진경제(Antispasmodics)

진경제(Antispasmodics)란?

• 경련 통증의 완화를 위해 사용되는 약제
• 위장관, 담도질환, 비뇨기 질환, 월경통 등의 상황에서 투여되는 약제

진경제의 분류

• 기전에 따라서 다음의 4가지로 분류

항콜린/항무스카린 약제

• Difemerine
• Scopolamine(hyoscine)
• Atropine: 진경제로는 거의 사용되지 않음 
• cimetropium: 국내 시판제제 없음 
• trospium: 위장관(GI tract)보다는 주로 과민성방광(overactive bladder)의 치료에 사용됨 
• Dicyclomine: 진경제로 잘 사용되지는 않음
• hyoscyamine: 국내 시판제제 없음

평활근 이완제

• Papaverine: 관상, 말초, 뇌 그리고 폐동맥을 포함한 넓은 혈관들의 평활근 근육조직들을 이완시킴
• Mebeverine: 근친화성(musculotropic) 진경제로 GI tract의 평활근에 선택적이며 papaverine과 비교 시 3-5배 강력 

칼슘통로차단제

alverine citrate

기전

1. 칼슘 흡수 억제 / 평활근 활동 조절
2. 장관의 자율수축 기간 억제 / 국소허혈 방지 / 경련에 의해 유발된 대장벽 내 반사통 예방
3. HT1A 수용체에 대한 선택적 억제작용 → 장관 과민성↓

특징

• Alverine citrate/simethicone 복합제
  • 스트레스로 인한 대장운동의 변화가 과민성 장증후군의 중요한 병태생리인데, alverine과 simethicone이 스트레스 유발 대장 투과성을 감소시키고 대장 팽창에 대한 과민성을 줄여줌
  • 각각의 저용량의 약제는 스트레스 유발 과민성 장증후군에 효과가 없지만, 저용량의 두 가지 약제 조합은 상승작용이 있어서 스트레스에 의한 과민성을 상쇄시킴 
  • 복부의 가스 증상과 복통을 동반한 과민대장증후군에서 효과적으로 사용 가능

부작용

• 구역감, 어지러움, 두통, 알레르기 반응 등. 드물게 간기능 이상 발생 가능

Pinaverium bromide

기전

• in vitro와 in vivo 자료 모두에서 pinaverium의 항경련작용은 장의 평활근에 선택적인 칼슘채널억제활성(전위작동채널의 차단을 통해 유입의 억제)과 관련 (Diltiazem과 같은 L형 칼슘통로 차단제와 작용기전이 아주 유사: 느린 파동의 편평기 단계를 감소시켜서 칼슘 유입을 억제하고 뒤따르는 수축 예방)

특징

• 사차 암모니아 화합물로 거의 흡수가 되지 않고 심혈관 작용보다는 위장관에서의 약리작용이 두드러짐
• 위장관에서 거의 흡수가 되지 않지만 간담즙 분비로 배설됨
• 장관세포 내로의 Cation 과잉유입을 차단하여 긴장된 장관의 기능을 정상화시킴. 항콜린성 작용이 없이 대장기능 조절 

임상적용

• 과민대장증후군의 두 가지 주된 양상인 운동 장애와 장관 과민성을 치료하는 데 효능을 보임
• 복통의 호전 외에도 배변 형태, 배변 시 힘주기, 배변 긴박감 등을 호전시키는 효과 존재
• Otilonium과 유사하게 흡수가 적으므로 고령이나 동반질환이 있는 환자에게 안전하게 사용 가능

부작용

• 입 마름, 어지럼증, 시력장애 등. 심각한 부작용은 없음
• 주의: 변비를 유발할 수 있어 IBS-C 환자에게는 가능하면 투여를 피할 것

비고

• 임산부에게는 사용 허가가 내려져 있지 않아서 가임기 여성에 사용 시 주의를 요함

Otilonium bromide

개요

• 사차 암모니아 화합물

기전

• 주로 L형 칼슘통로 차단
• 무스카린 수용체(M1, M2, M4, M5)와도 결합
• tachykinin NK-2 수용체의 길항작용(+): 말초신경에서 중추신경으로 통증이 전달되는 것도 감소시킴
  1. 과민대장증후군의 주된 증상인 경련과 복통 모두를 호전시키는 효과가 있음
  2. 직장항문 또는 구불결장 팽창 시 통증 역치를 증가시키고 팽창된 구불결장의 운동성을 감소시킴

특징

• 장 내에서 흡수가 잘 되지 않는 진경제(경구투여 시 위장관 벽에 축적되고 전신 흡수는 거의 없음). 대부분 대변으로 배설됨

임상적용

• 흡수가 적고 국소효과가 지속적인 특성이 있어서 고령이거나 동반질환이 있는 환자에게서 다른 약제보다 우선 선택할 것을 권고함

부작용

• 항무스카린 효과로 인한 입마름, 구역감, 어지러움 등
• 금기: 녹내장

기타 기전

말초아편길항제: Trimebutine maleate

개요

• 말초활성 enkephalin 유사체

기전

• 위장관의 내부신경총[myenteric (Auerbach) 및 submucous (Meissner) 신경총]에 존재하는 내인성 운동조절 인자인 enkephlin 수용체 (μ,δ,κ)에 작용 → 항진 또는 억제된 위장관운동을 정상화시킴
• 대장과 소장 모두 작용
• 대장에서의 이중조절작용

특징

• 설사형 과민대장증후군 뿐만 아니라 변비형에서도 효과적 → 복합형 과민대장증후군 환자에게 우선 권고되는 약물
• 소아에서도 안전하게 사용 가능
• 복합제로도 많이 이용됨

부작용

• 설사, 변비, 구역, 입마름, 소화불량 등. 드물게 심계항진, 피로감, 두통, 어지러움과 간기능 장애 발생 가능

Tiropramide

기전

• muscarinic, nicotinic or histamine receptor에 작용하지 않고 평활근 세포에 직접적, 특이하게 작용하는 광범위 항경련제 
• 세포 내의 cAMP를 증가시켜 Ca을 간접적으로 조절: Phosphodiesterase 억제 → cAMP synthetase 활성화에 따른 cAMP 증가 → 소포 내로 칼슘을 흡수하여 평활근 세포 내 칼슘 농도↓ + 칼슘의 세포 내 유입 억제 

특징

• 과도하게 긴장된 평활근 조직에 가장 효과적이며 심혈관 평활근에는 영향을 미치지 않음

임상적용

• 설사형 과민대장증후군 환자군을 대상으로 아형 분석 결과 otilonium보다 빠르게 증상호전 효과를 보여서 다른 질환이 동반되지 않은 젊은 환자에게 권고됨 

부작용

• 입마름, 구역감, 변비 등. 드물게 알레르기 증상

주의

• 금기: 위장관 협착, 거대결장, 중증의 간부전 환자
• 녹내장 및 전립선비대 환자에게는 사용에 주의를 요함

phloroglucinol

개요

• Phloroglucinol과 메틸화된 형태인 trimethylphloroglucinol은 비특이 진경작용을 가진 페놀 유도체

기전

• 주된 기전: 평활근 내 전압개폐 칼슘통로의 억제에 의한 평활근 이완. 이완작용은 매우 선택적이며, 장과 혈관상보다 요관과 담관에 미치는 영향이 더 큰 것으로 나타남 
• 기타 기전: 프로스타글란딘이나 아산화질소의 분비 조절에 의한 기전
• in vitro 와 in vivo 시험 모두에서 phloroglucinol은 매우 약한 항콜린 성질을 가짐

특징

• 위장관경련보다는 주로 요로질환에 사용 
• 작용효과가 빨라서 통증의 급성악화 시에 사용하기에 적합
• 소아에서도 안전하게 사용 가능

부작용

• 입마름, 구역감 등. 드물게 알레르기 반응, 기분 변화, 복시 등

진경제 관련 심평의학

급여기준

1. 진경제의 개별 급여기준 
   • 약제별로 별도의 급여기준 없음
2. 진경제의 공통 급여기준
   효능ㆍ효과 에 대한 전산심사 중
   → 약제 허가사항에 따른 상병명 기록 철저
   용량ㆍ투여기간에 대한 전산심사는 적용되지 않음
   → 각 약제별 허가사항에 따른 처방을 준수하여 처방하는 것이 원칙

진경제 허가사항

진경제 허가사항

진경제별 효능∙효과

진경제별 허가사항

항진경제의 종류별로 허가사항이 위장관, 담도계, 부인과 계열, 신장계 등으로 다르므로 위의 허가사항에 맞춰서 처방함에 주의

진경제의 중복처방

• 별도의 급여기준 없음

다른 계열간 중복 처방

• 항콜린제 계열, 칼슘통로차단제 계열, 평활근이완제 계열, 기타 계열 간의 병용은 학문적으로도 Synergism이 있으므로 병용처방에 문제는 없음
• 평활근이완제 중에서는 쓸만한 약이 없으므로 다음과 같은 3가지 계열에서 각각의 약 선택 가능

다른 계열끼리 조합해서 2제, 3제 조합을 만들어 볼 수 있다. 

현 심평의학으로는 삭감은 없다는 이야기이며 당연히 의학적으로 위의 조합이 필요한지는 별개의 이야기임

같은 계열 내의 중복처방

• 같은 항콜린제 계열이나 같은 칼슘통로차단제 계열내의 중복 처방은 동일 효능 품목의 이중처방으로 여겨질 수 있음
  → 그러나 계열의 구분이 불명확한 면이 있어서 정확하게 그 계열을 나누기 어려운 약들도 있고, 동일계열의 중복처방이라도 동일 약품이 아니므로 약효가 서로 다를 수 있으며, 아직까지 심평원의 점검 항목 등에 위의 사항이 없어서 처방에 문제가 되고 있지는 않음.
  → 동일 계열내의 중복처방이라도 복지부 분류번호나 ATC 코드 등이 다른 약들을 처방한다면 의학적으로도 성분이 서로 다른 약을 처방하는 것으로도 볼 수 있을 것임.

이렇게 처방하는 것이 의학적으로 필요할 지는 모르지만, 동시처방은 가능하다.

예시: 칼슘통로차단제끼리의 조합

예시: 항콜린제끼리의 조합: 

ATC 코드가 같다는 점이 좀 걸리긴 한다. 

예시: 기타 제제끼리지의 조합

진경제 중복처방시 삭감 사례

 위에서 언급한 작용기전별 병용처방 가능 조합과는 별도로 분류번호 239(기타의 소화기관용약)에 해당되는 약제중에서 Pinaverium(디세텔)과 Alverine 복합제(가베스판)의 약제가 동시에 처방되면 가베스판이 삭감되고 있음에 주의 -→ 2가지약제가 239로 분류번호가 같고, ATC 코드가 같기 때문에 삭감됨

예) Trimebutine(포리부틴) + Pinaverium(디세텔) + Alverine 복합제(가베스판) 병용 투여시 가베스판 삭감함

A03AA05(239) + A03AX04(239) + A03AX58(239)

예) 모티리톤 + Pinaverium(디세텔) + Alverine 복합제(가베스판) 병용 투여시 가베스판 삭감함

A16AX(239) + A03AX04 (239) +A03AX58 (239)

참고자료

• Lee SH, Jee SR. Effect of antispasmodic agents for the treatment of irritable bowel syndrome. Journal of the Korean Medical Association 2018;61(7):428.
•  Song KH, Jung HK, Kim HJ, Koo HS, Kwon YH, Shin HD, Lim HC, Shin JE, Kim SE, Cho DH, Kim JH, Kim HJ; Clinical Practice Guidelines Group Under the Korean Society of Neurogastroenterology and Motility. Clinical practice guidelines for irritable bowel syndrome in Korea, 2017 Revised Edition. J Neurogastroenterol Motil 2018;24:197-215.
•  Annahazi A, Roka R, Rosztoczy A, Wittmann T. Role of anti-spasmodics in the treatment of irritable bowel syndrome. World J Gastroenterol 2014;20:6031-6043. 
• 닥터김의 건강보험 청진기(https://blog.naver.com/39954/222032477989)