통증의 신호전달: 통증 유입, 통증 전달, 통증 조절

목차
통증의 유입(transduction) 침해수용체(Nociceptors) TRPV1 수용체: 통증과 연관된 중요한 침해수용체 통증 전달(transmission) 통증 조절(modulation) Descending Pain-Control Pathway 관련되는 부위 중뇌(mid-brain) 뇌교(pons) 신경전달물질 noradrenalin, serotonin dynorphine 통증 조절 모델(Pain Modulation Model) 관문 조절설(Gate Control Theory) 자극 유발 진통(Stimulation Produced Analgesia, SPA) 스트레스 유발 진통(Stress-Induced Analgesia, SIA) 오페란트 기전(Operant mechanisms)

앞서 통증과 연관된 기초 해부 및 생리를 살펴보았습니다. 이를 토대로 통증의 신호전달(통증 유입, 통증 전달, 통증 조절)를 자세히 살펴보겠습니다.

통증의 병태생리를 이해하기 위한 좋은 방법은 말초(periphery)로부터 뇌(brain)까지 이어지는 nociceptive signal pathways를 이해하는 것입니다.

 

말초로부터 뇌로의 nociceptive pathways

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  • Aδ 및 C 섬유는 척수의 후각에 있는 투사뉴런(projection neuron)과 첫 번째 시냅스를 만듦
  • 2차 뉴런은 척수에서 즉시 decussate하고 시상 핵(thalamic nuclei)으로 전도되어 두 번째 시냅스 접촉을 만듦
  • 3차 뉴런은 마침내 통증의 감각-분별적 구성요소(sensory-discriminative component)를 위한 체성감각 피질로, 통증의 동기부여 성분(motivational component)을 위한 변연 구조(anterior cingulated cortex, insula)로 투사된다.

ACC, anterior cingulate cortex; NRM, nucleus raphe magnus; SI, somatosensory cortices; PAG, periaqueductal gray.

 

 

From nociception to pain

통증의 유입 (transduction)

침해 수용 자극(noxious stimuli)이 신체에 가해지면 먼저 침해수용체(nociceptors)가 활성화되고 전기 통증 신호가 만들어짐

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통증전달(transmission)

통증 신호가 유입된 후 발생한 전기 통증 신호는 말초신경을 타고 척수로 전달됨

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통증 조절(modulation)

전달된 통증 신호는 척수 후근을 통해 척수로 진입하고 척수의 다양한 경로를 통해 상행하면서 척수와 뇌의 뉴런과 교질세포(glial cells)에 의해 정보가 가공되어 뇌로 올라감

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통증 인지(pain perception)

뇌로 전달된 통증 신호는 뇌에 의해 분별 감각으로뿐 아니라 정서적인 경험으로도 인지됨 

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통증 행동(pain behavior)

개체는 이러한 정보를 의식적, 무의식적으로 종합하여 통증에 대해 반응

 



통증의 유입(transduction)

통증의 유입은 침해수용체를 통해 이루어집니다.

 

침해수용 자극(nociceptive stimuli)

  • 조직에 실질적으로 또는 잠재적으로 손상을 줄 수 있는 모든 형태의 외부적인 물리적, 화학적, 열성 자극

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침해수용 수용체(nociceptors) 자극

  • 침해수용체의 구성: 가는 신경섬유(small fiber)인 A-δ 섬유(A-δ fiber)와 C 섬유(C fiber)로 구성 → 자유 신경 종말(free nerve endings)을 이루며 조직에 함께 분포
  • 통증 섬유의 차이에 따른 반응의 차이: "double pain phenomenon" 
    1. 침해 수용성 자극이 주어지면 먼저 경계가 명확한 날카로운 통증 발생(A-δ 섬유를 경유한 통증): 1차 통증
    2. 수 초 후 경계가 모호한 지속적인 통증 발생(C 섬유를 경유한 통증): 2차 통증
  • 조직 손상이 발생한 경우
    1. 손상된 조직이나 혈관에서 분비된 다양한 통증 또는 염증 유발 물질들에 의해서도 침해수용체 활성화
    2. 조직이 손상된 후 15-30초 안에 손상된 조직 주위로 붉은 발적 발생 → 5-15분 정도면 최대 반응에 도달
      • 발적 부위: 통증 역치 감소, 통각과민(hyperalgesia)
      • 통증 역치 감소: d/t 통증에 대한 말초나 중추신경계의 과흥분 상태(감작(sensitization))

 

침해수용체(Nociceptors)

앞서 살펴보았습니다.

 

TRPV1 수용체: 통증과 연관된 중요한 침해수용체

  • 비특이적 양이온 채널(non-selective cation channel), 다형성 침해수용체 (polymodal nociceptor) 
  • 자극 조건
    1. 열성 자극(42도 이상)
    2. pH 5.5 이하의 산(acid)
    3. 칼륨(potassium)
    4. 근육 경련
    5. 젖산(lactic acid)
    6. 캡사이신(capsaicin)
    7. piperine
    8. 뱀이나 거미, 해파리 등의 독
    9. amandamide 같은 지질
    10. 선염증 신경펩티드(pro-inflammatory neuropeptide): prostaglandin, ATP, 신경성장인자(nerve growth factor, NGF), bradykinin, serotonin, acetylcholine, histamine, substance P, CGRP 

 

TRPV1 수용체는 말초신경 말단뿐 아니라 후근신경절, 척수, 뇌 등 다양한 말초, 중추 신경계에 존재하며 통증의 생성, 전달(propagation), 전도(transmission)에 광범위하게 관여합니다.

 

 


통증 전달(transmission)

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침해수용체

 

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일차구심신경(Primary afferent nerve)

"통증을 이해하기 위한 기초 해부 및 생리"의 일차구심신경(Primary afferent nerve) 참고

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척수 

척수후근신경절(spinal DRG)

  • 일차통증감각신경의 세포체 존재: 통증의 일차 전달 뉴론(first-order pain-transmitting neuron)
  • 척수 후근 도입부(dorsal root entry zone, DREZ): 감각신경이 척수에 진입하는 진입 부위
  • 일반적으로 굵은 유수신경은 척수후근 도입부(DREZ)의 내측으로, 가는 무수신경 섬유는 외측으로 유입

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척수후각(dorsal horn)

1. C-fiber: 척수후각에서 대부분의 유해감수체를 구성하는 섬유
  • 주로 척수후각 제 1, 2층(Rexed lamina)에 투사
  • 일부 C-fiber는 척수에 진입하면서 분지하여 몇 개의 척수 분절을 위, 아래로 진행하여 Lissauer 신경로(tract of Lissauer) 형성

 

cf. 다른 일부 구심 C 섬유 축색의 중심부는 뒤로 되돌아가 전근을 통하여 척수로 유입: 전근을 통해 척수로 들어온 신경 -> 척수 회백질 → Rexed lamina II (sustantia gelatinosa, SG)에서 그 축색이 끝남 

전근 침해수용체구심로가 있기 때문에 후근 신경근 절단술로 지속적이고 충분한 진통을 얻지 못하는 경우가 발생할 수 있습니다.

 

2. A-δ 섬유
  • 주로 척수후각 제1, 5층(Rexed lamina)에 투사
  • 안면과 머리 부위의 일차통증감각신경의 세포체는 삼차신경절(trigeminal ganglia)에 존재하고 통증 신호는 연수(medulla)의 삼차신경 척수핵(spinal trigeminal nucleus caudalis)을 경유하여 뇌로 전달

 

3. 굵은 유수신경섬유(Aβ)
  • 후근의 내측분지를 통하여 유입 
  • 주 축색: 중계를 거치지 않고 바로 후주를 따라 상행
  • 측부분지(collaterals): 후각 고유핵의 내측으로 들어가서 교양질(SG)로 되올라가 C 섬유종말과 더불어 교양질에 투사
  • Aβ 말초섬유나 후주를 상행하는 중심 간 축색이 활성화되면 그 측부 종말은 C 섬유 종말을 전시냅스적 (presynaptic)으로 억제

경피적전기신경자극(TENS)이나 후주자극으로 진통올 얻을 수 있는 근거입니다.

 

 


통증 조절(modulation)

침해 수용정보(Nociceptive inputs)가 일차 감각 섬유를 통해 척수 후각에 들어오면 앞서 설명한 여러 경로를 통해 척수를 거쳐 뇌로 전달된다. 

침해 수용정보는 수동적으로 일방향으로 전달되지 않는다.

 

top-down modulation

+

bottom-up modulation

감정적인 상태, 불안, 집중과 distraction, 과거의 경험, 기억 등 많은 심리적 요인

정보가 뇌로 전달되는 과정에서 말초신경계나 중추신경계 모두에서 조절 

 

척수 후각을 통해 들어온 통증 신호는 억제 개제뉴론(inhibitory interneurones)의 활성화, 시냅스 전 또는 시냅스 후 억제(presynaptic and postsynaptic inhibition), 통증과 연관된 특정 수용체의 이온 투과성 변화를 통해 이루어진다.

 

 

통증의 상행 경로(Ascending Pain Pathway)

↔

 

통증의 하행 경로(Descending Pain-Control Pathway)

척수의 다양한 경로를 통해 상행하면서 척수와 뇌의 뉴런과 교질세포(glial cells)에 의해 정보가 가공되어 뇌로 상행 

 

 

Excitatory

vs.

Inhibitory

  • EAA
  • Ach
  • Glycine
  • Substance P(sP)
  • Oxytocin
  • CRH
  • Serotonin
  • NE
  • GABA

 

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Descending Pain-Control Pathway

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관련되는 부위

  • 통증 억제와 관련된 동물 실험을 해보면, 수관주변회백질(periaqueductal gray, PAG)과 문복측연수(rostral ventromedial medulla, RVM) 자극 시 척수회피반사가 억제되는 것으로 보아, 척수로 향하는 하행 경로의 존재를 미루어 짐작 가능

뇌의 영역 중 PAG, RVM와 같은 뇌간 부위는 하행성 통증 조절계로 작용한다. 

척수의 배외측 백질(dorsolateral white matter)에 병소가 존재하면 PAG 혹은 RVM에 의해 유발되는 척수회피반사억제가 다시 차단되는 것으로 보아 유해수용반응을 조절하는 배외측 척수섬유단(dorsolateral funiculus DLF)에 어떤 경로가 있는 것 같다.

 

중뇌(mid-brain)
  • 중뇌의 수준에서 가장 효과적인 부위는 대뇌수관(cerebral aqueduct)의 복측, 이는 수관주변 회백질(PAG)의 측방부위에 해당
  • 중뇌와 시상하부의 진통발생 부위는 해부학적으로 서로 연결되어 있음
  • 중뇌는 문복측 연수(rostroventral medulla, RVM), 전두엽으로부터 입력을 받고 있음

생리적 상태에서 유해한 체성 자극이 조절 회로를 지속적으로 활성화시키는 것으로 보아 척수 입력이 통증조절에 중요한 역할을 하는 것 같다.

  • 문복측 연수(rostroventral medulla, RVM)
    • 유해반응을 억제할 수 있는 효과적인 부위
    • 세로토닌 함유 대봉선핵(serotonin-containing nucleus raphe magnus)과 여기에 인접한 망상체가 해당 
    • 진통 효과는 수관주변회백질(PAG) 자극과 유사

 

뇌교(pons)
  • 유해수용반응을 억제하는데 효과적인 제3의 부위는 뇌교: 뇌교피개(pontine tegmentum)의 측방과 배외방 부위
  • 많은 noradrenalin 뉴런 포함
  • 일부는 수관주변회백질(PAG)로 또다른 일부는 문복측 연수(RVM)로 투사됨

 

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LC: locus coeruleus 

PAG: periaqueductal gray 

RVM: rostroventromedial medulla

Vc: subnucleus caudalis

 

신경전달물질

  • 하행성으로 투사되는 섬유 말단으로부터 분비되는 다양한 신경전달물질들은 삼차신경뇌간복합체와 척수의 유해수용 신경이 유해자극에 대해 반응하는 것을 차단함으로써 통증 전달 억제

 

noradrenalin, serotonin
  • 뇌간에 세포체를 두고 있으면서 하행성으로 섬유를 투사하는 신경의 말단에서 분비되는 대표적인 신경전달물질

 

  1. noradrenalin
    • 척수에 noradrenalin을 직접 주사하면 유해자극에 대한 행동 반응 차단
    • clonidine(α2 효능제)을 척수에 직접 적용하면 유해수용 뉴런이 억제되고 진통효과가 나타나는 것을 볼 때, 척수 수준에서 α2 아드레날린 수용기에 의해서 매개됨을 짐작할 수 있음
  2. serotonin
    • 통증 조절에 serotonin이 관련된다는 근거는 많이 존재
    • 문복측 연수(RVM)에는 척수로 투사되는 많은 serotonin 뉴런 포함
      • 척수에 직접 serotonin을 주사하면 통증이 억제됨(serotonin은 척수 시상로 세포를 포함하여 배각의 유해수용뉴런을 억제하기 때문)
      • serotonin 길항체에 의해 차단됨

 

dynorphine
  • 유해수용 전달의 촉진을 증진시키는 내인 물질 중 하나

하행 조절계는 억제 신경전달물질만이 아니라 감각정보를 증폭시키는 신경활성물질도 분비한다. 

 

잠깐만! 

morphine과 같이 중추에 작용하는 일부 약물의 진통효과도 역시 부분적으로는 하행 조절계를 통

해서 이루어진다. 아편 수용기는 하행 전달로를 구성하고 있는 거의 모든 수준의 신경세포체에서 발견된다. morphine과 같은 아편유사약물을 수관주변회백질(PAG), 문복측 연수(RVM)에 극소량으로 주사하면 이들 아편 수용기를 자극하여 삼차신경뇌간복합체와 척수로 가는 강력한 억제 경로를 활성화시켜 유해수용 정보 전달을 차단한다. 아편 수용기 길항체인 naloxone을 투여하면 위약 효과나 최면, 침술 등의 진통 효과가 부분적으로 역전되는 것으로 보아 이들의 진통 효과들도 부분적으로 이러한 내인성 아편 유사체에 의한 것임을 알 수 있다.


잠깐만! 

하행 억제계의 역할

  1. 시냅스 전달과정의 문턱을 높임으로써 사소한 정보를 억압시켜 버림
  2. 시냅스 전달 과정에서 문턱을 높임으로써 중추신경세포의 감수야를 좁혀 줌
    시냅스를 이루는 신경섬유의 수효가 감수야의 주변부에서 유래한 것은 적고 중심부에서 오는 것이 많기 때문
  3. 질이 다른 감각 정보를 전달하는 구심 섬유가 한 신경세포에 집합하고 있을 때에도 하행 억제에 의하여 감각의 질이 달라질 수 있음
  4. 하행 억제는 시냅스전 섬유와 시냅스후 신경에 모두 작용함으로써, 구심성흥분 전달의 감수성을 저하시켜 전도성 흥분을 감소시킴

 


통증 조절 모델(Pain Modulation Model)

통증 신호의 전달에 있어서 특정한 통증조절기전이 작용한다.

 

관문 조절설(Gate Control Theory)

따로 설명

 

자극 유발 진통(Stimulation Produced Analgesia, SPA)

  • 자극 유발 진통이란?
    • 내인성 통증 조절 시스템 (intrinsic analgesia system)의 하나

인체에는 오피오이드에 대한 수용체와 내인 오피오이드가 존재합니다.

  • 뇌의 특정 부위를 전기자극하면 터치, 압력, 온도 감각 등 비통증 감각의 변화 없이 통증이 억제되는 현상

 

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  • 전기적 자극에 의해 진통이 유발되는 특정 뇌 부위: 중뇌 수도 주위 회색질(Periaqueductal gray, PAG), 거대솔기핵(nucleus raphe magnus, NRM), 배쪽솔기핵(nucleus raphe dorsalis, NRD), 미상핵(caudate nucleus, CN), 중격핵(septal nucleus) 등
  • SPA가 가장 효과적으로 이루어지는 뇌 부위: PAG, NRM

 

  • 전기 자극에 의한 SPA는 내인 opioid와 serotonin의 분비에 의함
    1. PAG, NRM 등을 전기 자극 → 척수 후각의 laminae I, II V에 존재하는 척수 시상로 세포(spinal thalamic cells) 억제 → 통증 정보가 척수 레벨에서 조절됨
    2. PAG 또는 NRM이 자극되는 동안 피질하핵(subcortical nuclei), 삼차신경핵(trigeminal nuclei), 척수의 상행, 하행 경로로부터 serotonin(5-HT) 분비 → 분비된 serotonin에 의해 감각 신경 활동성↓ → 통증 전달 조절

 

 

스트레스 유발 진통(Stress-Induced Analgesia, SIA)

  • 다양한 통증 자극이나 스트레스가 진통 유발
    예) 전쟁에서 부상당한 군인이나 스포츠 경기에서 부상당한 운동선수들이 비록 후에는 심한 통증을 느끼게 되었지만, 전쟁이나 운동 경기 중에는 전혀 통증을 느끼지 못하는 경우


  • SIA 기전

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스트레스에 대한 반응 → 내인성 통증 조절 시스템(특히 오피오이드 시스템) 활성화 → 내인성 오피오이드(endogenous opiates) 분비 → 분비된 오피오이드가 하행성 통증 억제 경로 강화 → 진통 유발

 

오페란트 기전(Operant mechanisms)

  • 일부 만성 통증환자들은 통증이 발생한 이후 일정한 행동 양상을 보임
    • 대부분의 시간을 앉거나 드러누워서 보내는 등 활동 범위가 제한됨
    • 행동을 하면서도 얼굴을 찡그리거나 증상에 대한 과도한 하소연을 함

 

이러한 통증 행동들은 일정한 보상과 관련이 있다.(e.g. 배우자나 가족의 관심이나 주의, 진통제나 향정신성약물 같은 적극적인 조치) 이러한 목적이 성취되었을 경우 환자는 다행감을 느낀다. 

그러나 이러한 이차적 이득은 통증 행동(pain behavior)의 보강을 가져오고, 환자의 정신적 의존감을 크게 하여 환자의 회복을 지연시킨다. 심지어는 신체화 증상을 유발하기도 하고, 정신적 의존감과 신체화 증상이 본래의 질환과 연관된 증상보다 오래 지속되기도 한다. 이러한 환자들을 효과적으로 치료하기 위해서는 통증 행동으로 얻을 수 있는 이득을 제거해야 하는데, 이를 위해서는 많은 인내가 필요하고, 환자의 가족들과 주치의의 동조가 있어야 한다.

 

참고자료

  • Butler RK, Finn DP. Stress-induced analgesia. Prog Neurobiol 2009;88(3):184–202.
  • Corcoran L, Roche M, Finn DP. The Role of the Brain’s Endocannabinoid System in Pain and Its Modulation by Stress. Int Rev Neurobiol 2015;125:203–55.
  • Kotzé A, Simpson KH. Stimulation-produced analgesia: acupuncture, TENS and related techniques. Anaesthesia & Intensive Care Medicine 2008;9(1):29–32.
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