개요
항뇌전증제의 종류
- 19세기 중반에 Locock에 의하여 potassium bromide가 뇌전증치료제로 유효함이 처음으로 보고됨
- 미국이나 유럽에서 공인되었으나 아직 우리나라에 들어 오지 못한 약물: retigabine, eslicarbazepine acetate
기존 항뇌전증제 | 새로운 항뇌전증제 |
- Phenobarbital(1912)
- Phenytoin(1938)
- Ethosuximde(1940)
- Carbamazepine(1954)
- Primidone(1954)
- Diazepam(1965)
- Valproate(1967)
| - Felbamate(1993)
- Gabapentin(1995)
- Lamotrigine(1996)
- Levetiracetam(2000)
- Oxcarbazepine(1990)
- Pregabaline(1985)
- Tagabine(1997)
- Topiramate(1996)
- Vigabatrin(1985)
- Zonisamide(1989)
- fosphenytoin
- tiagabine
- stiripentol
- rufinamide
- lacosamide
- eslicarbazepine acetate
- retigabine
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작용기전
- 일반적으로 새로운 항뇌전증약물들은 기존의 약물보다는 차별화된 작용기전을 가지고 있다.
- 일반적으로 광범위 효과 새로운 항뇌전증약물들(lamotrigine, levetiracetam, topiramate, zonisamide; 기존의 약물인 valproic acid 포함)은 다수의 기전을 가지고 있다.
항뇌전증제의 작용기전
Sodium channel blockers | - Phenytoin
- Carbamazepine
- Oxcarbazepine
- Lamotrigine
- Zonisamide
- Lacosamide
- Rufinamide
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GABA enhancers | - Benzodiazepines
- Tiagabine
- Vigabatrin
- Phenobarbital
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Multiple mechanisms | - Valproic acid
- Topiramate
- Felbamate
- Phenobarbital
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Potassium channel openers | |
Other | |
Calcium channel blockers | - Topiramate
- Lamotrigine
- Ethosuximide
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Glutamate receptor antagonists | |
Gabapentenoids | |
Diuretics | |
주요 작용 기전
voltage-dependent sodium channel의 fast inactivation에 작용 | voltage-dependent sodium channel의 slow inactivation에 작용 |
- 1세대(phenytoin, carbabazepine)
- 2, 3세대: lamotrigine, oxcarbazepine, eslicarbazepine acetate, rufinamide
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- Gabapentin, pregabalin: high voltage activated calcium channels의 alpha2-delta subunit에 작용해 신경 전달물질의 방출을 조정하여 항발작 효과를 일으킨다.
- lamotrigine, levetiracetam, zonisamide: 어느 정도 voltage-activated calcium channels에 결합하는 것으로 보인다.
- 기존의 약물들과는 완전히 다른 작용기전으로 작용하는 약물
- Levetiracetam: synaptic vesicle protein 2A(신경전달물질의 방출의 조정)에 작용
- retigabine: voltage-gated potassium channels에 작용
병용요법
- 작용기전이 다른 약물들의 병용, 보편적인 작용기전인 sodium channel 폐쇄 약물에 다수의 기전을 가지는 약물의 병용이 효과적이다.
- 임상적으로 병용의 효과가 가장 잘 알려진 조합: valproic acid + lamotrigine
- 같은 기전, 특히 sodium channel 폐쇄 기전을 가진 약물들을 병용하였을 경우 어지러움, 두통, 복시, 운동실조 등의 이상 반응이 일어날 가능성이 높다.
약물동력학/약물 상호작용
대사
- carbamazepine, phenytoin, phenobarbital: cytochrome P450 (CYP) 효소계와 glucuronidation 관여 효소의 유도 작용
- valproic acid: 효소 억제 → lamotrigine, rufinamide의 혈중 농도 상승 유발
- Gabapentin/levetiracetam/pregabalin/vigabatrin/lacosamide 등: 다른 항뇌전증약물과 상호작용이 없거나 미약
- Topiramate/lamotrigine/oxcarbazepine/rufinamide/eslicarbazepine acetate: 효소 유도 약물에 의해서 혈중 농도 감소
- Topiramate/oxcarbazepine/eslicarbazepine acetate: CYP2C19 억제 → phenytoin의 혈중 농도 상승 유발 가능
항경련제의 대사
CYP1A2 | CYP2C8 | CYP2C9 |
| | - Carbamazepine
- divalproex
- phenobarbital
- phenytoin
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CYP2C19 | CYP3A4 | UDP-glucuronsyltransferases |
- Divalproex
- Felbamate
- Phenobarbital
- Phenytoin
- Zonisamide
| - Carbamazepine
- Ethosuximide
- Tiagabine
- Zonisamide
| - Divalproex
- Lamotrigine
- Lorazepam
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기존 약물 | ↔ | 새로운 약물 |
- cytochrome P450 (CYP) 효소 system과 glucuronidation에 관여하는 효소의 유도 작용을 가지고 있다.
- 심각한 간 질환 상태에서 조심스런 투여
| - CYP system을 거치지 않거나 미약하고 약물 그 자체가 신장으로 배설되는 경우가 많다. → CYP system의 유도나 억제 효과가 없거나 미약하다.
- 신장 기능이 심각하게 저하된 환자에서 용량 감소가 필요한 경우가 많다.
- 단백질 결합도 상대적으로 낮다.
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약물 상호작용
- 효소 유도 약물에 의해 혈중 농도가 감소되어 그 효과가 떨어질 수 있는 약물
- 경구용 피임약
- 항암치료약물(상당수)
- 항응고제(phenytoin의 경우는 예측할 수 없음)
- 심혈관 계통 약물(calcium 폐쇄 항고혈압약물, 상당수의 항콜레스테롤약물 등)
valproic acid | |
새로운 항뇌전증약물 | - 상대적으로 다른 비뇌전증약물과의 상호작용이 없거나 미약하다.
- 상호 작용이 없는 약물: gabapentin, levetiracetam, pregabalin, vigabatrin
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이상 반응
주요 이상반응
내성 | - 항뇌전증약물을 선택하는 데 가장 주요한 요인 중의 하나이다.
- 기존의 약물과 비교하여 새로운 약물이 일반적으로 연구의 증거는 부족하지만 양호한 경향을 보인다.
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중추신경계 부작용 | - 중추신경계 작용하는 약물이기 때문에 중추신경계에 관련된 이상 반응이 흔히 발생
- 용량에 따라 증가하는 것이 일반적
- Sodium 폐쇄 약물: 어지러움(복시, 운동실조)
- Lamotrigine: 불면
- Levetiracetam: 행동 이상(과민, 심한 감정 기복, 정신병 등)
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기타 부작용 | 신결석 | - Topiramate, zonisamide: carbonic anhydrase 억제 작용 → 신석(nephrolithiasis) 발생 가능 (신결력 병력 시 금기)
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피부 발진 | - 새로운 약물: lamotrigine, oxcarbamazepine, zonisamide
- 기존의 약물: carbamazepine, phenytoin
- 항뇌전증약물에 피부 발진 병력이 있는 경우 교차반응 발생 가능 → (사용 가능 약물) gabapentin, levetiracetam, pregabalin, valproic acid
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시야결손 | - Vigabatrin: 비가역적인 시야 결손 유발가능
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항뇌전증약의 독성: 효과가 비슷한 경우 부작용이 적은 약제 선택
Phenytoin | 여드름, 남성형 털과다증, 잇몸증식, 얼굴형태변화 등을 초래할 수 있어 소아나 젊은 여성에는 권장되지 않는다. |
Phenobarbital, primidone | 진정, 인지기능 장애, 행동이상 등을 초래할 수 있어 젊은 환자나 각성과 인지능력을 요구하는 직업 또는 사회 활동을 하는 사람에게는 권장되지 않는다. |
간 미소체 효소를 유도하는 항뇌전증약 | 경구용 피임약 대사를 촉진하므로 피임약을 복용하는 여성에서 사용 시 주의를 요한다. |
Valproate | 신경관결손 등 선천성 기형 발생 위험을 높이므로 임신 중에는 사용하지 않는 것이 권장되며, 임신을 계획하는 여성에게도 사용을 가급적 피한다. |
vigabatrin | 정신질환 병력이 있는 경우 사용하지 않는 것이 좋다. |
topiramate, zonisamide | 신결석 병력이 있는 경우 사용하지 않는 것이 바람직하다. |
최근 개발된 항뇌전증약 | 기존 약물과 비교하여 효과 면에서는 큰 차이가 없지만 부작용 면에서는 우수(사용 경험이 상대적으로 짧아 아직 알려지지 않은 부작용 가능성은 존재) |
Felbamate | 드물지만 치명적인 부작용 때문에 거의 사용하지 않는다. |
항뇌전증약의 적응증 및 부작용
성분 | 적응증 | 용량 관련 부작용 | 특이 부작용 |
carbamazepine | 부분발작, 전신발작 | 복시(diplopia), 어지럼, 멀미, 두통, 조화운동불능(ataxia), 저나트륨혈증 | 저나트륨혈증, 심장전도장애 |
oxcarbazepine | 부분발작, 전신발작 | 어지럼, 멀미, 구토, 조화운동불능, 복시, 저나트륨혈증, 떨림(tremor) | 저나트륨혈증, 심장전도장애, 발적 |
phenytoin | 부분발작, 전신발작 | 조화운동불능, 안진(rystagmus), 복시, 혼돈(confusion), 진정(sedation), 흐려보임(blurred vision) | 혈액질환(blood dyscrasia), 발진(rash), 간독성 |
fosphenytoin | 전신발작 | 심장기능 장애, 저혈압 | |
valproic acid | 부분발작, 전신발작, absence, myoclonic | 떨림, 설사, 졸림, 간수치 상승, 구토, 조화운동불능 | 췌장염, 발적, 혈소판 감소증 |
gabapentin | 부분발작 | 졸림, 피로, 조화운동불능, 복시, 체중증가 | 백혈구 감소증 |
lamotrigine | 부분발작, 전신발작 | 어지럼, 피로, 조화운동불능, 두통, 졸림, 메스꺼움, 구토, 불면증 | 스티븐스-존슨증후군(Stevens- Johnson syndrome), 재생불량 빈혈, 전혈구감소증(pancytopenia) |
topiramate | 부분발작, 전신발작 | 사고, 집중력 장애, 기억력 장애, 어지럼, 조화운동불능 | 신결석, 감각 이상, 좁은앞방각녹내장(narrow-angle glucoma) |
zonisamide | 부분발작, 전신발작 | 진정, 어지럼 | 피부발진, 재생불량빈혈 |
clobazam | 부분발작, 전신발작 | 진정 | |
주요 항뇌전증제: 1세대
Carbamazepine
기전 - Na+ 이온 통로 차단 → 뇌에서 비정상적인 신경충동 전파 감소
약동학 - 간에서 자신의 약물대사를 유도, 활성대사물을 가짐
- Cytochrome P450(CYP3A4)의 기질, CYP1A2 및 CYP2C8에 의해 약간의 대사를 거침
- CYP1A2, CYP2C, CYP3A isoenzyme의 유도약물
- 이들 효소가 대사하는 약물의 제거를 증가시킨다.
- 대사/배설 hepatic monooxygenase에 의해 carbamazepine-10,11-epoxide(CBZ-E)로 산화 → microsome epoxide hydrolase에 의해 trans-CBZ-10,11-diol로 변환 → 소변배설
- CBZ-E: 활성대사물로 carbamazepine과 같은 항경련효과 및 유사한 부작용을 가짐
- 치료 농도 범위가 좁은 약물 → 혈중 약물 농도 모니터링 필요
치료 용도 - 뇌전증발작 조절
- 부분발작, 이차적으로 강직-간대성 발작에 효과적
- 삼차신경통
- 양극성장애
부작용 - 혈액계: 혈소판 감소증, 재생불량빈혈, 무과립구증
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phenytoin, fosphenytoin
개요 - fosphenytoin: phenytoin의 전구약물, 혈액 중에서 phenytoin으로 신속히 전환
기전 - Na+ 통로에 직접 작용하여 통로의 비활성상태에서부터 폐쇄상태로의 회복속도를 늦춘다. → 전압-개폐 나트륨통로 차단
약동학 - 약물의 90%가 혈장 albumin과 결합
- 대사
- CYP2C 및 CYP3A군 및 UGT효소계에 의해 대사된다.
- P450 효소계를 억제시키는 약물(chloramphenicol, dicumarol, cimetidine, disulfiram, isoniazid) → phenytoin의 혈장농도↑
- P450 효소계를 유도하는 약물(carbamazepine) → phenytoin의 혈장농도↓
- Phenytoin → P450효소계 유도 → 경구피임제, quinidine, doxycycline, cyclosporine, methadone 및 levodopa의 대사 ↑
치료용도 - 뇌전증발작 조절: 부분발작, 전신 강직-간대성 발작, 뇌전증지속증
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valproic acid, divalproex
개요 - Valproic acid(VPA): 8가 탄소 지방산의 구조를 갖는다.
- 1967년 유럽에 처음 도입된 이래 특발성 전신 간질뿐 아니라 소아 간대 근경련 간질에서도 탁월한 효과를 보이고 있다.
- Divalproex sodium: valproate와 valproic acid의 복합제
- 위장관에 도달하면 valproate로 전환된다.
- Valproic acid의 위장관 내성을 개선시키기 위해 개발됨
기전 - 나트륨 통로 차단, GABA transaminase 차단, L형 칼슘통로의 차단작용
약동학 - CYP2C9, UGT,epoxide hydrolase계의 대사 억제
- 알부민 결합(90% 이상)
치료용도
부작용 - 중추신경계
- 체중증가
- 소화기계: 구토, 복통, 간독성
- 혈액계: 혈소판 감소증, 혈소판 기능장애
- 기타: 탈모, 내분비 변화
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Phenobarbital
개요 - 효과적인 항뇌전증제
- 천연 GABAA 수용체에 훨씬 덜 직접적인 효현작용 발휘
기전 - 다음과 같은 기전에 의해 뇌전증 활성도 감소
- GABA-매개 연접 억제 증강
- AMPA수용체-매개 흥분성 전달 억제
- GABA 수용체의 allosteric 부위에 결합하여, Cl 이온의 유입기간을 매우 증가시킴으로써 내인성 GABA의 작용을 강화시킴
치료용도 - 모든 발작 유형
- 초점발작(focal seizure), 긴장간대발작(tonic-clonic seizure)
- 열성발작에 가장 효과적 (cf. 5 mcg/mL 이하 농도: 열성 발작의 재발 예방에 효과(-))
- Phenobarbital과 methylphenobarbital 의 3차 입체 형태들은 phenytoin과 유사 → 두 화합물들 모두 phenyl 고리를 가지고 있고 부분발작들에 효과적
비고 - 대부분 phenobarbital의 치료 농도는 10 mcg/mL~40 mcg/mL까지 범위 내
- Barbiturate에 의한 신경세포 활성도의 심한 억제는 barbiturate 혼수라고 알려진 뇌파검사상의 무증상을 일으킬 수 있다.
- 이 상태는 유의하게 감소된 뇌 산소소모와 감소된 뇌혈류와 관련이 있다.
- 이 효과들은 산소배달 감소(예: 저산소증,심한 빈혈, 쇼크, 뇌부종) 혹은 산소요구량 증가(예: 간질지속증)와 관련된 병적 상태에서 허혈성 손상으로부터 뇌를 보호할 수 있다.
- Barbiturate 혼수를 일으키려면 일시 대량투여 후 약물의 중추신경계 농도를 치료농도로 유지하도록 주입(또는 다발적 추가 대량 투여)이 뒤따라야 한다.
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ethosuximide
개요 - 소발작에만 효과적인 항뇌전증제
- absence seizure에서 볼 수 있는 율동적인 대뇌 전류 발생을 주관하는 시상의 pace maker 전류를 감소시킴으로써 특이적 항뇌전증 작용을 나타낸다.
기전 - 시상에 있는 Na+ 통로에 대한 T형 칼슘통로 억제(phenytoin과 유사) → 신경세포의 동기화된 흥분현상(synchronized firing)을 막는다.
 치료용도 - 소발작에만 효과적
- 소발작 뇌전증 증후군에서 소발작 외에 동반될 수 있는 전신강직간대발작은 막지 못한다.
부작용 - 신경계 부작용은 적으나 소화기계 부작용이 흔하다.
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주요 항뇌전증제: 2세대, 3세대 항뇌전증제
- 1990년 이후 다양한 약리기전을 가지며 부작용을 대폭 개선한 새로운 항뇌전증제가 개발되면서 뇌전증 치료에 획기적인 발전을 가져왔다.
새로운 항뇌전증제 - 1980년대부터 개발되어 사용되기 시작
- felbamate: 무형성 빈혈과 간독성의 이상 반응과 난치성 부분뇌전증에서의 미약한 효과로 인해 주로 Lennox-Gastaut 증후군 등의 소아난치성뇌전증에 사용되고 있다.
- tiagabine: 상대적으로 낮은 효과를 보인다.
- Rufinamide: 희귀의약품(Lennox-Gastaut 증후군에만 적응증을 가진다.)
- Stiripentol: 희귀의약품(severe myoclonic epilepsy in infancy (Dravet 증후군)에만 적응증을 가진다.)
- Vigabatrin: 비가역적인 시야 결손의 가능성 때문에 주로 유아 경련(infantile spasms)의 치료에 국한되어 사용된다.
- fosphenytoin: phenytoin의 주사 요법으로 인한 합병증(특히 피부 자극)을 극복할 수 있다는 목적으로 개발된 phenytoin의 전구 약물
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oxcarbazepine
개요 - carbamazepine과 구조적으로 유사한 유도체: Carbamazepine의 케톤 유도체, 전구약물
- 효과는 carbamazepine과 유사하나 부작용의 빈도가 낮고 약물 상호작용도 적다.
기전 - 나트륨통로 차단 → 비정상적인 발작의 전파 차단
- 칼슘통로 조절
약동학 - carbamazepine보다는 효력이 약한 CYP3A4 및 UGT의 유도약물
- 인체 투여 후 MHD (10-monohydroxy-carbazepine)로 신속히 전환 → 작용 발현
- 약물의 단백질결합은 60%이지만 대사물의 결합은 33~38%로 더 낮다.
- 약물 상호작용: 간에서 어느 정도 효소활성화를 촉진하기는 하지만 carbamazepine에 비해 효소유도작용이 약하다. 자가 분해효소유도작용이 없다.
- ertythromycin, cimetidine, warfarin 등과 같은 약물과 상호작용을 하지 않는다.
- 장기간 사용에도 골다공증의 위험이 상대적으로 적다.
치료용도 <효능/효과>(정제) - 뇌전증
- 부분발작(이차적인 전신발작을 수반하는 경우 포함)
- 전신 강직간대발작
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부작용 - 피부발진: carbamazepine보다 적다. carbamazepine과의 교차반응(cross reaction) 가능(25%) → carbamazepine에 대하여 피부발진이 있던 경우 oxcarbazepine에도 피부발진이 나타날 수 있다!
- 저나트륨혈증(3%): 대부분은 증상이 없으나 노인연령에서는 주의를 요한다.
- 재생불량빈혈: 발생위험이 낮다.
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Eslicarbazepine acetate
개요 - 화학 구조: (S)-(-)-10-acetoxy-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepine-5-car-boxamide
- carbamazepine 및 oxcarbazepine과 유사
- 이상 반응 발현에 부분적으로 기여하는 carbamazepine과 비교할 때 대사체인 carbamazepine-10,11-epoxide가 없다는 점
- oxcarbazepine과의 비교: oxcarbazepine 자체 및 R-licarbazepine에의 노출이 감소되고 약리학적으로 활동성인 eslicarbazepine (S-licarbazepine)로 전환
기전 - 정확한 작용 기전은 불확실
- 추정기전: 경쟁적으로 voltage-gated sodium channel(sodium channel의 site 2)의 불활성 상태에 작용 → 지속적인 반복적 발포, ictogenesis, 발작 파급 제한
약동학 - 흡수: 구강 투여 후 급속도로 흡수(90% 이상의 bioavailability)
- 대사
- eslicarbazepine acetate 투여 → 대사물질: ① eslicarbazepine (S-licarbazepine)(main); ② R-licarbazepine, oxcarbazepine (by Non-microsomal CYP system)
- 95%는 혈중에서 eslicarbazepine으로 존재
- carbamazepine-10,11-epoxide로 대사되지 않고 자가유도 대사가 없다.
- 반감기: 13-20시간. 4-5일 내에 안정상태 농도에 도달. 40% 이하로 단백질과 결합
- 배설: glucuronidation에 의해 비활성화되거나 변화하지 않은 채로 주로 신장으로 배설. Creatinine clearance 60 mL/min 이하에서 감량 필요
 약물 상호작용 eslicarbazepine에 영향을 미치는 약물 - Phenytoin: eslicarbazepine 대사↑ → 혈중 농도 31-33% ↓
eslicarbazepine가 영향을 미치는 약물 - CY-P2C19 억제 → phenytoin 대사↓ → 혈중 농도31-35% ↑
- phenytoin 이외의 다른 항뇌전증 약물들과는 임상적으로 의미 있는 약물동력학적 상호작용이 없는 듯하다.
- levonorgestrel, ethinyloestradial의 혈중 농도 감소(oxcarbazepine에 비하면 50% 정도의 영향)
치료용도 - 부분뇌전증에서의 부가 요법(유럽: 공인, 우리나라: 비공인)
용량/용법 - 초기용량: 400 mg qd
- 1-2주 800 mg qd → 효과 및 내성을 고려해 최대 1,200 mg/day까지 증량가능
부작용 - 가장 흔한 이상 반응: 어지러움, 졸림
- 기타 이상반응: 두통, 조절 이상, 주의 방해, 복시, 흐릿한 시야, 현훈, 구역, 구토, 설사, 피부발진 등
- PR 간격 연장: 1,200 mg/day, 2도 혹은 3도 방실차단을 가진 환자에서 투여하지 말 것
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Lamotrigine
개요 - 1990년에 유럽, 1994년 미국, 우리나라에 도입
기전 - 신경세포의 전압의존성 나트륨 통로 차단: 신경전접합부의 나트륨 통로 방해 → 막 안정화효과 → 반복되는 나트륨 이온의 내부이동 차단
- 글루탐산염 방출 억제: NMDA(N-methyl-D-aspartate) 수용체에 작용하는 흥분성 아미노산 길항
- 칼슘통로 차단
약동학 - 구강 투여 후 3시간 이내에 최고 농도에 도달
- 대사/배설: 주로 간에서 대사. 투여량의 43-87%가 소변에서 주로 glucuronide 대사물의 형태로 배설
- 반감기: 22.7-37.4
- 효소 유도 항뇌전증제(phenytoin, phenobarbital, carbamazepine 등) 투여 시 반감기 단축(13.5-15시간)
- valproic acid 병용 시 반감기 연장(48.3-59시간)
- LTG자체는 CBZ의 혈중농도를 올리는 것 외에 다른 약물의 농도에는 영향을 미치지 않는다.
치료용도 - 신병병증성 통증
- 양극성 장애 유지기 치료(미 FDA 승인): 양극성 장애의 우울증 삽화 예방에 효과가 입증된 최초의 약물
부작용 - 피부 발진
- 두통, 어리럼증, 피로, 졸림, 운동실조
- 구역, 구토, 설사
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zonisamide
개요 - Sulfonamide 유도체
- 다른 항뇌전증제와는 구조적으로 다른 benzisoxazole 파생물
- 1989년 일본에서 처음 시판된 약제
- 6세 이상의 어린이에게도 사용할 수 있도록 승인되어 널리 사용되고 있는 약제
기전 - sodium channels, T-type calcium channels, glutamate 수용체에 작용한다.
- 전압-개폐 나트륨통로, T형 칼슘 통로 동시 차단
- 탄산탈수소효소 억제
약동학 - CYP3A4 효소에 의해 대사
- 반감기가 길어서 하루 한 번 복용 가능
- 좋은 생체이용률, 선형 동태, 낮은 단백결합, 요배설, 긴 반감기(1-3일)
- 약물 상호작용: 다른 항뇌전증 약들과 상호작용하지 않는다. 효소 활성화를 일으키는 약물에 의하여 혈중농도가 감소한다.
치료용도 - 광범위항뇌전증제: 부분발작, 전신강직성-간대성발작, 영아연축, 일부 간대성근경련증(myoclonia)
용법 - 성인: 용량 100-600 mg/d, 소아: 4~12 mg/d
부작용 - 졸음, 어지럼, 운동실조, 인지장애
- 피부발진, 재생불량빈혈, 간손상, 요로결석
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Lacosamide
개요 - 부분뇌전증에서 부가 요법으로 공인된 약물
- 화학 구조: R-enantiomer of 2-acetamido-N-benzyl-3-methoxypropionamide의 amino acid
기전 - 새로운 항뇌전증 기전(2가지)
- sodium channel의 slow activation의 향상
- collapsin-response mediator protein 2 (CRMP-2)와의 결합
sodium channel의 slow activation의 향상 | collapsin-response mediator protein 2 (CRMP-2)와의 결합 | - sodium channel의 slow inactivation에 작용(fast inactivation에 작용하지 않는다.) → 활성화의 역치 정상화 → 병리생리적인 과반응 감소
(cf. 대부분의 나트륨통로차단제는 fast inactivation 기전을 강화시킨다.)
| - CRMP-2와의 결합을 통해
- 신경영양성 인자들(neurotrophic factors)에 의해 유발되는 신경 분화, polarization, 축색돌기 성장에 기여할 수 있다.
- 뇌전증의 병리생리가 포함하고 있는 신경 연결의 싹틔움(sprouting) 및 이상적인 재배열에 영향을 줄 수 있다.
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참고: CRMP-2란? - CRMP-2는 신경발달에 관여한다.
- excitotoxicity 및 apoptosis로부터 신경 보호에도 관여한다.
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약동학 - 구강 투여로 거의 완전히 흡수되고 4시간 내에 최고 혈중 농도에 이르게 되고 배설 반감기는 약 13시간이고 선(linear)의 약물동력학을 가진다.
- 15% 이하로 적게 단백질과 결합한다.
- 배설: 신장배설(약 40%는 변화되지 않은 채, 30%는 비활동 물질인 O-desmethyl metabolite로 demethylation됨)
- 약물 상호작용
타 약물에 대한 영향 | - CYP 효소들을 유도하거나 억제하지 않는다.
- 다른 항뇌전증 약물의 약물동력학에 영향을 주지 않는다.
| 타 약물로부터의 영향 | - Rifampicin같은 효소 유도제들은 lacosamide의 혈중 농도를 감소 시킬 수 있다.
- carbamazepine, valproic acid, omeprazole, metformin, digoxin에 의해 영향을 받지 않는다.
- 경구용 피임약(ethinylestradiol, levonorgestrel)과 상호작용이 없다.
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치료용도 - 부분발작에만 사용하는 좁은 범위(narrow spectrum)의 항뇌전증제
용량/용법 - 다양한 제형: 정제, 시럽, 주사제
- 하루 50 mg 두 번 → 1주일에 100 mg/day로 증량 가능 → 효과 및 내성에 따라 증량(유지용량: 200, 400 mg/day)
부작용 - 어지러움, 두통, 구역, 복시, 피곤함, 졸림 등
- 두통을 제외하고 용량과 관계가 있었다.
- 구토, 피로, 운동실조, 시각 이상, 복시, 진전, 안구진탕 등
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Rufinamide
개요 - 화학 구조: 1-[(2,6-difluorophenyl)methyl]-1H-1,2,3-triazole-4 carboxamide의 triazole 파생물
- 현재 상용되고 있는 항뇌전증제와 구조적인 차이가 있는 약물
기전 - 작용 기전: 불확실
- Voltage-dependent sodium channels의 불활성 상태 연장 → 신경 sodium 의존성 활동 전위의 지속적인 반복적 발포 제한
- Benzodiazepine 활용에 효과가 없고 glutamate, adrenergic, tryptophan, histamine 혹은 muscarinic cholinergic 수용체들과 상호작용이 없다.
- maximal electro-shock으로 유발된 긴장성-간대성 발작, pentylenetetrazol, bicuculline, picrotoxin로 유발된 간대성 발작을 억제한다.
- 불활성화 상태의 나트륨 채널의 회복을 지연시키고 반복적인 나트륨-의존성 활동 전위의 발생 제한
약동학 - 구강 투여로 복용량의 최대 85%까지 흡수
- 낮은 단백질 결합률: 음식물 섭취가 약물의 최고 혈장농도에 영향을 미치지 않는다.
- 배설 반감기: 8-12시간
- 대사: 간에서 대부분 대사(hydrolysis, oxidation), 비활동 대사 물질들은 소변으로 배설
- CYP system에 의존적이지 않다. 변화하지 않은 채로 배설되는 양은 매우 적다(소변 및 대변 각각 2%).
약물 상호작용 타 약물에 대한 영향 | - CYP2E1 isoenzyme 억제 효과(미약): CYP2E1의 기질인 약물들의 경우 혈중 농도 증가 가능
- CYP3A4 isoen-zyme 유발 효과(미약): CYP3A4의 기질인 약물들 농도 감소 가능
- 타 약물의 혈중 농도가 감소하는 경우: 경구용 피임약의 성분들 (ethinyles-tradiol과 norethinedrone), triazolam
- Rufinamide의 타약물에 대한 영향(clearance에 대한 영향)
- 영향이 없는 약물: topiramate, valproate
- clearance가 증가하는 약물: Carbamazepine, lamotrigine
- clearance가 감소하는 약물: phenobarbital, phenytoin
→ phenytoin(용량 감소 필요)을 제외하고는 용량 조절 불필요
| 타 약물로부터의 영향 | - Rufinamide의 혈중 농도를 증가시키는 약물: valproate
- Rufinamide의 혈중 농도에 영향이 없는 약물: topiramate, lamotrigine, benzodiazepines
- Rufinamide의 혈중 농도를 감소시키는 약물: carbamazepine, vigabatrin, phenytoin, phenobarbital, primidone
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치료용도 - Lennox-Gastaut 증후군의 부가적 치료(우리나라: 희귀의약품)
용량/용법 - 하루 200 mg씩 두 번 → 2일 이상 간격으로 하루에 400 mg씩 효과와 이상 반응을 고려해 증량(최대 3,200 mg/day)
- Valproate를 복용하고 있는 환자에서 적정은 좀 더 천천히 적은 목표 용량으로 투여되어야 한다.
부작용 - 졸림, 구역, 구토, 식욕부진, 어지러움, 복시, 운동실조
- QT 간격 단축: QT 단축 증후군 가족력이 있는 경우 투여하지 말 것
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tiagabine
개요
기전 - 시냅스전 뉴론으로 GABA 섭취 차단 → 수용체 결합에 더 많은 GABA를 이용할 수 있도록 유도 → 억제작용 항진
- 전달체 동종형(GAT-2나 GAT-3)보다는 오히려 수송체 동종형(GAT-1)을 우선적으로 억제 / GAT-1이 우선적으로 발현되는 전뇌(forebrain)와 해마에서 세포외 GABA 농도 증가 → 시냅스에서 유리된 GABA의 억제작용 연장
(cf. 가장 유의한 효과는 강직성 억제의 강화일 수도 있다.)
약동학 - 생체이용률: 90-100%
- albumin 및 α1-acid glycoprotein과의 결합율은 95% 이상
- 음식물은 최고 혈장농도를 감소시키나 혈중농도곡선하면적(AUC)은 감소시키지 않는다.
- 반감기: 5~8시간
- 대사: 간에서 CYP3A에 의하여 산화된다.
- 배설: 대변(60-65%), 요(25%)
치료용도 - 부분발작
- 16~56 mg/d 범위의 용량에서 효과적
- 1일 4회까지 분할 투약도 때때로 필요하다.
부작용 - 신경과민, 어지럼, 떨림, 집중장애, 우울증 등
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Vigabatrin
개요 - GABA aminotransferase에 대한 “자살억제제(suicide inhibitor)”
- 구조적으로 gamma aminobutyric acid (GABA) 유사체
기전 - GABA 를 분해하는 효소인 GABA aminotransferase (GABA-T )의 비가역적 억제제
- GABA transminase와 선택적, 비가역적으로 결합 → GABA의 succinic semialdehyde로의 전환 차단 → 세포 내 GABA 농도↑ → 연접에서의 GABA 유리↑
 GABA-T, GABA transaminase; SSADH, succinic semialdehyde dehydrogenase; GAD, glutamic acid decarboxylase
치료용도 <효능/효과 > - 다른 뇌전증 치료제로 충분히 조절되지 않은 뇌전증
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- 비가역적인 시야 결손의 가능성 때문에 주로 유아 경련(infantile spasms)의 치료에 국한되어 사용된다.
부작용 - 졸음, 혼동, 두통 등
- 말초 망막신경 섬유의 비가역적 광범위 위축과 관련된 양측성 시야결손(망막신경 내 약물 축적에 기인)
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levetiracetam
개요 - piracetam 유사체
- 부분발작들에 유효한 특수한 전임상 이력을 가진 첫 번째 주요 약물
기전 - 시냅스에서 신경전달물질의 세포외 배줄에 관여하는 시냅스소포(synaptic vesicle)에 위치하는 SV2A단백질과 선택적으로 결합 → 소포 기능 작용하여 glutamate와 GABA의 시냅스 유리 변경 → N-형 칼슘통로 억제, 세포 내에 저장되어 있던 칼슘 유리억제
약동학 - 경구로 잘 흡수, 콩팥으로 배설, 대부분의 약물(60%)이 변환되지 않은 태로 배설
- CYP나 UGT 대사계와 상호작용이 없음
- 경구투여 시 거의 완전히 흡수된다[신속한 흡수, 음식물에 의한 영향(-)].
→ 1.3시간 이내에 최고 혈장농도 도달
- 단백결합 10% 이하
- 혈장 반감기 6~8시간
- 대사/배설: 2/3는 변화 없이 소변 배설
- 적혈구를 비롯한 다양한 신체조직에서 카르복실산 대사물(carboxylic acidic metabolite)로 대사
- 활성대사체(-): 대사물질은 약효는 없으며 약물과 대사물질 모두 신장을 통하여 배설된다.
- 약물 상호작용
- cytochrome P450에 의하여 대사되지 않는다.
- 항뇌전증제, warfarin, digoxin, 경구피임제 등과 약물 상호작용이 없다.
치료용도 - 부분발작, 근간대성 발작, 원발성 전신 강직-간대성 발작
- 성인과 소아에서 부분발작의 보조치료, 원발성 전신강직성-간대성 발작과 청소년근간성 뇌전증에서 근간대성발작의 보조치료를 위해 시판되고 있다.
용법 - 성인 - 개시용량 500 mg 또는 1,000 mg/d → 2-4주마다 1,000 mg씩 증량 → 최대 3,000 mg/d
- 1일 2회 복용
- 경구형: 서방정
- 정맥 내 제제도 유효
부작용 - 졸림, 무력증, 운동실조, 어지럼
- 신경정신증상(rare): 심한 감정기복, 정신병 유사증상
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topiramate
개요 - 설파제제
- 다양한 약리학적 기전을 가진 광범위 항뇌전증 약물
기전 - 여러 작용기전(최소한 5가지의 독립적인 작용)을 가지고 있으므로 다양한 발작 형태에도 광범위한 효과를 나타낸다.
- 세포 내에서 kainite 유발 전위를 억제
- GABA 활성을 증강: GABAA 수용체에 결합 → 염소통로 개방빈도 증가
- 전압의존성 나트륨통로(voltage activated sodium channel)를 차단
- voltage-activated calcium channel을 억제
- 탄산탈수소효소(carbonic anhydrase isoenzyme)을 억제
약동학 - 고농도로 신장으로 배설, 불활성 대사물
- CYP2C19 억제
- Ethinyl estradiol 동시투여 시 ethinyl estradiol을 감소시킨다.
- 피임조절제에 대한 상담 필요
치료용도 - 발작조절: 부분발작, 원발성 전신 발작
- 편두통 예방치료
- 신경통: 대상포진 후 신경통
- 양극성 장애
- 외상 후 스트레스 장애
- 비만치료: 식욕억제, 체중감소
- 혈당강하작용: 인슐린 감수성 증가, 포도당 자극에 의한 인슐린 분비능 향상
부작용 - 중추신경계: 인지장애(정신서행, 주의력 결핍, 언어문제, 기억력 저하)
- 체중감소
- 녹내장
- 대사성 산증, 신결석
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Retigabine (Ezogabine)
개요 - 발작의 발생에 관여한다고 생각되는 새로운 분자기질에 표적하기 위해 고안된 항뇌전증제
기전 - voltage-gated potassium channels군의 하나인 Kv7 channel family(Kv7.2-Kv7.5, 해당 유전자 KCNQ2-KCNQ5)에 작용 → M-type potassium current 발생 → 신경의 voltage-gated potassium channels 개통유도
Cf. M current - 낮은 역치의 불활성화되지 않는 voltage-dependent neuronal potassium current
- 흥분성 자극이 신경 세포를 spike 역치 쪽으로 탈분극시킬 때 M current는 천천히 불활성화되어 세포막을 안정 전위로 재분극시켜 반복적인 발포 억제
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- pore 지역 내에 결합해 channel을 개통 형태로 안정화시킨다.
- GABA의 뇌 농도↑, GABAA 수용체에 대한 조절작용 → GABA-induced currents ↑
약동학 흡수/분포 - 흡수: 빠른 속도로 흡수. 높은 지방 음식과 함께 섭취 시 최고 혈중 농도 지연 가능(최대 2시간)
- bioavailability: 60% 정도
- 60-90분 내에 최고 혈중 농도 도달
- 80%까지 단백질과 결합
- 1,200 mg/day까지 선형의 약물동력학을 보인다.
대사 - 배설 반감기: 8-11시간
- 간대사: CYP system을 거치지 않는다.
- N-acetylation, N-glucuronidation → N-acetyl derivative, N-glucuronides 형성(미미한 약리 작용)
배설 - Retigabine, 대부분의 대사 물질(84%)은 신장으로 배설
- 심한 신부전증, 심한 간부전증, 노인에 있어 retigabine의 정리는 감소된다.
약물 상호작용 - 항뇌전증제와의 상호작용
- 대부분의 항뇌전증제와는 상호작용 없음
- retigabine의 용량에서 phenytoin과 carbamazepine은 retigabine의 정리를 30%까지 증가시킨다.
- Lamotrigine과의 상호작용 가능(주요 대사 과정이 glucuronidation이기 때문)
- Retigabine: Lamotrigine의 정리를 22%까지 증가시킨다.
- lamotrigine: retigabine의 정리를 13%까지 감소시킨다.
- ethinylestradiol, norgestrel: 대사나 약물동력학을 변화시키지 않는다.
치료용도 - 부분뇌전증 환자의 부가 약물: 미국(승인), 유럽(승인), 우리나라(비승인)
용량/용법 - 하루에 3번 분복(∵상대적으로 짧은 반감기)
- 중증 신부전/간부전: 용량 감소 필요
부작용 - 가장 흔한 이상 반응: 졸림, 혼동, 어지러움, 진전, 기억상실, 사고 이상, 현훈, 언어 장애, 무기력 등
- 특이한 이상 반응: 소변 주저(urinary hesitancy), 배뇨곤란, 뇨변색(discoloration)
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Gabapentin과 pregabalin은 뒤에 따로 언급하였다.
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