변비, 완하제: 최신 완하제

Enterokinteic agent: 5-Hydroxytryptamine type 4 receptor (5-HT₄) 작용제

5-HT₄ receptor 작용제란?

• 제4형 세로토닌 수용체(5-Hydroxytryptamine receptor 4, 5-HT₄ receptor) 작용제  

 개요

• 체내 세로토닌 중 95%는 장에 존재하는데 장 내 신경 조직이 세로토닌을 생성하고 주요 저장소는 점막 장크롬친화성 세포(enterochromaffin cell)
• 세로토닌은 장관근 중간뉴론(myenteric interneurons)의 신경전달물질로서 느린 흥분성 시냅스 후 반응(slow excitatory postsynaptic response)을 일으키는데, 7개의 수용체 아형들 중에서 5-HT₄ 수용체를 통하여 장관에서 연동운동을 중계하고 분비를 자극

종류

• cisapride: 치명적인 심혈관계 부작용으로 시장에서 철수
• tegaserod: 치명적인 심혈관계 부작용으로 시장에서 철수
• prucalopride: 현재 처방 가능한 유일한 약제

작용 기전

• 5-HT₄ 자극 → 5-HT 분비 촉진[장크롬친화성세포(enterochromaffin cell)] → 장 연동운동↑, 위장관통과시간↓, 장관에서 분비 촉진

Prucalopride 

개요

• dihydrobenzofurancarboxamide 유도체
• 다른 약제들(cisapride, tegaserod)에 비해 5-HT₄ receptor에 좀 더 선택적으로 작용하여 효능은 높이고 부작용은 줄인 약제
• 만성변비 치료제: 유럽 승인(2009년 10월), 국내 승인(2012년 10월)     
• 최초 임상 시험이 대부분 여성에서 수행 → 여성 변비 환자에서 허가를 받음 → 이후 남성 변비 환자에서도 효과 입증되어 현재 남성에서도 급여 처방 가능

효과

• 작용 기전을 고려할 때 만성변비의 아형 중 서행성 변비에 가장 효과적일 것으로 추정됨
• 배변 횟수, 대변 굳기, 배변 시 힘주기 등 대부분의 만성 변비 증상들이 호전

적용

• 다양한 아형의 만성 변비 환자에서 전통적 완하제에 반응이 없는 경우 투여 고려
• 투여 4주 후에도 효과가 없으면 지속적인 사용은 권유되지 않음
• 대부분 복용 7일 이내에 효과가 나타나므로, 이 기간 내에 효과가 없으면 다른 완하제를 추가로 함께 사용해 볼 수 있음 

투여 실제

• 1일 1회 2 mg 투여
• 65세 이상의 고령자, 중증의 신장애 환자(사구체여과율 <30 mL/min/1.73 m²), 중증의 간장애 환자(Child-Pugh class C)에서는 1일 1회 1 mg 투여

부작용

• 가장 흔히 호소하는 부작용 → 두통,  소화기 증상(복통, 설사, 오심 등)
  • 대부분 치료 시작 24시간 이내에 발생하는 경향을 보이고 서서히 호전됨
• 금기: 신장으로 배설되기 때문에 투석이 필요한 경우나 약제 과민성, 장폐쇄가 있거나, 심한 장관 내 염증이 있는 경우에는 사용해서는 안 됨
• 5-HT₄ 수용체에만 선택적으로 작용하여 심혈관계 부작용은 아직 보고되지 않았지만 심혈관 질환의 위험이 있는 환자에서는 주의가 필요

주요 변비/완하제: Secretory agents - Chloride channel 작용제

• 기전: Type 2 chloride channel (ClC-2)❶(위치: 장상피세포의 내강 측 세포막) 활성화 → chloride 배출 → 장 내강 내의 염소 및 수분 함량↑ → 장 통과시간↓
• 종류: Lubiprostone

❶ ClC-2는 장상피세포의 내강측 세포막에 위치하며, 활성화되면 chloride와 함께 수분을 내강으로 분비하게 된다.

Lubiprostone

개요

• 2006년 FDA 승인(적응증: chronic functional constipation)
• 미국에서는 시판 중이지만 국내에는 아직 도입되어 있지 않음
• 일명 “Secretory agents”의 효시

효과

• 만성 변비 환자들을 대상으로 lubiprostone 24 μg을 1일 2회 4주간 투약 → 주당 CSBM, 힘주기, 단단한 변, 변비에 대한 전반적인 효능 평가에서 유의한 개선 효과(+) → 이 연구 결과를 토대로 lubiprostone 24 μg 1일 2회 투약은 만성 변비 치료제로 미국식품의약국(US Food and Drug Administration, FDA) 승인 취득

부작용

• 구역(19.8%), 설사(9.7%), 복부 팽만(6.9%), 두통(6.9%) 등
• 부작용 발생 비율이 비교적 높아 장기간 처방의 효용성에 대한 의문 존재

주요 변비/완하제: Secretory agents-Guanylate cyclase-C 작용제

개요

• Guanylate cyclase-C (GC-C)
  • 발현장소: 장상피세포(내강 측 세포막), 장관 신경세포. 
  • GC-C 활성화 → 변환: [guanosine triphosphate → cyclic guanosine monophosphate (cGMP)] → 세포 내 cGMP 농도↑ → 이온채널인 cystic fibrosis transmembrane conductance regulator를 통한 중탄산염 및 염소 배출 촉진 → 장관 내강과 체액 간의 전해질 및 삼투질 농도 차이에 의하여 세포간극을 통한 나트륨 및 수분 배출 ↑
• 종류: Linaclotide, plecanatide

Linaclotide

• 14개의 아미노산으로 이루어진 GC-C 수용체 작용제
• 2012년 FDA 승인(적응증: 변비형 과민대장증후군 및 만성변비)
• 미국에서는 시판 중에 있지만 국내에는 아직 도입되지 않았음

plecanatide

• 대규모 3상 연구: 1,394명의 환자를 대상으로 하루에 1회 3 mg, 6 mg을 12주간 투약하고 위약군과 비교하였을 때 3 mg, 6 mg군 모두 위약군에 비하여 유의한 CSBM의 향상이 있었음
• 부작용: 설사가 3 mg군 5.9%, 6 mg군 5.7% 정도로 가장 흔하게 발생 

  → FDA로부터 승인 획득:  미국에서는 시판 중에 있지만 역시 국내에는 아직 도입되지 않았음

담즙산수송체(Bile acid transporters) 억제제

Elobixibat

개요

• 비흡수성의 작은 분자로, 회장 말단부의 담즙산수송체를 억제하는 약제
• 정상적으로 담즙산은 95% 이상이 회장 말단부에서 재흡수됨
  • 일부 재흡수되지 않은 담즙산 → 대장으로 이동하여 연동 운동 촉진 → adenylate cyclase 활성화 → 대장 점막의 투과성↑ → 배변 촉진

효과

• 여성 만성 변비환자 36명을 대상으로 한 연구: 1일 1회 2주간 투약 → 대장 통과시간↓, 대변 굳기, 배변 횟수 및 과도한 힘주기 등의 증상 개선
• 190명의 만성 변비 환자를 대상으로 이루어진 2상 연구: 위약, elobixibat 5 mg, 10 mg, 15 mg군으로 무작위 배정한 후 8주간 1일 1회 투약 → 10 mg 및 15 mg 투약군에서 위약군과 비교하여 첫 주부터 배변 횟수 및 변비 증상 개선, 8주간의 투약 기간 전반에 걸쳐 효과 지속

부작용

• 가장 흔한 부작용: 복통, 설사 → 용량 의존적

참고자료

• Hong SN et al. New Generation Laxatives. Korean J Med 2015;88:9-14
• Kim SJ, Park KS. Pharmacotherapy in Patients with Chronic Constipation. The Korean Journal of Gastroenterology 2017;70(2):64.
• Hong KS, Jung KW, Lee TH, et al. Current Issues on the Treatment of Chronic Constipation. The Korean Journal of Gastroenterology 2014;64(3):148.
• Emmanuel et al. Pharmacological management of constipation. Neurogastroenterol Motil 2009;21(suppl 2):41-54
• Wald A. Chronic constipation: advances in management. Neurogastroenterol Motil 2007