or
  - 아예 계열을 변경

핵심포인트: 신기능저하 시 감량이 불필요한 제제

감량이 필요한 경우: sitagliptin(감량, 25 mg qd), vildagliptin(감량, 50 mg qd), saxagliptin(감량, 2.5 mg qd), alogliptin(감량, 6.25 mg qd), anagliptin(감량, 100 mg qd), evogliptin(신중투여)
감량이 불필요한 경우: linagliptin(감량 불필요), gemigliptin(감량 불필요), teneligliptin(감량 불필요)

신기능저하로 metformin을 투여할 수 없는 경우 대안으로 linagliptin, gemigliptin, teneligliptin을 활용할 수 있다.
신기능에 상관없이 마음 편하게 쓸 수 있기 때문에 DPP4i 중에 이 3가지 제제를 선호한다.

Practical guide: SGLT2 inhibitors (SGLT2i)

SGLT2 inhibitors: Dapagliflozin, Empagliflozin, Ipragliflozin, Ertugliflozin
당뇨약으로 개발되었으나 ASCVD, HF, CKD가 있는 환자에서 심장 및 신장 보호 효과가 확인되었고 당뇨가 없는 HF와 CKD 환자에서도 효과가 입증되었다.
SGLT2i는 기본적으로 당뇨약제 해당하지만 그외 다양한 용도 사용 가능하다. 대표적으로 심부전약제, 만성콩팥병약제로 사용되고 있으며 더 나아가 비만 치료제, 지방간 치료제, 혈압약 등으로도 일부 효과를 기대할 수 있다.

핵심포인트: SGLT2i 주요 약제

Dapagliflozin, empagliflozin이 주로 사용된다.

포인트: Dapagliflozin

당뇨병 이외 허가사항
- 만성 심부전 → 전액본인부담
- 만성 신장병 → 전액본인부담
포시가(Forxiga): (정제) 10 mg (5 mg짜리도 있는데 국내에서는 사용 불가)

포인트: Empagliflozin

당뇨병 이외 허가사항
- 만성 심부전 → 전액본인부담
자디앙(Jardiance): (정제) 25 mg, 10 mg
다른 SGLTi 제제와는 다르게 용량이 2가지 존재한다.(25 mg, 10 mg)

10 mg에서 25 mg으로 용량이 증가할 때 A1c은 어느 정도 낮출 수 있을까?

효과는 미미하다.
empa 10 mg과 25 mg의 A1c 감소 정도는 논문마다 차이가 있지만 그리 크지 않다. (0.1% 내외)
- Diabetes Care 2013;36(11):3396–404.
- empagliflozin 10 mg : empagliflozin 25 mg = 0.77 : 0.82
A1c가 목표치보다 약간 벗어난 정도라면 추가적인 혈당 및 체중 감소 효과를 기대하고 empa만 증량해볼 수도 있겠지만 목표치보다 많이 벗어났다면 empa 10 mg을 25 mg으로 증량하는 것으로 목표치에 도달할 수 없다. 다른 약제를 증량하거나 추가하는 것이 낫다.

포시가 5 mg과 자디앙 10 mg 그리고 포시가 10 mg과 자디앙 25 mg을 유사 효능으로 판단하고 있다.

포인트: Dapagliflozin vs. Empagliflozin

포시가(dapa)가 자디앙(empa)보다 우월하다는 연구결과 보고
경증 당뇨병 환자 대상으로 다파와 엠파글리플로진 비교 결과: dapa가 empa보다 심부전 발생 위험 16%, 심혈관질환으로 인한 사망 24% 낮다고 보고 (포시가(dapa)는 제네릭이 풀려서 여러 제약사에서 단일제, metformin 또는 DPP4i와의 복합제 형태로 많이 출시되어 있다.
empa + metformin 복합제가 하루 2회 복용인데 dapa + metformin 복합제는 하루 1회라 복약순응도 면에서도 유리

실제 매출액에서도 dapa가 empa를 앞서고 있다.

(단위: 백만원, %)

제품명	제조사(판매사)	성분	2022년 상반기				2021년 하반기		증감률(22Y 1H/ 21Y 2H)
제품명	제조사(판매사)	성분	1분기	2분기	상반기	점유율	매출액	점유율	증감률(22Y 1H/ 21Y 2H)
포시가	아스트라제네카	dapagliflozin propanediol (as dapagliflozin)	11,550	11,799	23,349	28.8	22,544	28.4	3.6
직듀오	아스트라제네카	dapagliflozin propanediol hydrate (as dapagliflozin), metformin hydrochloride	9,965	10,430	20,395	24.8	19,714	24.9	3.5
소계			21,515	22,229	43,744	53.6	42,258	53.3	3.5
자디앙	베링거인겔하임(유한양행)	empagliflozin	10,327	10,838	21,165	25.7	21,195	26.7	-0.1
자디앙 듀오	베링거인겔하임(유한양행)	empagliflozin, metformin hydrochloride	6,979	7,520	14,499	17.4	13,163	16.6	10.1
소계			17,306	18,358	35,664	43.1	34,358	43.3	3.8
슈글렛	아스텔라스(한독)	ipragliflozin L-proline	869	850	1,719	2.2	1,791	2.3	-4.0
스테클라트로	엠에스디	ertugliflozin-L-pyroglutamic acid	441	403	844	1.1	873	1.1	-3.3
2022년 상반기 SGL-2 억제제 시장 합계			40,131	41,840	81,971	100.0	79,280	100	3.4

https://www.medifonews.com/mobile/article.html?no=168510

핵심포인트: 당뇨에서의 처방

포인트: 가이드라인 vs. 국내급여기준

SGLT2i는 당뇨약으로써는 A1c 0.5~1% 정도 감소시키는 중간 강도의 무난한 효과를 보이는 약
미국, 유럽, 국내 당뇨병학회 진료지침 공통
1. 2형당뇨병 환자에서 ASCVD, HF, CKD가 동반된 경우 처음부터 SGLT2i를 쓰라고 권고
2. 이런 적응증이 없는 경우: 기존대로 MET을 중심으로 처방하되 SGLT2i는 비만 등 상황에 따라 고려
국내 보험급여기준
- 초처방에서 SGLT2i를 단독으로 처방하는 것은 인정되지 않고 있다.
- 병용요법이 인정되는 상황(HbA1c≥7.5%)이라면 MET+SGLT2i의 2제요법으로 시작할 수 있다. 2제요법이 허용되지 않는 상황이라면 일단 MET으로 개시하고 2개월 뒤 다음의 하나에 해당하는 경우(1. HbA1c≥7.0%, 2. 공복혈당≥130 mg/dL, 3. 식후혈당≥180 mg/dL) MET+SGLT2i 2제 요법으로 넘어갈 수 있다.

국내외 가이드라인

vs.

국내 급여기준

ASCVD, HF, CKD가 동반된 경우 처음부터 SGLT2i 권고

초치료에서 단독요법으로 SGLTi는 인정하지 않음

(단독요법 시 metformin 우선, metformin 금기시 SU 대안)

포인트: Metformin에 이어 추가할 때 가장 선호되는 약제

SGLTi는 DPP4i와 함께 metformin과의 2제요법에서 가장 선호되는 약제이다.
보험급여 변경으로 metformin + DPP4i + SGLTi 3제 조합이 보험급여가 적용되어 metformin + DPP4i + SGLTi 3제 조합은 가장 선호되는 3제 조합이 되었다.

핵심포인트: 당뇨 이외 질환에서의 처방

SGLT2i는 당뇨에서만 유용한 약제가 아니다. 당뇨병 관리수준을 넘어서 심혈관 보호효과, 신장보호효과가 있어 당뇨 이외 질환에서도 적응증을 확보하고 있다.
합병증을 동반하지 않은 2형 당뇨병 환자뿐 아니라 고혈압, 비만, 심부전 혹은 만성콩팥병을 동반하는 당뇨병 환자에서 심혈관계 유병률, 말기콩팥병 발생 및 전체 사망률을 감소시키는 효과가 있다. 최근에는 당뇨병과 무관하게 발생한 심부전 혹은 만성콩팥병에서도 심장 및 신장 보호 효과가 확인되어 SGLT2 억제제의 적응증이 확대되었다.

	Dapagliflozin 경구제(품명: 포시가정10밀리그램 등) (22.12.1)	Empagliflozin 경구제(품명: 자디앙정 10밀리그램) (21.12.1)
당뇨병 관련 급여기준	1. 제2형 당뇨병에 투여 시 [일반원칙] 당뇨병용제 “세부사항” 범위 내에서 요양급여를 인정함	1. 제2형 당뇨병에 투여 시 [일반원칙] 당뇨병용제 “세부사항” 범위 내에서 요양급여를 인정함.
당뇨병 이외 급여기준	2. 각 약제별 허가사항 범위 내에서 상기 1. 이외에 투여 시 약값 전액을 환자가 부담토록 함.	2. 허가사항 범위 내에서 상기 1. 이외에 투여 시 약값 전액을 환자가 부담토록 함.
효능/효과	포시가 효능/효과 제2형 당뇨병 : 이 약은 제2형 당뇨병 환자의 혈당 조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여한다. 단독요법 병용요법 혈당이 충분히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자 중 심혈관계 질환이 확인되었거나 심혈관계 위험인자가 있는 환자에서 심혈관계 사건 발생에 대한 영향은 ‘사용상의 주의사항 11. 전문가를 위한 정보 3) 임상시험 정보’ 항을 참고한다. 만성 심부전 : 좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전(NYHA class II-IV) 환자에서 심혈관 질환으로 인한 사망 및 심부전으로 인한 입원 위험성 감소 이 약은 다른 심부전 표준요법과 병용하여 투여한다. 만성 신장병 : 만성 신장병 환자에서 추정 사구체 여과율 [estimated glomerular filtration rate (eGFR)]의 지속적인 감소, 말기 신장병에 도달, 심혈관 질환으로 인한 사망 및 신장 관련 사망 위험성 감소 이 약은 다른 신장병 표준요법과 병용하여 투여한다.	자디앙 효능/효과 제2형 당뇨병 : 이 약은 성인 제2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여한다. 단독요법 병용요법 혈당이 충분히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자중 심혈관계 질환이 확인된 환자에서 심혈관계 사건 발생에 대한 영향은 ‘사용상의 주의사항 10. 전문가를 위한 정보 2) 임상시험 정보’항을 참고한다. 만성 심부전 : 좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전(NYHA class II-IV) 환자에서 심혈관질환으로 인한 사망 및 심부전으로 인한 입원 위험성 감소 이 약은 다른 심부전 표준요법과 병용하여 투여한다.
비고	제2형 당뇨병 → 급여 만성 심부전 → 전액본인부담 만성 신장병 → 전액본인부담 심부전과 만성신장병의 허가사항이 없는 포시가 제네릭 약제는 이 상병으로 처방할 수 없고, 당뇨병 상병으로만 처방할 수 있음에 주의 → 처방하고자 하는 포시가 제네릭의 허가사항을 확인해야 함	제2형 당뇨병 → 급여 만성 심부전 → 전액본인부담 포시가에 있는 만성 신장병은 자디앙에는 해당이 안 됨에 주의

포인트: 심부전에서의 처방

심부전 진료지침(2022)
- 당뇨병 동반유무와 관계없이 심부전으로 인한 입원 또는 심혈관계 사망을 감소시키기 위해 나트륨-포도당 공동수송체2(SGLT2) 억제제(empagliflozin 또는 dapagliflozin) 투여를 권고한다.(Class I, Level of Evidence A)

포인트: 만성콩팥병에서의 처방

Dapagliflozin은 환자 전액본인부담으로 처방가능하다.
(Empagliflozin은 해당 안 됨)

핵심포인트: 안정성 이슈

2015년 1월, 일본 의약품의료기기 종합기구(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency,PMDA)에서 SGLT2 저해제와 관련하여 인과관계가 밝혀지지 않은 탈수로 인한 사망사례가 보고되었고, 이어 2016년 6월, 미국 FDA에서는 SGLT2 저해제의 급성 신부전 유발 가능성을 경고한 바 있다. 또한 소변으로 당이 배설되는 SGLT2 저해제의 작용 기전 때문에 요로감염 및 생식기계 감염의 위험성이 상대적으로 높다고 여겨지고 있으며 실제 연구에서도 대조군에 비해 SGLT2 저해제 사용군에서 더 높게 보고되었다.

핵심포인트: 신장기능저하에서의 투여

eGFR (mL/min/1.73 m²)	CKD1-2	CKD3a	CKD3b	CKD4	ESKD
eGFR (mL/min/1.73 m²)	≥ 60	59-45	44-30	29-15	< 15
SGLT2 inhibitors
Dapagliflozin	10 mg	제한적 사용		자료 없음
Empagliflozin	10 mg/25 mg	제한적 사용		자료 없음
Ertugliflozin	5 mg	자료 없음
Ipragliflozin	50 mg	자료 없음

Practical guide: 주사제[인슐린 및 GLP-1 receptor agonist (GLP-1 RA)]

핵심포인트: GLP-1 RA

포인트: 가이드라인에서의 위상

최신 가이드라인에서는 '심장∙신장질환 위험도(cardiorenal risk reduction)를 감소시키는 전략’ 혹은 "Cardio·renal-centric approach" 측면에서 1차 약제로 SGLT2i와 더불어 GLP-1 RA을 권고하고 있다.

과거	이전에는 경구약제 또는 기저인슐린과의 병합요법으로만 권고되었다.
▼
2018 ADA, 2017 KDA	metformin을 사용할 수 없는 경우에는 GLP-1 RA를 포함한 어떤 계열의 약제도 사용가능 → 즉 GLP-1 RA가 단독요법으로도 사용 가능(아직까지 단독요법으로는 급여인정을 받지 못함)
▼
2019 ADA	주사제형으로 강력한 혈당조절 효과가 필요한 환자는 인슐린보다 GLP-1 RA를 우선 사용할 것
▼
2023 ADA 2023 KDA	'심장∙신장질환 위험도(cardiorenal risk reduction)를 감소시키는 전략’ 혹은 "Cardio·renal-centric approach" 측면에서 1차 약제로 GLP-1 RA을 권고하고 있다. 주사제를 투여하는 경우 insulin보다 GLP-1 RA를 우선시하고 있다.

대한당뇨병학회(KDA)(2023) 권고안

권고내용	근거수준	권고등급
강력한 혈당강하 효과를 중점적으로 고려할 경우 주사제를 포함한 치료를 한다.	무작위대조연구	일반적 권고
- 주사제 기반의 병용요법을 고려할 때 기저인슐린보다 GLP-1수용체작용제를 우선한다.	무작위대조연구	일반적 권고
- GLP-1수용체작용제 또는 기저인슐린 단독으로 목표혈당에 도달하지 못할 경우 두 약물을 병용한다.	무작위대조연구	제한적 권고
- GLP-1수용체작용제 또는 기저인슐린 치료에도 목표혈당에 도달하지 못할 경우 인슐린강화요법을 한다 .	무작위대조연구	제한적 권고
죽상경화심혈관질환을 동반한 경우 심혈관이익이 입증된 GLP-1수용체작용제 혹은 SGLT2억제제를 포함한 치료를 우선한다.	무작위대조연구	일반적 권고

포인트: 심평의학적 관점

최신 가이드라인과 달리 심평의학에서는 insulin을 GLP-1 RA보다 우선시하고 있다.
급여기준에 명시되어 있듯이 GLP-1 RA는 다음과 같은 경우에 투여 가능하다.
1. Metformin+Sulfonylurea계 약제 병용투여로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 환자 중 insulin 요법을 할 수 없는 경우
2. 기저 Insulin(Insulin 단독 또는 Metformin 병용) 투여에도 HbA1C가 7% 이상인 경우 insulin과의 병용요법

GLP-1 RA의 급여기준(2024/01/01)

1. 경구제와 병용요법

가) 투여대상: Metformin+Sulfonylurea계 약제 병용투여로 충분한 혈당조절을 할 수 없는 환자 중

(1) 체질량지수(BMI: Body mass index) ≥25 kg/㎡ 또는

(2) Insulin 요법을 할 수 없는 환자

나) 투여방법

(1) 3종 병용요법(Metformin + Sulfonylurea + GLP-1 수용체 효능제)을 인정

(2) 3종 병용요법으로 현저한 혈당개선이 이루어진 경우 2종 병용요법(Metformin+GLP-1 수용체 효능제)을 인정

2. Insulin과 병용요법(단일제)

가) 투여대상: 기저 Insulin(Insulin 단독 또는 Metformin 병용) 투여에도 HbA1C가 7% 이상인 경우

나) 투여방법: 기저 Insulin+GLP-1 수용체 효능제(+Metformin)를 인정

3. Insulin과 병용요법(복합제)

가) 투여대상: 기저 Insulin(Insulin 단독 또는 Metformin 병용) 투여에도 HbA1C가 7% 이상인 경우(다만, Insulin degludec +Liraglutide의 경우에는 기저 Insulin과 Metformin 병용 시만 인정)

나) 투여방법

(1) Insulin glargine + Lixisenatide: 단독 또는 Metformin 병용 시 인정

(2) Insulin degludec + Liraglutide: Metformin과 병용 시 인정

참고자료

Lim J, Choi Y-J, Kim BS, et al. Comparative cardiovascular outcomes in type 2 diabetes patients taking dapagliflozin versus empagliflozin: a nationwide population-based cohort study. Cardiovascular Diabetology 2023;22(1):188.
Häring H-U, Merker L, Seewaldt-Becker E, et al. Empagliflozin as add-on to metformin plus sulfonylurea in patients with type 2 diabetes: a 24-week, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Diabetes Care 2013;36(11):3396–404.

[실전진료] 당뇨(Diabetes mellitus)

[실전진료] 당뇨(Diabetes mellitus): 진단 및 평가

[실전진료] 당뇨(Diabetes mellitus): 치료 및 약물요법

[실전진료] 당뇨(Diabetes mellitus): 약제별 실전처방

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