비타민 D(Vitamin D)

비타민 D에 대한 이해

비타민 D는 체내에서 합성되어, 비타민이라기보다는 내분비 기능뿐만 아니라 자가분비(autocirine)와 측분비(paracrine) 기능을 가지는 호르몬으로 볼 수 있다.

비타민 D의 종류[!^1][!^2][!^3]

• 비타민 D는 D1, D2, D3의 세 종류가 있지만 사람에게는 ergocalciferol(비타민 D2)과 cholecalciferol(비타민 D3)만 존재
• D2는 주로 식물에 의해서 합성되고, D3는 주로 자외선 B에 노출되었을 때 피부에서 만들어짐

일반적으로 비타민 D라고 얘기할때는 주로 비타민 D3인 cholecalciferol이나 D2인 ergocalciferol을 의미한다. 보충제도 이 두 가지가 존재한다. 

 Vitamin D precursors/metabolites의 Nomenclature[!^4]

비타민 D 대사[!^5][!^2][!^6]

비타민 D는 어디서 얻게 되는가?

• 비타민 D는 대부분 태양광선에 의해 만들어 지며, 식품으로 섭취되는 비타민 D는 많지 않다. 
• 일광 노출에 의한 피부 생합성(D3) + 식이나 보충제로부터의 섭취(D2, D3)

• 비타민 D 강화식품이 많은 미국에서는 비타민 D가 강화된 우유나 시리얼, 오렌지주스로 인한 섭취가 식품으로 인한 비타민 D 섭취의 대부분을 차지하지만, 국내에서는 미국만큼 우유소비량이 많지 않고, 또 비타민 D 강화 우유가 소아용 우유만으로 한정되어 있어 식품으로의 섭취가 제한적이다. 

비타민 D는 어떤 대사를 거치는가?

• 비타민 D는 그 자체로는 생물학적 작용이 없지만 간과 신장에서 대사를 거쳐 활성형인 Calcitriol(1,25-dihydroxycholecalciferol)로 변환된다.
  • 간: 비타민 D는 간에서 합성된 비타민 D 결합단백질과 결합하여 간으로 이동되고 간에서 1-α hydroxylase에 의해서 25-hydroxylation이 일어나 25-hydroxyvitamin  D [25(OH)D]가 된다. 
  • 신장: 25(OH)D는 비활성형으로 신장에서 25(OH)D-1α-hydroxylase에 의해 수산화되어 활성형인 1,25-dihyroxyvitamin D (1,25(OH) 2D)가 된다. 
  • 이 과정은 부갑상선호르몬과 저칼슘혈증, 저인산혈증에 의해 촉진되고, 칼슘과 1,25(OH)2D에 의해 억제된다.

 그림. 비타민 D의 대사[!^7]

(Al Mheid I, Quyyumi AA. Vitamin D and Cardiovascular Disease: Controversy Unresolved. J Am Coll Cardiol 2017;70(1):89–100.)

• 비타민 D3든 D2든 이렇게 calcitriol로 변환이 된 후  세포 핵 안에 비타민 D 수용체(VDR)와 결합을 해야만 비타민 D로써 작용을 할 수 있음

(사진출처: https://m.blog.naver.com/muinjidae/130190588088)

비타민 D3: Cholecalciferol

• 태양광에 노출될 때 피부에서 만들어지는 비활성형 비타민 D3
• 동물성 비타민 D: 육류나 생선으로부터 섭취 가능

• Pro-Vitamin D3(=7-dehyrdocholesterol)
  • 비타민 D3의 전구체
  • 스테로이드 구조이며 Pro-vitamin D3로 부터 생성되는 비타민 D3의 분류 자체도 스테로이드 유도체로 되어 있음
• cholecalciferol(비타민 D3, D3)
  • 자외선에 의한 광합성 작용으로 피부 기저층에서 만들어지는데 pro-vitamin D3 (7-dehydrocholesterol)가 pre-vitamin D3 (pre-D3)로 전환
  • D3는 음식물의 장 흡수로도 얻어지는데 혈중에서 vit D-binding protein (DBP)과 결합하여 간으로 이동
• 간: 25-hydroxylases (25-OHase) 효소에 의해 25-hydroxycholecalciferol [25(OH)D3 (calcidiol)]로 전환
• 신장: 신장으로 이동하면 25-hydroxyvitamin D3-1-hydroxylase (1-OHase) 효소에 의해 생리적 활성형인 1,25(OH)2D3 (calcitriol)로 전환되어 여러 조직으로 이동하여 다양한 생리적 작용 발휘
• 단계적인 대사과정에서 25(OH)D3와 1,25(OH)2D3는 25-hydroxyvitamin D 24-hydroxylase (24-OHase) 효소에 의한 24-hydroxylation으로 24,25(OH)D3와 1,24,25(OH)2D3로 분해되어 외부로 배출됨 

비타민 D2: Ergocalciferol 

• 비활성형 비타민 D2
• 전구체: ergosterol
  • 주로 진균류의 세포막을 구성하는 중요한 물질

• 버섯에서 태양광 노출에 의해 만들어져서 식물성 비타민 D라고도 한다. 

• 간에서 한번 대사를 거쳐 칼시디올로 전환이 되고 후에 몸 곳곳의 세포에서 한번 더 대사를 거쳐 칼시트리올로 전환되어 비타민 D로써의 역할 수행

비타민 D3와 구조도 비슷하고 몸에서 대사되는 과정도 비슷하다.

활성형 비타민

일반적으로 1,25(OH)2D라고 하면 2가지 활성형 비타민 D (calcitriol, ercalcitriol)를 모두 일컫는다. 

calcitriol[1,25(OH)2D3]

• calcitriol =   1,25-dihydroxycholecalciferol [1α,25-(OH)2D3]
• 비활성형인 비타민 D3 (cholecalciferol)로부터 2개의 OH기가 첨부되어 생성됨
• Cholecalciferol은 간에서 25-hydroxylase에 의해 비타민 D 전구호르몬인 25-hydroxycholecalciferol [25(OH)D3]이 되는데, 이를 calcifediol (또는 calcidiol)이라고 한다. 25(OH)D3가 calcifediol로 명명된 데에는 cholecalciferol이 이미 1개의 OH기를 가지고 있기 때문 
• Calcifediol은 신장에서 25(OH)D-1α-hydroxlyase 효소에 의해 한번 더 수산화 반응이 일어나면서 1,25-(OH)3D3가 되는데, 3개의 OH기를 갖기 때문에 calcitriol로 명명됨(1,3,25-triol)

• cholecalciferol [vitamin D3] --> (간) calcifediol [25(OH)D3] -→ (신장) calcitriol [1,25-(OH)2D3]

ercalcitriol[1,25-(OH)2D2]

• ercalcitriol= 1α,25-dihydroxyergocalciferol [1α,25-(OH)2D2]
• 비타민 D2(ergocalciferol)이 비타민D3(cholecalciferol)과 마찬가지로 간과 신장을 거치면서 OH기가 2개 첨가된 활성형 비타민 D2가 됨

비타민 D의 기능 및 작용

근골격계 작용: 뼈/칼슘대사

• 비타민 D의 고전적인 내분비 기능은 칼슘의 항상성을 유지하는 것으로 뼈와 칼슘대사에 중요한 역할 수행
• 비타민 D가 없다면 아무리 칼슘을 많이 섭취하더라도 흡수가 잘 되지 않게 된다. 
• 1,25(OH)2D
  • 1,25(OH)2D의 가장 중요한 역할은 체내 칼슘농도를 정상으로 유지하는 것
  • 소장에서는 비타민 D 의존 칼슘수송단백질의 생성을 조절하여 칼슘과 인의 흡수를 증가시킨다. 
• 25(OH)2D: 조골세포를 자극하여 receptor activator of nuclear factor-κB ligand (RANKL)의 발현을 증가시키고, 이는 파골전구세포의 receptor activator of nuclear factor-κB (RANK) 수용체와 결합하여 파골전구세포의 파골세포로의 분화를 촉진한다. 파골세포는 골흡수를 증가시켜 혈청의 칼슘과 인의 농도를 유지시킨다. 

그 외 작용

• 비타민 D는 대사과정 및 작용기전이 스테로이드 호르몬과 매우 유사하여 다음과 같은 면에서도 중요한 역할 수행
  1. 세포 증식 및 분화의 조절
  2. 면역기능 
  3. 항암작용 등
• 비타민 D가 표적장기에 미치는 영향은 두 가지 경로를 거치는 것으로 추정됨

• 인체 대부분의 세포에서는 비타민 D 수용체와 활성형 비타민 D를 생성하는 1-α hydroxylase, 분해하는 24-hydroxylase를 가지고 있다. 피부, 대장, 전립선, 유방, 췌장, 심장, 면역세포가 대표적이며 여기서 생성된 활성형 비타민 D는 골대사에 관여하지 않고, 비타민 D 수용체와 결합하여 세포성장과 분화, 면역기능에 관여하는 유전자 발현을 조절하는데, 사람에서는 0.8-5% 정도의 유전자가 1,25(OH)2D의 조절을 받고 있다.

비타민 D의 효과[!^8][!^3]

근골격계 효과: 골절, 낙상, 골밀도

• 칼슘 흡수, 뼈건강, 근육 기능과 균형에 중요, 낙상 감소 효과
• 비타민 D(+칼슘) 보충 시 골절 및 낙상 위험 감소 등 유익한 결과 보고
• 비타민 D의 골절 예방효과에 대한 초기 무작위대조군연구들은 칼슘과 같이 이루어졌고, 상당한 골절 예방효과를 보고하였다.
• 비타민 D 단독 투여에 대한 골절 감소효과는 뚜렷하지 않았다

칼슘에 대한 부정적인 연구들이 나오면서 같이 사용하였던 비타민D 보충제의 골절 예방효과에 대해서도 의구심이 생겨났다.

• 메타분석(2018년)
  • 81개 무작위대조군연구들과 53,537명을 대상으로 시행한 메타분석
  • 비타민D는 골밀도에 1-2%의 영향을 줄 뿐, 골절 전체, 고관절골절, 낙상 감소와 통계학적으로 아무런 연관성이 없다고 주장

• 메타분석(2020년)
  • 47개의 무작위대조군연구에 포함된 58,424명을 분석한 연구
  • 비타민 D 단독은 효과가 없지만 칼슘과 같이 사용하다면 비타민D는 여전히 낙상과 골절을 예방할 수 있다고 결론지음

비근골격계 효과: 감염, 악성종양, 자가면역질환 등

• Controversial
• 일부 meta-analyses와 secondary analyses에서 비타민 D 보충으로 인한 의미있는 효과 보고 -> 호흡기계 질환, 악성종양 사망률, 자가면역질환 등

비타민 D 역학[!^8]

우리나라의 비타민D 부족은 매우 흔하다.

우리나라 국민건강영양조사 자료를 바탕으로 비타민D 농도와 골밀도를 분석한 연구에서는 25(OH)D 농도 20-30 ng/mL 이상을 적정 비타민D 농도로 보고하고 있다[3]. 다만, 골다공증을 치료하거나 골절 예방을 위해서는 25(OH)D 농도를 30 ng/mL 이상으로 유지시키는 것이 바람직할 것으로 보인다. 2008년 국민건강영양조사 자료를 바탕으로 한 연구결과에서 평균 혈청 25(OH)D 농도는 남성에서 21.2±

7.5 ng/mL,여성에서 18.2±7.1 ng/mL였다. 남성의 47.3%, 여성의 64.5%에서 25(OH)D 농도가 20 ng/mL 미만으로 부족하였으며, 25(OH)D 농도가 30 ng/mL 이상으로 충분한 경우는 남성의 13.2%, 여성의 6.7% 밖에 되지 않았다.

비타민 D 검사[!^2]

혈액 내 비타민 D 농도 검사

25(OH)-Vitamin D [25(OH)D]

1,25(OH)2-Vitamin D [1,25(OH)2D]

이 중 임상적으로 유용한 검사는 25(OH)D

25(OH)-Vitamin D(D2, D3, total D)

• 반감기가 긴 반면 항상성 유지를 위해 혈중 농도가 엄격히 조절되지 않기 때문에 비타민 D의 섭취 수준(피부 합성 및 경구 섭취)을 반영하는 좋은 지표
• 일반적으로 비타민 D 검사란 비타민 D 대사물 중 반감기가 길고 혈액 중에 99.95% 이상 존재하는 중간활성체인 calcifediol[25(OH)D, 25(OH)-Vitamin D]을 측정
• 25(OH)-Vitamin D 검사도 D2, D3, Total 3가지로 검사 가능하는데 주로 total D를 측정

25(OH)-Vitamin D (total D)[!^9]

• 검사실에서는 보통 검체의 분리과정 없이 total Vit D 측정
• 이 수치는 3주간은 일정하므로 인체의 비타민 D의 기준 수치로 하고 있다. 
• 수치해석[!^3]
  • 골 건강을 위한 비타민 D의 적정 수준은 부갑상선호르몬을 최소한으로, 칼슘 흡수를 최대한으로 하는 범위에서 결정된다. 혈청 25(OH)D 와 부갑상선호르몬은 반비례 관계를 보이다가, 어느 수준 이상에서는 혈청 25(OH)D가 증가하여도 부갑상선호르몬이 더 이상 감소하지는 않게 된다. 
  • 이 임계 농도 연구마다 차이가 있는데, 대부분의 연구에서 20 ng/mL에서 30 ng/mL 사이를 제시하고 있다. 칼슘 흡수율을 관찰한 연구들에서 25(OH)D 농도가 20-30 ng/mL 사이에서 최대한이 되는 것으로 보고 있다. 

25(OH)-Vitamin D (D3)

• 일반적으로 비타민 D 부족에서 중요한 부분은 D3이므로 25(OH)D3 검사를 통해서 D3 양을 파악하는 것이 좀 더 정확할 수 있음

25(OH)-Vitamin D (D2)

• 음식물로 섭취되는 D2 혈중 농도는 거의 무시할 정도로 낮다. 
• Vit D2 농도가 의미가 있는 경우
  1. 오랫동안 햇볓을 받지못한 경우
  2. ergocalciferol로 치료 받는 경우

채식주의자에서 식물성 비타민 D2 (erogocalciferol)만 섭취한 경우는 비타민 D2와 태양광에 의해 피부에서 합성된 D3를 모두 측정해야 비타민 D 결핍 여부를 판정할 수 있으므로, 채식주의자의 경우는 Total D를 측정하거나 비타민 D2와 D3를 모두 파악해야 한다.

1,25(OH)2D (calcitriol)

• 활성형인 1,25(OH)2D는 반감기가 4시간으로 짧고, 비타민 D 부족이 있는 경우라도 부갑상선호르몬의 작용에 의해 정상이거나 오히려 증가할 수 있기 때문에, 체내 비타민 D 상태를 나타내지 못한다. 

1,25(OH)2D는 건강한 사람의 혈중 농도에서는 항상 일정하게 유지되고 있다.

• 25(OH)D가 신장에 들어가자마자 변환된 것으로 세포 내에서 사용된 즉시 24,25(OH)2D로 변하여 혈액으로 나오며, 1,25(OH)2D가 혈액속에서 측정되는 양은 극미량이고 일정하지 않아서 연구목적으로만 측정

비타민 D 보충

일일권장섭취량

대한골대사학회(2018)

칼슘 800-1000mg/day, 비타민 D 800IU 이상   

한국영양학회

400 IU (65세 이상 600 IU)의 비타민D섭취 권장  

한국인의 1일 비타민 D 섭취기준(2020년)

1 µg(mcg) = 40 IU

cf. 칼슘

한국인의 1일 칼슘 섭취기준(2020년)

비타민 D 결핍

• 아직 정확한 치료의 가이드라인은 없지만, 비타민 D의 혈중 농도(25[OH]D)가 20 ng/mL 미만일 경우, 비타민 D 치료의 대상자가 될 수 있으나, 계절에 따라 혹은 그 사람의 개인적인 특성에 따라서 치료를 개별화해야 한다. 
• 비타민 D 결핍이 있으면서 건강상 아무런 위험이 없다면 단순히 햇빛 노출을 교육하여 혈중 농도를 높여주도록 한다. 물론 겨울철에는 햇빛에 비타민 D 합성을 위한 UVB가 없기 때문에 비타민 D가 많은 음식이나 일정량의 비타민 D제제를 섭취하는 것이 도움이 된다. 

• 비타민D 100 IU/일섭취 -> 대략 혈중 25(OH)D 농도1 ng/mL 상승 (1,000 IU/일 -> 10 ng/mL 상승)

• 골다공증 환자가 25(OH)D=9 ng/mL인경우 30 ng/mL 가까이올리고싶다면? 2,000 IU/일용량의cholecalciferol 처방

 그림. 경구 비타민 D보충에 따른 혈청 vitamin D 농도 변화[!^12]

(Jarrett, F., et al. "The effect of oral supplementation of vitamin D3 on serum levels of vitamin D: a review."Epidemiology: Open Access4.2 (2014).)

참고자료

1. 비타민 D 치료의 최신지견
2. [비타민 D의 모든 것 1] 비타민 D의 대사, 공급원, 평가 방법, 정상 적정 수치, 역학, 검사 급여 보험 기준 등

3. Park HA, Kim SY. Recent advance on vitamin D. J Korean Med Assoc 2013 April; 56(4): 310-318

4. Alshahrani F, Aljohani N. Vitamin D: deficiency, sufficiency and toxicity. Nutrients 2013;5(9):3605–16.

5. Joo NS. Clinical Applications of Vitamin D. Korean J Fam Pract. 2014;4:7-14

6. Prentice A, Goldberg GR, Scheonmakers I. Vitamin D across the lifecycle: physiology and biomarkers. Am J Clin Nutr 2008;88(suppl):500S-6S

7. Al Mheid I, Quyyumi AA. Vitamin D and Cardiovascular Disease: Controversy Unresolved. J Am Coll Cardiol 2017;70(1):89–100.

8. Lee JH. Pharmacologic supplementation of vitamin D. J Korean Med Assoc 2017 April; 60(4):330-335

9. Hong JH. Diabetes and Vitamin D. J Korean Diabetes 2021;22:6-11

10. 골다공증학회. 2021 골절을 동반한 골다공증의 진료지침

11. 골대사학회. 골다공증 진료지침 2022

12. Jarrett, F., et al. "The effect of oral supplementation of vitamin D3 on serum levels of vitamin D: a review."Epidemiology: Open Access4.2 (2014)