NSAIDs - Metamedic

NSAIDs란? NSAIDs의 역사 NSAIDs의 분류 COX isozyme 선택성에 따른 분류 화학적 분류 NSAIDs의 작용기전 Prostanoid 합성: prostaglanding, thromboxane의 합성 NSAIDs의 작용기전 NSAIDs의 효과 NSAIDs의 효과: 항염증, 진통, 발열효과 NSAIDs의 효과: 위장관에 대한 영향 NSAIDs의 효과: 혈소판에 대한 영향 NSAIDs의 효과: 신장에 대한 영향 NSAIDs의 효과: 심혈관계에 대한 영향 NSAIDs 부작용

NSAIDs란?

프로스타글란딘(prostaglandin, PG)의 생합성에 관여하는 사이클로옥시게나제(cyclooxygenase, COX)를 차단하여 그 작용을 발현하는 약물
항염증, 해열, 진통의 복합적 활성을 갖는다.

Non-Steroidal Antiinflammatory Drug이라는 명칭에서 알 수 있듯이 스테로이드가 아니면서 항염증작용을 나타내는 약물군을 의미한다.

그렇지만 steroid 이외 항염증작용을 나타내는 약물은 꼭 NSAIDs만 있는 것은 아니다.

대표적으로 DMARD(Disease-modifying antirheumatic drugs)도 항염증작용을 나타낸다.

NSAIDs의 역사

NSAIDs의 분류

COX isozyme 선택성에 따른 분류

Non-selective COX-1 and COX-2 inhibitors	acetylsalicylic acid, ibuprofen, diclofenac, ketoprofen, indomethacin, naproxen
Preferential COX-2 inhibitors	meloxicam, nimesulide, etodolac
Selective COX-2 inhibitors	celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib

화학적 분류

NSAIDs의 작용기전

모든 NSAIDs는 prostaglandin 합성을 억제 함으로써 작용하는데, 이는 cyclooxygenase의 활성을 억제하기 때문이다.

Prostanoid 합성: prostaglanding, thromboxane의 합성

NSAIDs를 이해하려면 우선프로스타글란딘의 작용과 생합성을 이해해야 한다.

Cyclooxygenase에는 두 가지 형 존재: COX-1 vs COX-2

COX-1

↔

COX-2

세포내 구성 성분(gastric mucosal protection, renal blood flow 조절)
endothelium, gastric mucosa, kidney에 존재
주로 혈관 내피세포, 위 점막, 콩팥 등에 존재
기능: 위 점막 보호 작용, 콩팥 혈류를 조절하는 항상성 기능

염증 매개 물질에 의해 유도, 생성 → 염증 유발 및 유지에 관여

최근 COX-2에 의해 암이 유도되는 것이 증명되어 COX-2 억제에 의한 항암 작용이 관심을 끌고 있음

NSAIDs의 작용기전

NSAIDs는 cyclooxygenase를 억제하여 효과를 나타낸다.

cyclooxygenase를 가역적으로 억제시킨다.	vs.	cyclooxygenase를 비가역적으로 억제시킨다.
aspirin을 제외한 NSAIDs	vs.	Aspirin
COX-1과 COX-2를 모두 억제시킨다①.	vs.	COX-2만 억제시킨다.
COX-2 inhibitor를 제외한 NSAIDs COX-1 억제작용 > COX-2 억제작용: aspirin, indomethacin (COX-1 억제작용이 강하여 위궤양 발생 작용이 강하다.) COX-1 억제작용 ≒ COX-2 억제작용: propionic acid(e.g. ibuprofen), diclofenac 등 COX-1 억제 작용 < COX-2 억제 작용: etodolac, nabumetone	vs.	COX-2 inhibitor

① COX-2 억제에 의한 항염증 효과뿐 아니라 COX-1억제에 따른 위궤양 등의 부작용도 같이 보인다.

COX-1, COX-2 억제의 차이

┌ Aspirin 등 (Nonselective) NSAIDs: COX-1, COX-2 모두 억제 → gastric ulcer, 혈소판응집 억제, 신독성 등 부작용

│

└ Celecoxib, rofecoxib: 선택적 COX-2 억제제 → 부작용이 적은(신장독성은 있음) 항염증 작용

NSAIDs의 효과

NSAIDs의 효과: 항염증, 진통, 발열효과

COX-2를 통해 생성되는 prostaglandin은 크게 염증, 통증, 발열에 관여한다. NSAIDs 작용에 의해 항염증, 진통, 해열효과를 나타내는데 이게 NSAIDs를 투여하는 가장 큰 이유이기도 하다.

염증

PGE2, PGI2	→	국소혈류 증가	→	발적, 발열감
	→	혈관투과성 증가	→	부종
	→	Nociceptor sensitivity↑	→	hyperalgia

항염증 작용

COX활성 억제 → PG 생성감소 → PG이 매개인자로 작용하는 염증반응조절
Lipoxygenase는 억제하지 못하여 leukocyte infiltration억제하지 못함
COX를 억제함에도 Histamine, 5-HT, Leukotriene은 여전히 효과 남아있어 염증을 완전히 억제 못함

통증

PGE2, PGI2	→	nociceptor 역치↓	→	peripheral sensitizaiton
PGE2(PGD2, PGI2, PGF?)	→	spinal dorsal horn neuron의 활성도↑	→	central sensitizaiton(hyperalgesia, allodynia)

진통 작용

PGE2는 염증과정에서 국소적으로 유리되는 bradykinin, histamine, 다른 화학적 매개인자들의 작용에 대해 신경말단을 감작시키는 것으로 생각됨
PGE2 합성 감소에 의해 통증에 대한 감작을 억제
내장의 통증보다는 근골격계 질환으로부터 일어나는 경증 내지 중등도의 통증을 조절하는데 주로 사용, 수술후 통증 등 만성 통증에 효과

발열

내인성 혹은 외인성 발열유발물질(pyogen)

▶

PGE 합성

(시상하부에 있는 혈관의 내피세포)

▶

BBB 통과

▶

체온 상승

해열 작용

발열기전: 조직 손상, 염증 → IL-1등 cytokines 유리 → hypothalamus에서 PGE2 생산 → temperature set point↑
해열기전: 상기 발열기전 중 NSAIDs에 의해 PG합성차단

NSAIDs의 효과: 위장관에 대한 영향

Prostacyclin(PGI2): 위산분비억제
PGE2: 위/소장에서 보호성 점액의 합성 촉진
Aspirin: prostanoid 생성감소 → 위산분비증가, 점액보호감소

NSAIDs의 효과: 혈소판에 대한 영향

TXA2: 혈소판 응집↑; PGI2: 혈소판 응집↓
aspirin
1. cyclooxygenase의 아세틸화를 통해 혈소판에서 thromboxane 생산을 비가역적으로 억제
  → TXA2의 지속적인 결핍(혈소판에는 핵이 없기 때문에 새 효소 합성 불가 → TXA2 결핍은 혈소판 수명 (3~7일) 동안 지속) → 혈소판 응집(혈전 생성의 첫 단계) 반응↓ → 항혈전효과
2. 내피세포에서 cycloxygenase 억제 → PGI2 형성↓(내피세포에는 핵이 있어서 새로운 cyclooxygenase 합성 가능)

NSAIDs의 효과: 신장에 대한 영향

NSAIDS의 신장에 대한 부작용: 신혈관 수축으로 인한 신부전, 나트륨저류로 인한 부종, 전해질장애(저나트륨혈증, 고칼륨혈증 등), 급성 세뇨관 간질 신염, 신증후군, 신실질 질환
prostaglandin E2 (PGE2), prostacycline(PGI2): 신장의 들세동맥(afferent arteriole)의 확장에 관여하는 prostaglandin. cyclooxygenase 경로의 활성화에 의해 신장에서 생성
NSAIDs → cyclooxygenase 경로 차단 → prostaglandin E2 (PGE2), prostacycline(PGI2) 합성 감소 → prostaglandin의 신혈관 확장 방해

정상적인 경우

체액 감소 상태인 경우(동맥압이 낮은 상황)

prostaglandin은 반감기가 매우 짧기 때문에 혈관에 대한 영향은 국소적으로 발생
정상적인 체액 상태에서는 prostaglandin 생성 속도가 매우 느리다.

신혈관 확장제로서 prostaglandin의 역할이 중요해진다.
체액감소 상태에서 증가된 angiotension II는 날세동맥(efferent arteriole)의 수축 유발/혈관사이세포(mesangeal cell)에서의 prostaglandin 합성 유도 → 사구체 여과율 유지

▼ NSAIDs 투여하는 경우

NSAIDs가 신장혈관 활성에 미치는 영향은 미미

들세동맥과 날세동맥의 동시 수축을 일으켜 급성 신손상 유발
심부전, 간경화, 신증후군, 고령, 이전에 신장질환 병력이 있는 경우에 신기능 저하 위험성 증가
cf. 과음 시 발생하는 급성 측복통 증후군(acute flank pain syndrome)

ethanol에 의해 항이뇨호르몬 분비↓ → 이뇨 작용↑ → 체액손실
과음에 의해 발생하는 구역/구토 → 체액 손실

▼ 과음 후 NSAIDs 복용

양측 측복통, 신기능 저하 발생

NSAIDs의 효과: 심혈관계에 대한 영향

심장		혈관
심근세포	섬유아세포(fibroblasts)	혈관내피세포	혈관평활근
COX-2	COX-2	COX-1, COX-2	COX-1, COX-2
▼	▼	▼	▼
PGI2, PGE2	PGF2a	PGE2, PGI2	PGE2, PGI2
▼	▼	▼	▼
ischemic preconditioning 산화스트레스로부터 보호 항부정맥 효과	섬유화 부정맥 발생	혈소판 억제 thrombomodulin 유도 산화스트레스로부터 보호 anti-adhesion	혈소판 억제 thrombomodulin 유도 산화스트레스로부터 보호 혈관확장
▼	▼	▼	▼
cardioprotection ↑	cardioprotection ↓	atherogenesis↓ thrombosis↓	atherogenesis↓ thrombosis↓

NSAIDs 부작용

앞에서 NSAIDs의 효과에 대해서 살펴보면서 어떤 부작용이 발생가능한지를 작용기전과 연관해서 살펴보았다. 다시 한번 부작용을 정리해보자!

중추신경계

두통, 이명, 현기증, 드물게 무균성 수막염

심혈관계

체액저류, 고혈압, 부종, 드물게 심근경색, 울혈 심부전

소화기계

위장관: 복통, dysplasia, 구역/구토, 드물게 궤양 또는 출혈
간담췌: 간기능검사 이상, 드물게 간부전

혈액계

드물게 혈소판감소증, 호중구감소증, 재생불량 빈혈

호흡기

천식(asthma)

신장

신기능 부전(renal insufficiency), 신부전(renal failure), 고칼륨혈증, 단백뇨

피부

모든 종류의 발진, 가려움증

참고자료

Varga Z, Sabzwari SRA, Vargova V. Cardiovascular Risk of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs: An Under-Recognized Public Health Issue. Cureus 2017;9(4):e1144.
Schmidt M, Lamberts M, Olsen A-MS, et al. Cardiovascular safety of non-aspirin non-steroidal anti-inflammatory drugs: review and position paper by the working group for Cardiovascular Pharmacotherapy of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2016;37(13):1015–23.
Grosser T, Yu Y, Fitzgerald GA. Emotion recollected in tranquility: lessons learned from the COX-2 saga. Annu Rev Med 2010;61:17–33.