항경련제(항뇌전증제)

• Phenobarbital(1912)
• Phenytoin(1938)
• Ethosuximde(1940)
• Carbamazepine(1954)
• Primidone(1954)
• Diazepam(1965)
• Valproate(1967)

• Felbamate(1993)
• Gabapentin(1995)
• Lamotrigine(1996)
• Levetiracetam(2000)
• Oxcarbazepine(1990)
• Pregabaline(1985)
• Tagabine(1997)
• Topiramate(1996)
• Vigabatrin(1985)
• Zonisamide(1989)
• fosphenytoin
• tiagabine
• stiripentol
• rufinamide
• lacosamide
• eslicarbazepine acetate
• retigabine

• Phenytoin
• Carbamazepine
• Oxcarbazepine
• Lamotrigine
• Zonisamide
• Lacosamide
• Rufinamide

• Benzodiazepines
• Tiagabine
• Vigabatrin
• Phenobarbital

• Valproic acid
• Topiramate
• Felbamate
• Phenobarbital

• Retigabine

• Levetiracetam
• Stiripentol

• Topiramate
• Lamotrigine
• Ethosuximide

• Topiramate
• Felbamate

• Gabapentin
• Pregabalin

• Bumetanide
• Acetazolamide

• 1세대(phenytoin, carbabazepine)
• 2, 3세대: lamotrigine, oxcarbazepine, eslicarbazepine acetate, rufinamide

• Lacosamide

• Carbamazepine

• Carbamazepine

• Carbamazepine
• divalproex
• phenobarbital
• phenytoin

• Divalproex
• Felbamate
• Phenobarbital
• Phenytoin
• Zonisamide

• Carbamazepine
• Ethosuximide
• Tiagabine
• Zonisamide

• Divalproex
• Lamotrigine
• Lorazepam

↔

• cytochrome P450 (CYP) 효소 system과 glucuronidation에 관여하는 효소의 유도 작용을 가지고 있다❶.
• 심각한 간 질환 상태에서 조심스런 투여

• CYP system을 거치지 않거나 미약하고 약물 그 자체가 신장으로 배설되는 경우가 많다.  → CYP system의 유도나 억제 효과가 없거나 미약하다. 
• 신장 기능이 심각하게 저하된 환자에서 용량 감소가 필요한 경우가 많다. 
• 단백질 결합도 상대적으로 낮다. 

• 효소 억제 효과

• 상대적으로 다른 비뇌전증약물과의 상호작용이 없거나 미약하다. 
• 상호 작용이 없는 약물: gabapentin, levetiracetam, pregabalin, vigabatrin

• 항뇌전증약물을 선택하는 데 가장 주요한 요인 중의 하나이다. 
• 기존의 약물과 비교하여 새로운 약물이 일반적으로 연구의 증거는 부족하지만 양호한 경향을 보인다.

• 중추신경계 작용하는 약물이기 때문에 중추신경계에 관련된 이상 반응이 흔히 발생
• 용량에 따라 증가하는 것이 일반적
• Sodium 폐쇄 약물: 어지러움(복시, 운동실조)
• Lamotrigine: 불면
• Levetiracetam: 행동 이상(과민, 심한 감정 기복, 정신병 등)

• Topiramate, zonisamide: carbonic anhydrase 억제 작용  → 신석(nephrolithiasis) 발생 가능 (신결력 병력 시 금기)

• 새로운 약물: lamotrigine, oxcarbamazepine, zonisamide
• 기존의 약물: carbamazepine, phenytoin
• 항뇌전증약물에 피부 발진 병력이 있는 경우 교차반응 발생 가능 → (사용 가능 약물) gabapentin, levetiracetam, pregabalin, valproic acid

• Vigabatrin: 비가역적인 시야 결손 유발가능 

여드름, 남성형 털과다증, 잇몸증식, 얼굴형태변화 등을 초래할 수 있어 소아나 젊은 여성에는 권장되지 않는다.

진정, 인지기능 장애, 행동이상 등을 초래할 수 있어 젊은 환자나 각성과 인지능력을 요구하는 직업 또는 사회 활동을 하는 사람에게는 권장되지 않는다.

경구용 피임약 대사를 촉진하므로 피임약을 복용하는 여성에서 사용 시 주의를 요한다.

신경관결손 등 선천성 기형 발생 위험을 높이므로 임신 중에는 사용하지 않는 것이 권장되며, 임신을 계획하는 여성에게도 사용을 가급적 피한다.

정신질환 병력이 있는 경우 사용하지 않는 것이 좋다.

신결석 병력이 있는 경우 사용하지 않는 것이 바람직하다.

기존 약물과 비교하여 효과 면에서는 큰 차이가 없지만 부작용 면에서는 우수(사용 경험이 상대적으로 짧아 아직 알려지지 않은 부작용 가능성은 존재) 

드물지만 치명적인 부작용 때문에 거의 사용하지 않는다. 

부분발작, 전신발작

복시(diplopia), 어지럼, 멀미, 두통, 조화운동불능(ataxia), 저나트륨혈증

저나트륨혈증, 심장전도장애

부분발작, 전신발작

어지럼, 멀미, 구토, 조화운동불능, 복시, 저나트륨혈증, 떨림(tremor)

저나트륨혈증, 심장전도장애, 발적

부분발작, 전신발작

조화운동불능, 안진(rystagmus), 복시, 혼돈(confusion), 진정(sedation), 흐려보임(blurred vision)

혈액질환(blood dyscrasia), 발진(rash), 간독성

전신발작

심장기능 장애, 저혈압

부분발작, 전신발작, absence, myoclonic

떨림, 설사, 졸림, 간수치 상승, 구토, 조화운동불능

췌장염, 발적, 혈소판 감소증

부분발작

졸림, 피로, 조화운동불능, 복시, 체중증가

백혈구 감소증

부분발작, 전신발작

어지럼, 피로, 조화운동불능, 두통, 졸림, 메스꺼움, 구토, 불면증

스티븐스-존슨증후군(Stevens- Johnson syndrome), 재생불량 빈혈, 전혈구감소증(pancytopenia)

부분발작, 전신발작

사고, 집중력 장애, 기억력 장애, 어지럼, 조화운동불능

신결석, 감각 이상, 좁은앞방각녹내장(narrow-angle glucoma)

부분발작, 전신발작

진정, 어지럼

피부발진, 재생불량빈혈

부분발작, 전신발작

진정

• Na⁺ 이온 통로 차단 → 뇌에서 비정상적인 신경충동 전파 감소

• 간에서 자신의 약물대사를 유도, 활성대사물을 가짐
  • Cytochrome P450(CYP3A4)의 기질, CYP1A2 및 CYP2C8에 의해 약간의 대사를 거침
  • CYP1A2, CYP2C, CYP3A isoenzyme의 유도약물
  • 이들 효소가 대사하는 약물의 제거를 증가시킨다.
• 대사/배설 hepatic monooxygenase에 의해 carbamazepine-10,11-epoxide(CBZ-E)로 산화 → microsome epoxide hydrolase에 의해 trans-CBZ-10,11-diol로 변환 → 소변배설
  • CBZ-E: 활성대사물로 carbamazepine과 같은 항경련효과 및 유사한 부작용을 가짐
• 치료 농도 범위가 좁은 약물 → 혈중 약물 농도 모니터링 필요

• 뇌전증발작 조절
  • 부분발작, 이차적으로 강직-간대성 발작에 효과적
• 삼차신경통
• 양극성장애

• 혈액계: 혈소판 감소증, 재생불량빈혈, 무과립구증

• fosphenytoin: phenytoin의 전구약물, 혈액 중에서 phenytoin으로 신속히 전환

• Na⁺ 통로에 직접 작용하여 통로의 비활성상태에서부터 폐쇄상태로의 회복속도를 늦춘다. → 전압-개폐 나트륨통로 차단

• 약물의 90%가 혈장 albumin과 결합
• 대사
  • CYP2C 및 CYP3A군 및 UGT효소계에 의해 대사된다.
  • P450 효소계를 억제시키는 약물(chloramphenicol, dicumarol, cimetidine, disulfiram, isoniazid) → phenytoin의 혈장농도↑
  • P450 효소계를 유도하는 약물(carbamazepine) → phenytoin의 혈장농도↓
  • Phenytoin → P450효소계 유도 → 경구피임제, quinidine, doxycycline, cyclosporine, metha­done 및 levodopa의 대사 ↑

• 뇌전증발작 조절: 부분발작, 전신 강직-간대성 발작, 뇌전증지속증

• Valproic acid(VPA): 8가 탄소 지방산의 구조를 갖는다.
  • 1967년 유럽에 처음 도입된 이래 특발성 전신 간질뿐 아니라 소아 간대 근경련 간질에서도 탁월한 효과를 보이고 있다.

• Divalproex sodium: valproate와 valproic acid의 복합제
  • 위장관에 도달하면 valproate로 전환된다.
  • Valproic acid의 위장관 내성을 개선시키기 위해 개발됨

• 나트륨 통로 차단, GABA transaminase 차단, L형 칼슘통로의 차단작용

• CYP2C9, UGT,epoxide hydrolase계의 대사 억제
• 알부민 결합(90% 이상)

• 뇌전증발작 조절: 부분발작, 전신발작

• 중추신경계
• 체중증가
• 소화기계: 구토, 복통, 간독성
• 혈액계: 혈소판 감소증, 혈소판 기능장애
• 기타: 탈모, 내분비 변화

• 효과적인 항뇌전증제
• 천연 GABAA 수용체에 훨씬 덜 직접적인 효현작용 발휘

• 다음과 같은 기전에 의해 뇌전증 활성도 감소
  1. GABA-매개 연접 억제 증강
  2. AMPA수용체-매개 흥분성 전달 억제

• GABA 수용체의 allosteric 부위에 결합하여, Cl 이온의 유입기간을 매우 증가시킴으로써 내인성 GABA의 작용을 강화시킴

• 모든 발작 유형
  • 초점발작(focal seizure), 긴장간대발작(tonic-clonic seizure)
  • 열성발작에 가장 효과적 (cf. 5 mcg/mL 이하 농도: 열성 발작의 재발 예방에 효과(-))

최소한의 진정을 일으키는 농도에서 초점발작(focal seizure)과 긴장간대발작(tonic-clonic seizure)을 치료하는 데 사용됩니다.

• Phenobarbital과 methylphenobarbital 의 3차 입체 형태들은 phenytoin과 유사 → 두 화합물들 모두 phenyl 고리를 가지고 있고 부분발작들에 효과적

• 대부분 phenobarbital의 치료 농도는 10 mcg/mL~40 mcg/mL까지 범위 내
• Barbiturate에  의한 신경세포 활성도의 심한 억제는 barbiturate 혼수라고 알려진 뇌파검사상의 무증상을 일으킬 수 있다. 
• 이 상태는 유의하게 감소된 뇌 산소소모와 감소된 뇌혈류와 관련이 있다. 
• 이 효과들은 산소배달 감소(예: 저산소증,심한 빈혈, 쇼크, 뇌부종) 혹은 산소요구량 증가(예: 간질지속증)와 관련된 병적 상태에서 허혈성 손상으로부터 뇌를 보호할 수 있다. 
• Barbiturate 혼수를 일으키려면 일시 대량투여 후 약물의 중추신경계 농도를 치료농도로 유지하도록 주입(또는 다발적 추가 대량 투여)이 뒤따라야 한다.

• 소발작에만 효과적인 항뇌전증제
• absence seizure에서 볼 수 있는 율동적인 대뇌 전류 발생을 주관하는 시상의 pace maker 전류를 감소시킴으로써 특이적 항뇌전증 작용을 나타낸다.

• 시상에 있는 Na+ 통로에 대한 T형 칼슘통로 억제(phenytoin과 유사) → 신경세포의 동기화된 흥분현상(synchronized firing)을 막는다.

• 소발작에만 효과적
• 소발작 뇌전증 증후군에서 소발작 외에 동반될 수 있는 전신강직간대발작은 막지 못한다.

• 신경계 부작용은 적으나 소화기계 부작용이 흔하다.

• carbamazepine과 구조적으로 유사한 유도체: Carbamazepine의 케톤 유도체, 전구약물
• 효과는 carbamazepine과 유사하나 부작용의 빈도가 낮고 약물 상호작용도 적다.

• 나트륨통로 차단 → 비정상적인 발작의 전파 차단
• 칼슘통로 조절

• carbamazepine보다는 효력이 약한 CYP3A4 및 UGT의 유도약물
• 인체 투여 후 MHD (10-monohydroxy-carbazepine)로 신속히 전환 → 작용 발현
• 약물의 단백질결합은 60%이지만 대사물의 결합은 33~38%로 더 낮다. 
• 약물 상호작용: 간에서 어느 정도 효소활성화를 촉진하기는 하지만 carbamazepine에 비해 효소유도작용이 약하다. 자가 분해효소유도작용이 없다.
  • ertythromycin, cimetidine, warfarin 등과 같은 약물과 상호작용을 하지 않는다. 
  • 장기간 사용에도 골다공증의 위험이 상대적으로 적다.

• 부분발작, 전신강직간대발작

• 피부발진: carbamazepine보다 적다. carbamazepine과의 교차반응(cross reaction) 가능(25%) → carbamazepine에 대하여 피부발진이 있던 경우 oxcarbazepine에도 피부발진이 나타날 수 있다!
• 저나트륨혈증(3%): 대부분은 증상이 없으나 노인연령에서는 주의를 요한다.
• 재생불량빈혈❶: 발생위험이 낮다.

• 화학 구조: (S)-(-)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine-5-car-boxamide
• carbamazepine 및 oxcarbazepine과 유사
  1. 이상 반응 발현에 부분적으로 기여하는 carbamazepine과 비교할 때 대사체인 carbamazepine-10,11-epoxide가 없다는 점
  2. oxcarbazepine과의 비교: oxcarbazepine 자체 및 R-licarbazepine에의 노출이 감소되고 약리학적으로 활동성인 eslicarbazepine (S-licarbazepine)로 전환

• 정확한 작용 기전은 불확실
• 추정기전: 경쟁적으로 voltage-gated sodium channel(sodium channel의 site 2)의 불활성 상태에 작용 → 지속적인 반복적 발포, ictogenesis, 발작 파급 제한

• 흡수: 구강 투여 후 급속도로 흡수(90% 이상의 bioavailability)
• 대사
  • eslicarbazepine acetate 투여 → 대사물질: ① eslicarbazepine (S-licarbazepine)(main); ② R-licarbazepine, oxcarbazepine (by Non-microsomal CYP system)
  • 95%는 혈중에서 eslicarbazepine으로 존재
  • carbamazepine-10,11-epoxide로 대사되지 않고 자가유도 대사가 없다. 
• 반감기: 13-20시간. 4-5일 내에 안정상태 농도에 도달. 40% 이하로 단백질과 결합
• 배설: glucuronidation에 의해 비활성화되거나 변화하지 않은 채로 주로 신장으로 배설. Creatinine clearance 60 mL/min 이하에서 감량 필요

• Phenytoin: eslicarbazepine 대사↑ → 혈중 농도 31-33% ↓

• CY-P2C19 억제 → phenytoin 대사↓ → 혈중 농도31-35% ↑ 
• phenytoin 이외의 다른 항뇌전증 약물들과는 임상적으로 의미 있는 약물동력학적 상호작용이 없는 듯하다. 
• levonorgestrel, ethinyloestradial의 혈중 농도 감소(oxcarbazepine에 비하면 50% 정도의 영향)

• 부분뇌전증에서의 부가 요법(유럽: 공인, 우리나라: 비공인)

• 초기용량: 400 mg qd
• 1-2주 800 mg qd → 효과 및 내성을 고려해 최대 1,200 mg/day까지 증량가능

• 가장 흔한 이상 반응: 어지러움, 졸림
• 기타 이상반응: 두통, 조절 이상, 주의 방해, 복시, 흐릿한 시야, 현훈, 구역, 구토, 설사, 피부발진 등
• PR 간격 연장: 1,200 mg/day, 2도 혹은 3도 방실차단을 가진 환자에서 투여하지 말 것

• 1990년에 유럽, 1994년 미국, 우리나라에 도입

• 신경세포의 전압의존성 나트륨 통로 차단: 신경전접합부의 나트륨 통로 방해 → 막 안정화효과 → 반복되는 나트륨 이온의 내부이동 차단
• 글루탐산염 방출 억제: NMDA(N-methyl-D-aspartate) 수용체에 작용하는 흥분성 아미노산 길항
• 칼슘통로 차단

• 구강 투여 후 3시간 이내에 최고 농도에 도달
• 대사/배설: 주로 간에서 대사. 투여량의 43-87%가 소변에서 주로 glucuronide 대사물의 형태로 배설
• 반감기: 22.7-37.4
  • 효소 유도 항뇌전증제(phenytoin, phenobarbital, carbamazepine 등) 투여 시 반감기 단축(13.5-15시간)
  • valproic acid 병용 시 반감기 연장(48.3-59시간)
• LTG자체는 CBZ의 혈중농도를 올리는 것 외에 다른 약물의 농도에는 영향을 미치지 않는다.

• 신병병증성 통증
• 양극성 장애 유지기 치료(미 FDA 승인): 양극성 장애의 우울증 삽화 예방에 효과가 입증된 최초의 약물

• 피부 발진
• 두통, 어리럼증, 피로, 졸림, 운동실조
• 구역, 구토, 설사

• Sulfonamide 유도체
• 다른 항뇌전증제와는 구조적으로 다른 benzisoxazole 파생물
• 1989년 일본에서 처음 시판된 약제
• 6세 이상의 어린이에게도 사용할 수 있도록 승인되어 널리 사용되고 있는 약제

• sodium channels, T-type calcium channels, glutamate 수용체에 작용한다.
• 전압-개폐 나트륨통로, T형 칼슘 통로 동시 차단
• 탄산탈수소효소 억제

• CYP3A4 효소에 의해 대사
• 반감기가 길어서 하루 한 번 복용 가능
• 좋은 생체이용률, 선형 동태, 낮은 단백결합, 요배설, 긴 반감기(1-3일)
• 약물 상호작용: 다른 항뇌전증 약들과 상호작용하지  않는다. 효소 활성화를 일으키는 약물에 의하여 혈중농도가 감소한다.

• 광범위항뇌전증제: 부분발작, 전신강직성-간대성발작,  영아연축, 일부 간대성근경련증(myoclonia)

• 성인: 용량 100-600 mg/d, 소아: 4~12 mg/d   

• 졸음,  어지럼, 운동실조, 인지장애
• 피부발진, 재생불량빈혈, 간손상, 요로결석

• 부분뇌전증에서 부가 요법으로 공인된 약물
• 화학 구조: R-enantiomer of 2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamide의 amino acid

• 새로운 항뇌전증 기전(2가지)
  1. sodium channel의 slow activation의 향상
  2. collapsin-response mediator protein 2 (CRMP-2)와의 결합

• 구강 투여로 거의 완전히 흡수되고 4시간 내에 최고 혈중 농도에 이르게 되고 배설 반감기는 약 13시간이고 선(linear)의 약물동력학을 가진다. 
• 15% 이하로 적게 단백질과 결합한다. 
• 배설: 신장배설(약 40%는 변화되지 않은 채, 30%는 비활동 물질인 O-desmethyl metabolite로 demethylation됨)
• 약물 상호작용

• 부분발작에만 사용하는 좁은 범위(narrow spectrum)의 항뇌전증제

• 다양한 제형: 정제, 시럽, 주사제
• 하루 50 mg 두 번 → 1주일에 100 mg/day로 증량 가능 → 효과 및 내성에 따라 증량(유지용량: 200, 400 mg/day)

• 어지러움, 두통, 구역, 복시, 피곤함, 졸림 등
• 두통을 제외하고 용량과 관계가 있었다. 
• 구토, 피로, 운동실조, 시각 이상, 복시, 진전, 안구진탕 등

• 화학 구조: 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-1H-1,2,3-triazole-4 carboxamide의 triazole 파생물 
• 현재 상용되고 있는 항뇌전증제와 구조적인 차이가 있는 약물

• 작용 기전: 불확실
• Voltage-dependent sodium channels의 불활성 상태 연장 → 신경 sodium 의존성 활동 전위의 지속적인 반복적 발포 제한 
• Benzodiazepine 활용에 효과가 없고 glutamate, adrenergic, tryptophan, histamine 혹은 muscarinic cholinergic 수용체들과 상호작용이 없다. 
• maximal electro-shock으로 유발된 긴장성-간대성 발작, pentylenetetrazol, bicuculline, picrotoxin로 유발된 간대성 발작을 억제한다.

• 불활성화 상태의 나트륨 채널의 회복을 지연시키고 반복적인 나트륨-의존성 활동 전위의 발생 제한

• 구강 투여로 복용량의 최대 85%까지 흡수
• 낮은 단백질 결합률: 음식물 섭취가 약물의 최고 혈장농도에 영향을 미치지 않는다.
• 배설 반감기: 8-12시간
• 대사: 간에서 대부분 대사(hydrolysis, oxidation), 비활동 대사 물질들은 소변으로 배설
• CYP system에 의존적이지 않다. 변화하지 않은 채로 배설되는 양은 매우 적다(소변 및 대변 각각 2%).

• Lennox-Gastaut 증후군의 부가적 치료(우리나라: 희귀의약품)

• 하루 200 mg씩 두 번 → 2일 이상 간격으로 하루에 400 mg씩 효과와 이상 반응을 고려해 증량(최대 3,200 mg/day)
• Valproate를 복용하고 있는 환자에서 적정은 좀 더 천천히 적은 목표 용량으로 투여되어야 한다.

• 졸림, 구역, 구토, 식욕부진, 어지러움, 복시, 운동실조
• QT 간격 단축: QT 단축 증후군 가족력이 있는 경우 투여하지 말 것

• nipecotic acid 유도체

• 시냅스전 뉴론으로 GABA 섭취 차단 → 수용체 결합에 더 많은 GABA를 이용할 수 있도록 유도 → 억제작용 항진
• 전달체 동종형(GAT-2나 GAT-3)보다는 오히려 수송체 동종형(GAT-1)을 우선적으로 억제 / GAT-1이 우선적으로 발현되는 전뇌(forebrain)와 해마에서 세포외 GABA 농도 증가 → 시냅스에서 유리된 GABA의 억제작용 연장
  (cf. 가장 유의한 효과는 강직성 억제의 강화일 수도 있다.)

• 생체이용률: 90-100% 
• albumin 및 α1-acid glycoprotein과의 결합율은 95% 이상
• 음식물은 최고 혈장농도를 감소시키나 혈중농도곡선하면적(AUC)은 감소시키지 않는다. 
• 반감기: 5~8시간 
• 대사: 간에서 CYP3A에 의하여 산화된다. 
• 배설: 대변(60-65%), 요(25%)

• 부분발작
• 16~56 mg/d 범위의 용량에서 효과적
• 1일 4회까지 분할 투약도 때때로 필요하다.

• 신경과민, 어지럼, 떨림, 집중장애, 우울증 등

• GABA aminotrans­ferase에 대한 “자살억제제(suicide inhibitor)”
• 구조적으로 gamma aminobutyric acid (GABA) 유사체

• GABA 를 분해하는  효소인  GABA aminotrans­ferase (GABA-T )의  비가역적 억제제
• GABA transminase와 선택적, 비가역적으로 결합 → GABA의 succinic semialdehyde로의 전환 차단 → 세포 내 GABA 농도↑ → 연접에서의 GABA 유리↑

GABA-T, GABA transaminase; SSADH, succinic semial­dehyde dehydrogenase; GAD, glutamic acid decarboxylase

• 비가역적인 시야 결손의 가능성 때문에 주로 유아 경련(infantile spasms)의 치료에 국한되어 사용된다.

• 졸음, 혼동, 두통 등
• 말초 망막신경 섬유의 비가역적 광범위 위축과 관련된 양측성 시야결손(망막신경 내 약물 축적에 기인)

• piracetam 유사체
• 부분발작들에 유효한 특수한 전임상 이력을 가진 첫 번째 주요 약물

• 시냅스에서 신경전달물질의 세포외 배줄에 관여하는 시냅스소포(synaptic vesicle)에 위치하는 SV2A단백질과 선택적으로 결합 → 소포 기능 작용하여 glutamate와  GABA의 시냅스 유리 변경 → N-형 칼슘통로 억제, 세포 내에 저장되어 있던 칼슘 유리억제

• 경구로 잘 흡수, 콩팥으로 배설, 대부분의 약물(60%)이 변환되지 않은 태로 배설
• CYP나 UGT 대사계와 상호작용이 없음
• 경구투여 시 거의 완전히 흡수된다[신속한 흡수, 음식물에 의한 영향(-)].
  →  1.3시간 이내에 최고 혈장농도 도달

• 단백결합 10% 이하
• 혈장 반감기 6~8시간
• 대사/배설:  2/3는 변화 없이 소변 배설
  • 적혈구를 비롯한 다양한 신체조직에서 카르복실산 대사물(carboxylic acidic metabolite)로 대사
  •  활성대사체(-): 대사물질은 약효는 없으며 약물과 대사물질 모두 신장을 통하여 배설된다. 
• 약물 상호작용
  • cyto­chrome P450에 의하여 대사되지 않는다. 
  • 항뇌전증제, warfarin, digoxin, 경구피임제 등과 약물 상호작용이 없다.

• 부분발작, 근간대성 발작, 원발성 전신 강직-간대성 발작

• 성인과 소아에서 부분발작의 보조치료, 원발성 전신강직성-간대성 발작과 청소년근간성 뇌전증에서 근간대성발작의 보조치료를 위해 시판되고 있다.  

부분뇌전증과 전신뇌전증에 모두 사용이 가능한 광범위 항뇌전증 약이며 근간대경련에 효과가 좋다.

• 성인 - 개시용량 500 mg 또는 1,000 mg/d → 2-4주마다 1,000 mg씩 증량 → 최대 3,000 mg/d 
• 1일 2회 복용
• 경구형:  서방정
• 정맥 내 제제도 유효

• 졸림, 무력증, 운동실조, 어지럼
• 신경정신증상(rare): 심한 감정기복, 정신병 유사증상

• 설파제제
• 다양한 약리학적 기전을 가진 광범위 항뇌전증 약물

• 여러 작용기전(최소한  5가지의  독립적인 작용)을 가지고 있으므로 다양한 발작 형태에도 광범위한 효과를 나타낸다.
  1. 세포 내에서 kainite 유발 전위를 억제
  2. GABA 활성을 증강: GABAA 수용체에 결합 → 염소통로 개방빈도 증가
  3. 전압의존성 나트륨통로(voltage activated sodium channel)를 차단 
  4. voltage-activated calcium channel을 억제
  5. 탄산탈수소효소(carbonic anhydrase isoenzyme)을 억제

• 고농도로 신장으로 배설, 불활성 대사물
• CYP2C19 억제
• Ethinyl estradiol 동시투여 시 ethinyl estradiol을 감소시킨다.
• 피임조절제에 대한 상담 필요

• 발작조절: 부분발작, 원발성 전신 발작
• 편두통 예방치료
• 신경통: 대상포진 후 신경통
• 양극성 장애
• 외상 후 스트레스 장애
• 비만치료: 식욕억제, 체중감소
• 혈당강하작용: 인슐린 감수성 증가, 포도당 자극에 의한 인슐린 분비능 향상

• 중추신경계: 인지장애(정신서행, 주의력 결핍, 언어문제, 기억력 저하)
• 체중감소
• 녹내장
• 대사성 산증, 신결석

• 발작의 발생에 관여한다고 생각되는 새로운 분자기질에 표적하기 위해 고안된 항뇌전증제

• voltage-gated potassium channels군의 하나인 Kv7 channel family(Kv7.2-Kv7.5, 해당 유전자 KCNQ2-KCNQ5)에 작용 → M-type potassium current 발생 → 신경의 voltage-gated potassium channels 개통유도

• pore 지역 내에 결합해 channel을 개통 형태로 안정화시킨다.
• GABA의 뇌 농도↑, GABAA 수용체에 대한 조절작용 → GABA-induced currents ↑

• 흡수: 빠른 속도로 흡수. 높은 지방 음식과 함께 섭취 시 최고 혈중 농도 지연 가능(최대 2시간)
• bioavailability: 60% 정도
• 60-90분 내에 최고 혈중 농도 도달
• 80%까지 단백질과 결합
• 1,200 mg/day까지 선형의 약물동력학을 보인다.

• 배설 반감기: 8-11시간
• 간대사:  CYP system을 거치지 않는다.
  • N-acetylation, N-glucuronidation → N-acetyl derivative, N-glucuronides 형성(미미한 약리 작용)

대사에서 CYP system은 거치지 않으나 CYP2A6 iso-form을 억제하는 약간의 능력을 가지고 있다.

• Retigabine, 대부분의 대사 물질(84%)은 신장으로 배설
• 심한 신부전증, 심한 간부전증, 노인에 있어 retigabine의 정리는 감소된다.

• 항뇌전증제와의 상호작용
  • 대부분의 항뇌전증제와는 상호작용 없음
  • retigabine의 용량에서 phenytoin과 carbamazepine은 retigabine의 정리를 30%까지 증가시킨다. 
  • Lamotrigine과의 상호작용 가능(주요 대사 과정이 glucuronidation이기 때문)
  • Retigabine: Lamotrigine의 정리를 22%까지 증가시킨다.
  • lamotrigine: retigabine의 정리를 13%까지 감소시킨다.
• ethinylestradiol, norgestrel: 대사나 약물동력학을 변화시키지 않는다.

• 부분뇌전증 환자의 부가 약물: 미국(승인),  유럽(승인), 우리나라(비승인)

• 하루에 3번 분복(∵상대적으로 짧은 반감기)
• 중증 신부전/간부전: 용량 감소 필요

• 가장 흔한 이상 반응: 졸림, 혼동, 어지러움, 진전, 기억상실, 사고 이상, 현훈, 언어 장애, 무기력 등
• 특이한 이상 반응: 소변 주저(urinary hesitancy), 배뇨곤란, 뇨변색(discoloration)

Kv7 channel이 존재한다고 알려진 방광에 대한 작용 때문으로 추측된다.