통증을 이해하기 위한 기초 해부 및 생리

신경세포(Neuron) 뉴런 구조 신경세포체(Cell body) 수상돌기(Dendrites) 축삭(Axon) 수초(Myelin sheath) 랑비에르결절(Nodes of Ranvier) 뉴런 종류 감각뉴런(구심뉴런, Sensory neuron) 연합뉴런(개재뉴런, Interneuron) 운동뉴런(원심뉴런, Motor neuron) 말초신경(Peripheral nerve) 말초신경에 대한 이해 말초신경의 분류 Erlanger-Gasser 분류법 Lloyd-Hunt 분류법 일차 구심신경(Primary afferent nerve) 감각수용체(Sensory Receptor) / 침해수용체(통각수용체, Nociceptors) Sensory Receptor의 종류 침해수용체(통각수용체, Nociceptors) / 통각 일차구심신경(primary afferent nociceptor) 침해수용체의 분류 통증 자극에 대한 반응 척수(spinal cord) 척수 후근신경절(spinal dorsal root ganglion, DRG) 척수 후각(dorsal horn) C-fiber A-δ 섬유 굵은 유수신경섬유(Aβ) 척수 아교질(교양질, 젤라틴질) 신경세포(substantia gelatinosa neurons: SGN)

자극이나 손상이 가해지면 통증이 발생한다. 크게 말초에서 중추쪽으로 올라가는 경로가 존재할 것이고 중추쪽에서 말초쪽으로 내려가는 기전이 존재할 것이다. 일단 통증에 관여하는 요소를 하나하나 늘어놓아 보겠다.

통증을 이해하기 위한 주요 개념

Nociception (통각)	the activation of a nociceptor by a perception of a potentially tissue-damaging (noxious) stimulus
Nociceptor (통각 수용체)	a specialized, neurologic receptor that is capable of differentiating between innocuous and noxious stimuli nociceptors are the undifferentiated terminals of a-delta and c-fibers
Nociceptive pain (통각수용 통증)	Nociceptive pain results from the activation of nociceptors (A delta fibers and Cfibers) by noxious stimuli that may be mechanical, thermal, or chemical 통각(수용), 통각(유해) 수용체, 통각수용 통증(유해수용성 통증), 신경병증성 통증

신경세포(Neuron)

neuron은 신경계와 신경조직을 구성하는 기본 세포
- 신경계의 모든 작용은 뉴런 간의 상호작용으로 인해 이루어짐
시냅스 구조를 통해 신호를 주고 받음
- 뉴런은 나트륨/칼륨 채널 등의 이온 통로로 전기적 신호를 전달
- 인간 대뇌 피질에만 약 100억개의 neuron 존재

뉴런 구조

신경세포체(Cell body)

신경세포의 중심으로 세포핵, 세포소기관 존재
대부분의 단백질들이 합성되는 장소
뉴런에 양분을 공급하고 물질 대사 조절

수상돌기(Dendrites)

여러 가지로 뻗어나와 있어, 많은 자극 신호 수용
다른 세포들의 정보를 받아 수용기 전위 발생
수상돌기 끝에 Polyribosome이 필수 단백질 합성

축삭(Axon)

세포체로부터 아주 길게 뻗어나가는 부분
축삭이 시작되는 축삭둔덕에서 활동 전위로 발생시켜, 긴 돌기 구조를 따라 다른 세포로 전달
축삭 말단에는 미토콘드리아와 신경 전달 물질로 채워진 소낭들이 존재

수초(Myelin sheath)

일종의 절연체로 전기신호가 새어나가는 것을 차단
수초가 형성되면 정보전달속도가 빨라짐

랑비에르결절(Nodes of Ranvier)

수초가 감싸지 않아 축삭이 노출된 부분

뉴런 종류

말초신경에 감각뉴런/운동뉴런, 중추신경에 연합뉴런이 존재

감각뉴런(구심뉴런, Sensory neuron)

감각 신호를 받아들이는 신경, 말초 신경계 구성
감각기에서 전신의 감각 정보들을 받아 중추 신경계로 전달함
신경세포체가 세포의 중간에 위치함

연합뉴런(개재뉴런, Interneuron)

뇌와 척수의 중추 신경계 대부분을 구성하는 뉴런
감각뉴런과 운동뉴런을 연결
축삭 돌기가 길지 않아 수초가 없음

운동뉴런(원심뉴런, Motor neuron)

몸의 여러 부위로 명령을 보내는 신경으로 말초 신경계 구성
중추 신경계의 명령을 효과기들로 전달해서 반응을 일으킴
다양한 정보 처리를 위해 많은 수상돌기를 가짐

말초신경(Peripheral nerve)

말초신경에 대한 이해

일차 구심신경(Primary afferent nerve)을 이해하기 위해서는 일단 말초신경의 분류에 대해서 알아야 한다.

말초 신경은 일차 구심 감각신경(primary sensory afferent neuron), 운동신경(motor neuron), 그리고 교감 신경(sympathetic postganglionic neuron)으로 이루어져 있다.

말초신경의 분류

Erlanger-Gasser 분류법

축삭(axon)의 크기에 따라 A, B, C로 분류

그룹 A: 다시 4개의 소그룹으로 구분
- Aα: 일차근방추(primary muscle spindle) 구심신경섬유와 골격근을 지배하는 운동 원심신경섬유
- Aβ: 피부촉각과 압력구심신경섬유
- Aγ: 근방추 운동 원심신경섬유
- Aδ: 기계수용기, 통각수용기, 온도수용기의 구심신경섬유, 교감신경 신경절후신경섬유
그룹 B: 교감신경 신경절전신경섬유
그룹 C: 기계수용기, 통각수용기, 열수용기, 교감신경 신경절후신경섬유

Primary afferents의 분류: conduction velocity and physical nature of the effective stimulus

FIBER TYPE		FUNCTION	SIZE(μm)	CONDUCTION Velocity (m/sec)
Aα	Ia	Proprioception, stretch Primary muscle spindle afferents Motor efferent to muscles (extrafusal)	12-22	70-120
Aα	Ib	Contractile force: Golgi tendon organ afferents	12-22	70-120
Aβ	II	Mechanoreception: discriminative touch, pressure, joint rotation Secondary muscle spindle afferents	5-12	30-70
Aγ	II	Muscle spindle (intrafusal) efferents	2-8	15-30
Aδ	III	Mechanoreception: touch Nociception: discriminative pain	1-5	5-30
B	-	Sympathetic preganglionic axons	<3	3-15
C	IV	Nociception: in inflammatory or visceral pain, thermal sense	0.1-1.3	0.6-2.0

Lloyd-Hunt 분류법

전달속도에 따라 Ia/Ib, II, III, IV로 분류

전달속도를 좌우하는 수초화의 정도와 축삭의 크기 사이에는 밀접한 연관성이 있으므로 두 분류법은 서로 교환하여 사용된다.

일차 구심신경(Primary afferent nerve)

감각신경세포(일차 구심신경)는 척수의 등뿌리신경절(dorsal root ganglia; DRG) 또는 뇌신경의 신경절에 신경세포체를 갖고 있음
(cf. 제5, 7, 9, 10번째 뇌신경: 머리, 얼굴, 목구멍으로부터 감각신경자극을 전달받음)

등뿌리신경절에 있는 신경세포들은 크기와 기능에 있어 이질적인 집단으로 구성되어 있으며, 상이한 감각을 중추신경에 전달

감각수용체(Sensory Receptor) / 침해수용체(통각수용체, Nociceptors)

통증은 여러 종류의 감각 중 하나이기 때문에 우선 감각수용체에 대한 이해가 필요하며 그 중 특히 침해수용체(통각수용체, Nociceptors)에 대한 이해가 중요하다.

Sensory Receptor의 종류

Chemoreceptor (화학)
Photoreceptor (빛)
Thermoreceptor (정상범위온도)
Mechanoreceptor (낮은 물리적 힘)
Nociceptor (강한 물리적 힘, heat, cold)

▶

전기에너지

Sensory Receptor의 종류

Type	Function	Sensation
Free nerve endings (mechanoreceptors)	압력 변화 감지	Touch, pressure
Meissner’s corpuscles (mechanoreceptors)	피부위로 움직이는 물체 감지	Touch, texture
Pacinian corpuscles (mechanoreceptors)	압력 변화 감지	Deep pressure, vibrations
Free neve endings (thermoreceptors)	온도 변화 감지	Heat, cold
Free nerve endings (pain receptors)	조직 손상 감지	pain
Muscle spindle (mechanoreceptors)	근육 길이 변화 감지	None
Golgi tendon organ (mechanoreceptors)	근육 긴장도 변화 감지	None

침해수용체(통각수용체, Nociceptors) / 통각 일차구심신경(primary afferent nociceptor)

피부, 근육, 관절과 같은 피하 구조를 포함하는 우리 몸의 여러 주변기관들에는 유해 자극에 의해 활성화되는 특별한 감각수용기가 존재한다. 가벼운 터치나 압박에 반응하는 체성감각수용기와는 달리 대부분의 통각수용기들은 단순히 일차감각뉴런의 자유신경말단(free nerve ending)이다.

잠깐만!

통증 감각

주로 Aδ와 C신경섬유(척수의 등뿌리신경절에 신경세포체를 갖고 있음)를 경유하여 말초에서 척수의 등뿔(dorsal horn)로 전달됨
cf. 뇌신경: 같은 기능을 하는 척수삼차신경핵(spinal trigeminal nucleus)의 꼬리부분(pars caudalis)으로 전달됨

말초신경 축삭의 종지형태는 신경세포 기능 반영

기계수용기	vs.	통각수용기
특화된 구조로 종지	vs.	자유신경종말(free nerve ending) 보유

Aδ 신경섬유: 대부분은 저강도의 기계, 화학, 또는 온도자극에 반응
- 자유신경종말을 갖고 있는 Aδ / C 신경섬유: 유해하거나 조직을 손상시킬 수 있는 자극에 한정되어 반응

피부, 피하조직, 근육, 관절, 골막, 장기 등 온 몸에 분포

침해수용체의 분류

크게 네 가지 정도로 분류 가능합니다.

기계 침해수용체(Aδ 고역치 기계 침해수용체)(high threshold mechanical nociceptors)
유수기계온도 침해수용체(Aδ 온도 침해수용체)(thermal nociceptors)
화학 침해수용체(chemical nociceptors)
다형 침해수용체(C-섬유 침해수용체)(polymodal nociceptors)

고역치 기계 침해수용체(high threshold mechanonociceptor)

온도 침해수용체(thermal nociceptor)

화학 침해수용체(chemical nociceptor)

다형 침해수용체(polymodal nociceptor)

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꼬집기(pinching), 베임 (cutting), 스트레칭(stretching) 같은 강한 물리적 자극에 활성화되는 수용체
반복적인 자극에는 반응하나 열이나 저온과 같은 유해자극의 초기에는 반응하지 않음
고역치 Aδ 기계통각수용기 신경섬유는 민감화(sensitization)에 관여

물리적 자극뿐 아니라 열 자극에 의해서 흥분하는 수용체
유해온도와 유해기계자극에 반응하며, 유해온도자극 후에 느끼는 일차통증 담당

화학적 유해자극에만 반응하는 수용체

물리적, 열성, 화학적 자극 모두에서 반응하는 수용체
열에 민감하게 반응하지만, 기계자극에는 쉽게 피로를 느껴 자극이 반복될수록 약화됨

이외에 잘 알려지지는 않았지만 무반응 통각수용기(silent nocicpetor)라고 불리는 침해수용체도 있다.

Aδ섬유(1~5μm)	vs.	C섬유(0.3~1μm)
매우 급한 날카로운 통증 전달		Aδ섬유에 비해 덜 급한 통증 전달
myelination(수초화)되어 있음: 수초화되어있으면 통증에 의해 생긴 전기신호가 순서대로 전달되는 것이 아니라 도약 전도를 하기 때문에 속도가 빠르고 척수까지 더욱 빠른 정보전달이 가능(고속도로와 같은 역할을 한다고 생각하면 됨)		myelination(수초화)되어있지 않음: 가늘고 척수까지 전달되는 속도도 느려서 Aδ섬유에 비해 일반도로와 같은 역할 수행
재빨리 대뇌에 전달되고 날카롭고 찌르는 듯한 통증으로 위치를 정확히 알 수 있는 일차 통증 유발		뇌의 각 부위를 들리면서 천천히 전달되어 오래 지속되는 타는 듯한 통증이나 둔한 통증으로 위치를 정확히 알 수 없는 이차 통증 유발

C 섬유는 감수야가 넓어 통증의 정확한 위치 정보를 나타내는 데는 유리하지 않으며 유해 자극 정보를 운반하는 신경 섬유의 70% 정도를 차지한다.

cf. 잠복 침해수용체

“silent" 또는 "sleep" 침해수용체: 정상적인 상황에서는 침해수용성 자극에 반응을 보이지 않으나, 조직 손상에 의해 염증이 발생한 경우 침해수용성 자극에 대하여 반응을 보이는 수용체
잠복 침해수용체의 역치: 염증에 의한 지속적인 유해자극이나 염증과 관련한 각종 물질들에 의해 감소
잠복 침해 수용체(silent nociceptor) 활성화: 통각과민(hyperalgesia), 말초감작, 중추감작, 이질통 발생과 연관

통증 자극에 대한 반응

구심신경세포들의 독특한 성질이 임상 및 실험실에서 유해자극에 대해 보이는 다양한 반응의 원인이 됨

단기 유해자극
▼ Aδ 신경섬유에 의해 매개	▼ C 신경섬유에 의해 매개
즉각적이고 일시적인 날카로운 통증(일차 통증)	뒤따라 작열통(이차통증) 발생

근육, 근막, 힘줄, 관절	Aδ와 C신경섬유에 의해 지배를 받음 신경섬유들이 활성화되면 잘 국소화되지 않는 미만성, 쑤시는 통증 유발 근육이 허혈 수축을 하게 되면 C신경섬유가 활성화되어 근육의 통각수용기가 화학자극에 의해 활성화 가능 정상 관절에서 활성화되면 심부통증 유발 급성염증이나 관절염이 있는 경우에는 정상적인 활동이나 미미한 활동에 의해서도 통증 유발 가능
뼈	골막: 유해자극에 매우 민감 골수/골겉질: 정상 상태에서는 통증에 민감하지 않음
치아	치아: 통각 및 기계구심신경섬유에 의해 지배를 받음 치아속질(tooth pulp): 화학, 온도, 기계자극에 반응을 함
내장(viscera)	통각신경섬유 뿐만 아니라, 부교감과 교감신경섬유에 의해서도 지배를 받음 피부신경분포와는 달리 내장구조물들은 성기게 지배를 받고 있어 광범위한 부위를 자극해도 반응하는 신경세포가 드묾 특정 장기가 특정 통각수용기를 갖고 있는 지에 대해서는 아직 논란의 여지가 있다. 임상에서 환자들은 일부 극단적인 경우(충수돌기염, 흉막염)를 제외하고는 미만성 불쾌감이나, 잘 국소화되지 않는 통증 호소

"통증의 유입(transuction)"에서 더 자세히 다루겠습니다.

척수(spinal cord)

척수 후근신경절(spinal dorsal root ganglion, DRG)

일차통증감각신경의 세포체 존재: 통증의 일차 전달 뉴론(first-order pain-transmitting neuron)
척수 후근 도입부(dorsal root entry zone, DREZ): 감각신경이 척수에 진입하는 진입 부위
일반적으로
1. 굵은 유수신경 섬유: 척수후근 도입부(DREZ)의 내측으로 유입
2. 가는 무수신경 섬유: 척수후근 도입부(DREZ)의 외측으로 유입

말초신경계에서 신경 세포의 세포체들이 무리지어 존재하는 것을 신경절(ganglion)이라고 부른다.

그 중 후근신경절(DRG : dorsal root ganglion)은 척수 신경의 후근(dorsal root)에 위치하고 있다. 전근(ventral root)와 후근(dorsal root)는 하나로 합쳐져 운동신경과 감각신경의 기능을 둘 다 가진 척수신경(spinal nerve)이 된다.

척수 후각(dorsal horn)

❶ Posterior thoracic nucleus or Column of Clarke

C-fiber

: 척수후각에서 대부분의 유해감수체를 구성하는 섬유

주로 척수후각 제 1, 2층(Rexed lamina)에 투사
일부 C-fiber는 척수에 진입하면서 분지하여 몇 개의 척수 분절을 위, 아래로 진행하여 Lissauer 신경로(tract of Lissauer) 형성

cf. 다른 일부구심 C 섬유 축색의 중심부는 뒤로 되돌아가 전근을 통하여 척수로 유입: 전근을 통해 척수로 들어온 신경 → 척수 회백질 → Rexed lamina II (sustantia gelatinosa, SG)에서 그 축색이 끝남

전근 침해수용체 구심로가 있기 때문에 후근 신경근 절단술로 지속적이고 충분한 진통을 얻지 못하는 경우가 발생할 수 있습니다.

A-δ 섬유

주로 척수후각 제1, 5층(Rexed lamina)에 투사
안면과 머리 부위의 일차통증감각신경의 세포체는 삼차신경절(trigeminal ganglia)에 존재하고 통증 신호는 연수(medulla)의 삼차신경 척수핵(spinal trigeminal nucleus caudalis)을 경유하여 뇌로 전달

굵은 유수신경섬유(Aβ)

후근의 내측분지를 통하여 유입
주 축색: 중계를 거치지 않고 바로 후주를 따라 상행
측부분지(collaterals): 후각 고유핵의 내측으로 들어가서 아교질(SG)로 되올라가 C 섬유종말과 더불어 아교질에 투사
Aβ 말초섬유나 후주를 상행하는 중심 간 축색이 활성화되면 그 측부 종말은 C 섬유 종말을 전시냅스적 (presynaptic)으로 억제

경피적전기신경자극(TENS)이나 후주자극으로 진통올 얻을 수 있는 근거입니다.

척수 아교질(교양질, 젤라틴질) 신경세포(substantia gelatinosa neurons: SGN)

통각 정보를 통합하고 조절하는 중추 신경계의 일차 관문
척수의 Rexed's lamina II에 존재

+ SGN은 주로 통각정보를 선택적으로 전달하는 Aδ와 C섬유 같은 일차감각 신경섬유와 시냅스를 이루고, 말초에 가해진 유해자극에 반응한다.

말초로부터 일차 감각신경세포를 통하여 전달되는 직접 감각정보(특히 통각정보)를 전달받아 이를 통합하고, 이웃하는 lamina I과 IV 등의 projection neuron을 통하여 시상 등의 상위 중추로 통각정보 전달
SGN은 그 생리학적인 중요성에 상응하여 많은 종류의 신경전달물질 혹은 조절물질에 의하여 그 흥분성이 조절됨. 대표적으로 내재적 아편양 체계는 SGN의 inward rectifier 전류를 활성화시켜 중추의 통증에 대한 역치를 높임

+ SGN의 흥분성을 결정하고 시냅스 후 통합에 기여하는 다양한 시냅스는 통각 정보가 중추로 전달되는 척수 수준의 관문을 조절하는 데 중요한 의미가 있다.