신경병성 통증(Neuropathic pain)

신경병성 통증(neuropathic pain): 개요

신경병(증)성 통증(neuropathic pain)이란?

• 체성감각 신경계(somatosensory nervous system)를 침범하는 질병이나 손상에 의해 생기는 통증(IASP, 2011)
  • 손상: 진단 검사(영상, 신경 생리, 생검, 검사실 검사)에 의해 발견된 비정상 소견, 혹은 분명한 증거가 있는 손상
  • 질병: 체성감각 신경계에 손상을 줄 수 있는 근본적인 원인 질병
  • 체성감각 신경계: 시력, 청력, 후각 같은 외부의 정보를 받아들이는 기관보다는 장기(viceral organ)같은 몸의 상태를 파악할 수 있는 기관

병태생리

• 신경병성 통증은 체성감각 신경계의 병터나 질환에 의해 발생하는 통증으로 규정
• 체성감각은 표면감각과 고유감각을 포함하지만, 정상 생리적인 경우에서나 병적인 경우에서나 통증과 연관된 체성감각 신경계는 기계적수용, 온도수용, 통각의 표면감각을 관장하는 신경계로 국한 
• 병변이 말초신경계 또는 중추신경계 중 어느 곳을 침범하더라도 신경병성 통증 유발 가능

신경병성 통증은 원인 병변이 피부에 있는 통증감각 신경섬유 손상 부위부터 신경, 신경얼기, 신경뿌리의 말초신경, 척수, 뇌줄기, 시상, 주변계(limbic system), 섬고랑 등의 대뇌피질까지 전체 체성감각 신경계에 걸쳐 분포한다.

체성감각계란?

• 피부, 근골격계 및 내장기관으로부터 입력되는 감각 정보를 인지하는 압각, 온도감각, 통각, 고유감각, 내장감각으로 구성
• 체성구심신경은 척수, 뇌간, 전뇌의 연결 중추를 통해 되먹임 고리를 구성하고, 수많은 운동 및 자율반사 경로에 관여하며, 수면과 각성을 조절하는 망상활성계에 흥분 자극 전달
• 체성감각계의 2가지 주요 경로
  1. 척주-섬유띠(dorsal column-lemniscal system): 압각, 고유감각에 관련
  2. 척수시상로(spinothalamic tract): 온도감각, 통각, 내장감각에 관련

이들은 시상의 복측 기저핵(ventrobasal nuclei), 수판내핵(intralaminar nuclei)을 통해 일차 및 이차 체성감각피질, 후부 두정피질, 중간 및 후부 대뇌 섬, 중간 대상 피질 등으로 구성된 체성감각피질로 투사된다.

• 기타 경로: 체성감각기능에 관여
  • 배측 척수소뇌로(하지 고유감각), 시냅스후 척주로(골반 장기 통증), 미주신경(비통증성 내장 감각)등 이러한 경로들은 중뇌의 수관주위회색질(periaqueductal gray)을 포함하여 뇌간 및 피질에서 기원하고, 대부분 억제 기능을 가지지만, 뇌간으로부터의 촉진 하행 투사도 존재

신경병성 통증의 병태생리

특정한 기전이 신경병성 통증 전체를 설명할 수 없다. 다양한 생물학적 기제가 상호 영향을 주고받으며 통증이 발생한다.

• 병적변화가 있는 체성감각 신경계 상행 경로의 해부학적 부위에 따라 신경병성 통증의 기전을 구분
  • 말초 민감화: 통각을 전달하는 등뿌리신경절이나 삼차신경절에 세포체를 둔 일차감각신경의 변화
  • 중추 민감화: 척수 뒤뿔의 이차감각신경부터 대뇌피질에 이르기까지의 중추신경계 변화

하행 조절경로의 기능적 변화는 척수 뒤뿔의 이차감각신경인 투사 신경 섬유의 활성으로 반영되기에 중추 민감화의 한 기전으로 포함해서 설명하는 경우가 많다.

분류

• 손상된 부위에 따라, 원인에 따라, 증상이나 증후에 따라, 통증이 생기는 기전에 따라 분류

통증부위에 따른 분류(location)

병인에 따른 분류(etiology)

• 외상   
• 대상포진
• 말초 신경 손상
• 허혈(뇌경색) 혹은 출혈
• 삼차 신경통
• 복합 부위통증 증후군  
• 염증
• 척추관 협착증
• 환상지통(phantom limb pain)
• 신경독소 
• 추간판 탈출증
• 비타민 결핍
• 부종양질환(paraneoplastic) 
• 암성 통증
• 대사성 원인(당뇨병 등)  
• 척추 손상

증상/징후

• pain quality   
• sensory loss   
• sensory gain

기전에 따른 분류(mechanism)①

• ectopic discharges    
• loss of inhibition 
• peripheral sensitization   
• central sensitization

① 통증의 기전에 따라 분류하고 그에 맞는 접근을 하면 좀 더 정확한 치료가 가능하지만 현재 신경병성 통증의 정확한 기전은 밝혀져 있지 않고 하나의 기전에 의해 여러 가지 증상이 생길 수도 있고 하나의 통증은 여러 기전이 합쳐서 나타날 수도 있기 때문에 기전에 따른 분류는 어렵다. 

신경병성 통증(neuropathic pain): 진단

• 진단 검사로 명확한 확진이 어렵고 시행시마다 다른 결과가 나올 수도 있기 때문에 임상적 증상, 병력 등에 바탕을 둔 임상적 판단이 중요 

진단 흐름도

• 2008년에 처음 제시된 신경병성통증 진단등급(grading system)과, 이어 2016년 개정된 진단등급 안에서는 진단의 확실성을 토대로 possible, probable, definite로 나누고 있음

환자의 통증을 설명할 수 있는 체감각경로의 병변이나 질환이 진단검사를 통해 확인되면 분명한 신경병성통증으로 진단한다. 

신경병성 통증 진단 흐름도

임상양상/병력

• 손상된 부위에 따른 통증이외의 운동 마비, 근육 경련, 자율신경계의 증상 동반 가능

통증양상

• 특징적인 임상 증상은 지속적이거나 갑작스러운 자발통증(spontaneous provoked pain)!!
• 신경 손상에 의한 감각저하, 이상 감각, 불유쾌한 감각, 스치거나 닿는 자극에도 통증발생(allodynia), 같은 침해 자극에서 더 심한 통증(hyperalgesia) 발생

신경병성 통증에 합당한 이상 징후: 신경병성 통증의 특징

• 한 신체부위에서 여러 양상으로 나타나기도 하고, 같은 질병에 의해서도 환자마다 다양한 양상으로 발현 가능
• 이런 통증 양상이 신경계병변이나 질환(예. 대상포진 후, 당뇨병 진단 수년 후, 말초신경손상, 뇌경색, 척수염 등)에 뒤따라 나타난다면 신경병성 통증의 가능성을 우선 생각할 수 있음 

• 신경병성 통증은 자극, 특히 차가운 자극이 가해지면 더 심해지는 양상을 보이고 부위를 따뜻하게 하거나 감싸면 완화되는 양상을 보임 

병력

문진을 통해 환자의 통증이 신경계 이상에 의해 발생한 것으로 짐작할 수 있고 통증이 해부학적으로 설명될 수 있는 범위에 분포하는 경우에는 신경병성 통증 가능성이 있다고 진단할 수 있다. 

1. 호소하는 증상이 신경병성 통증을 시사하는가?
   앞서 살펴본 '통증양상' 참조
2. 통증을 호소하는 부위가 신경해부학적으로 설명이 되는가?
   예시)

드물지만 일부 소섬유신경병증(small fiber neuropathy)은 기존에 알고 있는 말초신경병증의 해부학적 구조와는 다른 분포를 보이며, 이온채널변이에 따른 신경병성 통증은 발작통으로 나타나는 경우도 있어 주의가 필요하다.

신체검사

신경병성 통증의 개연성이 있다고 판단하기 위해서는 신경계 진찰을 통해 환자가 호소하는 통증 부위에 감각이상징후가 확인되어야 한다. 

다른 신경계 진찰 항목보다 감각신경기능검사가 중요하다.

• 신경병성 통증의 경우 자극이 가해진 후 오랫동안 이상 감각이 남는 경우가 흔하므로 신경계 진찰을 할 때는 정상부위에서 자극을 먼저 가하고, 이후 증상을 호소하는 부위로 옮겨가야 정확한 평가 가능
• 말초신경병증에 동반된 통증은 가는 신경섬유인 Aδ와 C신경섬유의 손상으로 초래되기 때문에 자율신경 이상증상을 동반하는 경우가 흔함 → 문진에서도 자율신경계 이상 증상이 있는지 확인하고 손톱이나 발톱의 이양성 변화가 있는지, 손, 발바닥에 땀은 적당한 정도로 나는지 확인하는 것도 도움이 됨

진단 검사

신경병성 통증을 확진하기 위해서는 감각신경계를 침범한 병변을 객관적으로 확인할 수 있는 검사가 필요하다.

영상 검사

• 신경병성 통증이 중추신경계병변에 의해 발생한 것으로 판단되는 경우: MRI, CT

신경전도검사

• 말초신경을 전기 자극으로 탈분극시켜 신경의 주행경로를 따라 이동하면서 발생하는 전위를 기록하는 검사
• 말초신경병증이 의심될 때 객관적인 평가를 위해 가장 먼저 쉽게 시행할 수 있는 검사

• 수초가 잘 발달된 유수신경섬유의 기능을 주로 평가하는 검사

통각을 매개하는 얇은 유수신경이나 무수신경섬유를 선택적으로 혹은 주로 손상된 말초신경병증의 경우에는 환자가 심한 증상을 호소하더라도 신경전도검사에는 반영되지 않는다.

• 근전도검사
  • 신경병증에 따른 이차적인 근육 변화를 평가하는 검사로 일반적으로 감각이상만 동반한 말초신경병증에서는 불필요 
  • 신경뿌리병증이 의심되거나 단신경병증에서 신경손상 부위를 확인하는 경우 → 신경전도검사와 함께 시행

기타 신경생리검사

• 신경전도검사의 단점을 보완하기 위해 무수신경섬유나 얇은 유수신경섬유의 기능을 평가하는 검사
• 종류: 정량적 감각기능검사, 자율신경기능검사

정량적 감각기능검사

• 진동감각, 냉온감각, 열통각의 역치를 측정하는 검사
• 환자의 피부에 각각의 자극을 다양한 강도로 올리거나 내리면서 환자가 자극을 인지하는 최소 역치를 구해 정상범위에서 벗어났는지 평가
• 신경전도검사로는 확인이 어려운 Aδ와 C신경섬유의 기능 확인 가능
• 말초신경병증 외 중추신경계 질환에 의한 신경병성 통증의 평가도 가능

자율신경기능검사

• 통증을 직접적으로 평가하는 검사는 아니지만 이를 간접적으로 평가할 수 있는 도구

C신경섬유는 통각과 함께 자율신경기능을 담당하기 때문에 다수의 통증을 수반하는 말초신경병증에서 자율신경계기능 이상을 동반한다. 

• 특히 환자가 통증과 함께 자율신경계 이상 증상(예: 안정 시 빈맥, 기립어지럼, 땀분비 이상 등)을 호소하는 경우 검사 가능
• 체계화된 검사 기기를 사용하기도 하지만 그렇지 않은 경우에도 일반적인 근전도검사기계를 이용해 심혈관자율신경기능 확인 가능
• 정량적발한축삭반사검사: 복합부위통증증후군의 땀분비 이상 징후를 보다 객관적으로 평가하기 위한 검사
• 족부수분검사: 당뇨병신경병증에서 땀에 의해 색이 변하는 첩부제를 이용하여 발한기능 감소 여부를 확인하는 검사

혈액검사

• 말초신경병증이 확인되면 이를 유발한 원인 질환을 찾기위한 혈액검사 필요
• 당뇨병신경병증, 알코올연관신경병증, 전신결체조직질환이나 면역 질환에 연관된 신경병증 등 다양한 원인에 의한 신경병증이 통증을 동반해서 발생 가능

신경병성 통증(neuropathic pain): 치료

치료원칙

• 원인 질환 관리: 예) 당뇨병성 신경병성 통증: 혈당 조절
• 동반 증상 조절: 우울증, 불안, 수면 장애 등
• 단계적 약물 치료

약물치료

주로 사용되는 약물

삼환계 항우울제(tricyclic antidepressant, TCA), 가바펜티노이드(gabapentinoid), 세로토닌-노르에피네프린 재흡수억제제(serotonin-norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI), 트라마돌(tramadol), 아편유사제(opioid) 등이 주로 처방되고 있다.

삼환계 항우울제(tricyclic antidepessant, TCA)

개요

• 신경병성 통증에 대한 오랜 사용경험, 많은 연구결과를 가지고 있는 약물
• 주로 말초 신경병성 통증(당뇨병성 신경통, 대상포진 후 신경통)에 일차 약물로 선택됨
• 종류: amitryptyline, imipramine, nortyptyline, desipramine

기전

• 신경 시냅스에서 norepinephrine, serotonin 재흡수 억제 
• 세로토닌/노르에피네프린 재흡수 차단, N-methyl-D-aspartate 작용제 역할→ 통각과민↓
• sodium 통로 억제

특징

• 다른 약에 비해 값이 매우 저렴    
• 하루에 한번 복용
• 항우울효과: 우울증 증상을 동반한 신경병성 통증에  유용
• 처음 약제 투여 시 진통 효과는 몇 주 후에 나타나며 항우울 효과보다 느리게 발현

투여의 실제

• 신경병성 통증 조절에는 amitriptyline과 같은 삼차 TCA보다는 부작용이 적은 nortriptyline이나 desipramine과 같은 이차 TCA를 더 선호

• 심장독성에 주의할 것
  • 심질환이 동반된 경우: 부정맥(항콜린 작용)에 의한 심정지 초래가능
  • 심장에 관한 부작용을 줄이기 위해 용량을 최소한으로 낮게 유지
  • 40세 이상의 환자에서 TCA 투여 시 심전도 검사 추천 
  • 심전도상 Q-T 간격이 증가되어 있으면 투여금기
• 부작용으로 인해 amitriptyline은 노인 환자에는 추천되지 않음 
• nortriptyline: 낮은 용량(5-10 mg)(취침 전, hs)으로 개시 → 천천히 효과가 나타날 때까지 증량: 최대 용량 150 mg/일, 상용량: 75 mg/일

부작용

• 선택적 삼환계 항우울제(nortriptyline, desipramine)이 amitriptyline/imipramine에 비해 부작용이 적음
• 항콜린 부작용: 입 마름, 변비, 흐린 시야(blurred vision), 심박수 항진(palpitation), 체위 저혈압(orthostatic hypotension), 요 저류(urinary retention) 등

신경병성 통증의 치료제로 사용 시 항콜린 부작용에 주의할 것

• 의식저하, 다한증, 어지러움(dizziness), 진정(sedation) 등

TCA는 특히 고령에서 인지기능 저하나 넘어져서 외상이 발생할 위험을 높이므로 주의하여 처방해야 한다. 

• 노인의 경우: 인식 장애(cognitive disorders), 착란 상태(confusion), 걸음걸이 이상 등
• 심장독성(cardiac toxicity)

TCA는 빈맥을 유발할 수 있고, 하루 100 mg 이상의 용량에서는 심근경색의 위험이 증가하므로, 40세 이상이거나 심혈관계질환의 병력이 있는 환자에게는 TCA를 처방하기 전 심전도검사를 시행하도록 권고

세로토닌/노에피네프린 재흡수 억제제(serotonin and norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI)

개요

• 종류: duloxetine, venlafaxine

신경병성 통증 치료제로 가장 많이 연구된 SNRI

• Venlafaxine: 낮은 용량에서는 serotonin만 재흡수 억제, 높은 용량에서는 serotonin과 norepinephrine의 재흡수 억제 → 고용량에서 진통 효과 발휘
• Duloxetine: 신경병성 통증, 항불안, 항우울 효과 이런 증상을 동시에 가지고 있는 환자에게 투여 시 효과적

기전

• 신경의 시냅스에서 serotonin, norepinephrine 재흡수 억제 -> 중추신경계 통증 조절 시스템에 작용 → 진통효과 발휘

투여 실제

① 가장 흔한 부작용인 구역을 줄이기 위해 하루 30 mg에서 시작하여 일주일에 걸쳐 하루에 60 mg으로 증량

② 하루 150 - 225 mg의 높은 용량에서 효과가 있기 때문에 2주에서 4주에 걸쳐 titration → 약 중단은 천천히 시행(금단증상이 나타날 수 있기 때문)

• duloxetine
  • 당뇨병 말초신경병, 다발경화증에서 보이는 중추 신경병성 통증, 관절염, 만성허리통증, 섬유근육통 등에도 효과적
  • 항암제에 의해 유발된 말초신경병의 통증치료에 유일하게 효과가 입증된 약

부작용

• 구토, 빈맥, 고혈압 등
• 중증의 부작용은 드묾

항경련제: 가바펜티노이드(gabapentinoid): Pregabalin, Gabapentin

개요

• 가바펜티노이드: 신경말단에서 칼슘 이동 통로에 작용해 신경전달물질의 유리를 막는 기전으로 작용
• 종류: gabapentin, pregabalin
• gabapentin
  • 통증성 당뇨병 말초신경병과 사람면역결핍바이러스 말초신경병에 효과 입증
• pregabalin
  • 통증이 있는 말초신경병에서 가장 많이 연구된 약제
  • 통증의 조절뿐만 아니라 수면의 질 향상에도 효과적
  • 중추성 신경병성 통증의 치료에도 효과(+)

그러나 최근에 시행한 여러 대조군 무작위시험연구에서 pregabalin의 효과가 입증되지 않아 2020년 프랑스의 치료지침에서는 pregabalin을 2차 약제로 사용하도록 권고하고 있다.

기전

• 중추 신경의 전위 의존 칼슘 채널(voltage dependent calcium channels)의 alpha-2-delta subunit에 결합 →  glutamate, substance P, norepinephrine 분비 억제 → 진통효과

특징

• 대부분의 신경병성 통증(당뇨병 통증, 대상포진 후 통증, 신경병성 암성 통증, 복합부위통증 증후군, 척추 손상 후 통증 등)
• 진통 작용, 수면 개선, 삶의 질 개선
• 다른 약물과의 상호 작용이 드물어 안전하고 유용하게 쓰임

PK/PD

• Gabapentine: 약동학은 일정하지 않기 때문에 신중한 약물 용량 조절 필요
• Pregabalin: 일정한 약동학

부작용

• 흔한 부작용: 어지러움, 졸음, 말초 부종, 체중 증가, 두통, 전신 무력증, 입마름 등

중증의 부작용은 없으며, 과다 졸림, 어지럼, 부종, 체중증가 등이 가장 흔한 부작용이다.

• 약을 천천히 증량 시키면 부작용 감소 가능 
• 노인 환자: 인지 장애, 보행 장애

투여 실제

• 신기능이 저하된 경우 소량으로 시작하여 환자 상태를 주의 깊게 관찰하면서 매우 신중하게 투여할 것(흡수된 약물은 대사되지 않고 대부분 소변으로 배출되기 때문)

간에서 대사되지 않고 신장으로 배설되기 때문에 신장기능이 떨어진 환자에서는 용량 조절이 필요하다.

• 복합 투여 시 낮은 용량으로 시작하여 적정용량까지 증량할 것(상호 작용에 다른 약물과의 상호 작용이 드물지만 두 개의 약물은 용량 의존적으로 어지러움과 진정을 일으킬 수 있기 때문)

기타 항경련제

Tramadol

개요

• 말초 신경병성 통증
• 강한 마약성 진통제와 같이 빠르게 진통 작용을 갖지만 최대 효능은 떨어짐
• 다양한 통증에 효과적: 통증성 당뇨병 말초신경병, 대상포진 후 통증, 암성통증 등

기전

• 약한 μ-receptor에 효능제로 작용 → 신경 시냅스에서 serotonin, norepinephrine 재흡수 억제 → 진통작용 발휘

부작용

• 흔한 부작용: 구역, 구토, 어지러움, 진정, 체위 저혈압, 변비 등
• 약물을 천천히 증량 시 이런 부작용 감소 가능
• 노인 환자: 인지 장애, 보행 장애
• 발작의 역치를 낮출 수 있기 때문에 뇌전증에 대한 과거력이나 치료를 받는 환자는 주의를 요함 
• SSNRI나 SSRI와 상호 작용을 일으켜서 세로토닌 증후군을 유발할 수 있어 병용 투여 시 주의
• 신경병성 통증에 대해서 이차 선택약으로 되어 있지만 일차 선택약이 효과가 적거나 빠른 진통작용을 위해서 투여할 경우 일차 선택으로도 추천됨

투여실제

• 하루 용량을 50 mg을 한번 또는 두 번에 나누어 투여하고 최대 하루 400 mg까지 투여 가능
• 신질환이나 간질환이 있을 때는 최대로 낮은용량으로 유지

아편유사제

개요

• 당뇨병 말초신경병과 대상포진 후 통증을 포함하여 다양한 말초신경과 중추신경의 신경병성 통증 치료에 효과적

기전

• 항우울제나 항경련제에 비해 부작용(구역, 구토, 변비, 진정, 호흡 저하 등)이 더 심하고 신경병성 통증에 장기간 투여시 안정성과 효과가 증명된 연구가 아직 적음

효과

• 최근 치료지침에서는 다른 약제들에 호전이 잘 되지 않을 때 3차 치료제로 사용하도록 권고

투여 실제

• 신경병성 통증 진통을 위해서는 침해성 통증에 비해 많은 용량 필요
• 오래 지속되는 마약성 진통제(서방형 oxicodon, 펜타닐패치)로 정해진 시간에 따라 투여하는 것이 선호됨
• 돌발 통증에는 속효성 진통제 사용 가능 
• 가능한 소량으로 사용하고 효과가 없을 때는 천천히 줄여 다른 약제로 대체할 것

부작용

• 장기간 투여 시: 성선기능 저하증(hypogonadism), 면역력 저하, 통각 과민증
• 내성, 정신적 중독, 육체적 의존성, 남용 등

국소 치료제

• 경구 복용 약과는 달리 전신적 부작용이 적어 여러 지침에서 1차 또는 2차 치료제로 권고
• 종류: 리도케인 패치(lidocaine patch), 8% 캡사이신(capsaicin) 크림

현재 국내에서는 리도케인 패치를 처방할 수 있다.

기타 약제

권고안

참고자료

• Meacham K, Shepherd A, Mohapatra DP, Haroutounian S. Neuropathic Pain: Central vs. Peripheral Mechanisms. Curr Pain Headache Rep 2017;21(6):28.
• Colloca L, Ludman T, Bouhassira D, et al. Neuropathic pain. Nat Rev Dis Primers 2017;3:17002.
• Alles SRA, Smith PA. Etiology and Pharmacology of Neuropathic Pain. Pharmacol Rev 2018;70(2):315–47.
• St John Smith E. Advances in understanding nociception and neuropathic pain. J Neurol 2018;265(2):231–8.
• Suh BC. Etiology and epidemiology of neuropathic pain. J Korean Med Assoc 2021;64(7):461–7.
• Kwon O. Pathophysiology of neuropathic pain. J Korean Med Assoc 2021;64(7):468–76.
• Joo IS. Importance and challenges of neuropathic pain. J Korean Med Assoc 2021;64(7):456–9.
• Diagnosis and Classification of Neuropathic Pain - IASP [Internet]. [cited 2017 Feb 11];Available from: http://www.iasp-pain.org/PublicationsNews/NewsletterIssue.aspx?ItemNumber=2083
• Treede RD, Jensen TS, Campbell JN, Cruccu G, Dostrovsky JO, Griffi n JW, Hansson P, Hughes R, Nurmikko T, Serra J. Redefinition of neuropathic pain and a grading system for clinical use: consensus statement on clinical and research diagnostic criteria. Neurology 2008;70:1630–5.
• Ko YK, Kim YH. The pharmacological management of neuropathic pain. J Korean Med Assoc 2012; 55(6): 582-592
• Oh J. Evaluation and diagnosis of neuropathic pain. J Korean Med Assoc 2021;64(7):477–83.
• Finnerup NB, Haroutounian S, Kamerman P, et al. Neuropathic pain: an updated grading system for research and clinical practice. Pain 2016;157(8):1599–606.
• Magrinelli F, Zanette G, Tamburin S. Neuropathic pain: diagnosis and treatment. Pract Neurol 2013;13(5):292–307.
• Gierthmühlen J, Baron R. Neuropathic Pain. Semin Neurol 2016;36(5):462–8.
• Cruccu G, Truini A. A review of Neuropathic Pain: From Guidelines to Clinical Practice. Pain Ther 2017;6(Suppl 1):35–42.