변비, 완하제: 개관/전통적 완하제

변비, 완하제의 종류

• 변비, 완하제의 약리학적 특성 변비 치료에 이용되는 약제는 기전에 따라 부피형성 완하제, 삼투성 완하제, 자극성 완하제, 기타 완하제 등으로 분류할 수 있음

❶ Secretory agents(colonic secretagogue)에 해당한다.  

주요 변비/완하제: 부피형성하제(Bulk forming laxatives, bulking agents, bulk laxatives) 

개요

• 식이섬유를 이용하여 만든 약제
• 종류
  •  Natural or synthetic polysaccharides or cellulose derivative 
  •  차전자씨(psyllium, isphagula, plant seed), 해초, 한천(agar), 카라야(karaya, plant gums), 메틸셀룰로우스(methylcellulose) 유도체, 칼슘폴리카르보필(calcium polycarbophil)  

차전자(psyllium, ispaghula, plantago seed), 칼슘 폴리카르보필(calcium-polycarbophil)이 대표적인 약제이다.

특징

• 값이 싸고 안전하기 때문에 1차 치료제로 선호 
• 특별한 부작용이 드물고 안전성이 높아 임산부에도 사용 가능
• 효과는 복용 12-72시간 후에 나타나므로 미리 설명하는 것이 바람직
• 심한 서행성 변비, 배변장애형 변비, 분변 매복, 약물성 변비에서는 효과가 없고 증상이 악화될 수 있으므로 삼투성 완하제를 먼저 사용하는 것이 바람직
• 금기: ① 약제과민성이 있는 경우 ② 분변매복, 장 폐쇄나 협착이 있는 경우(→ 변의 부피 증가로 인하여 폐쇄 증상이 더욱 심해질 수 있기 때문)

기전

• 섭취 → 소장에서의 흡수(-), 대장 세균에 의한 분해(-), 장 내 수분 흡수 가능 → 장관 내 대변 부피 및 대변량 증가, 대변을 부드럽게 함 → 대장 통과 시간 단축, 대변의 원활한 배출촉진

효능

• 장기간 투약하면서 관찰한 연구는 없지만 일반적인 변비의 치료에 효과적
• 특히 정상 통과형 변비(normal transit constipation) 환자에게 효과적
• 일상에서 식이섬유를 충분히 섭취하지 못하는 환자에서도 유용

용법/용량

• 변비 환자에서 하루 평균 20-25 g 정도의 식이섬유 섭취가 권장됨
• 복부팽만으로 인한 불편감을 최소화하기 위해 1-2주 간격으로 서서히 증량해야 함
• 복용 후 약제의 효능이 12-72시간 후에 나타나므로 몇 주 정도의 시간이 소요될 수 있음을 환자에게 설명하는 것이 필요
• 증상 정도에 따라 각 포장 단위별(포 혹은 정)로 1-2단위씩 하루 3회까지 식전에 충분한 물과 함께 복용하여야 함

부작용

• 장 내 세균에 의해 대사되어 이산화탄소나 수소와 같은 가스를 형성 → 복부 팽만감이나 다량의 방귀 유발가능(장협착이나 장폐쇄 환자에서는 증상을 악화시킬 수 있어 주의가 필요)
• 약제로 인한 복부 불편감을 줄이고 복용 순응도를 높이기 위해서는 1-2주 정도의 기간 동안 적정 용량까지 점차적으로 약제를 증량하고, 충분한 양의 물과 함께 복용 시키는 것이 중요 
• 가스 형성, 복부팽만, 대장폐쇄 등
• 부피형성 완하제 복용 동안 수분섭취가 부족하면, 부작용 빈도가 증가하므로 충분한 수분섭취를 하도록 권고

 주요 부피형성하제 

주요 변비/완하제: 대변연화제(Emollients, stool softeners)

개요

• 종류: Docusate sodium, 디하이드로콜린산(dehydrocholic acid), 피마자기름(caster oil)

기전

• Ionic detergents → 물이 대변 내로 쉽게 들어가도록 함, modest fluid secretion 
• 변을 부드럽게 만듦

특징

• Well tolerated

효과

• efficacy for treatment is not well established
• 변비 환자를 대상으로 한 대변연화제의 효과에 관한 연구는 우리나라에는 아직 없음

Docusate

• 대변연화제의 대표적인 제제
• 15명의 노인성 변비 환자에서 docusate는 위약에 비하여 대변의 양을 더 증가시켰음
• 변비 환자와 정상인을 대상으로 한 다른 연구에서는 그런 효과는 없었음
• docusate는 psyllium과의 비교 연구에서 변비를 개선시키는 유의한 효과가 있었지만 psyllium보다 효과가 적었음

주요 변비/완하제: 삼투성 완하제

• 작용기전: 삼투성 완하제(대장 내에서 흡수되지 않는 물질) → 삼투압에 의해 체내 수분이 삼투압에 의해 체내 수분을 장관 내로 이동 → 대변을 무르게 하여 배변을 도움
• 크게 염류성 완하제(salts laxatives) 와 고삼투성 완하제(hyperosmolar laxatives)로 분류
  • 염류성 완하제(saline laxatives): 마그네슘염, 나트륨염
  • 고삼투성 완하제(hyperosmolar laxatives) 
• 부피형성 완하제에 효과가 나타나지 않는 경우 안정성과 가격, 효능 등을 고려하여 삼투성 완하제가 다음 단계의 치료로 권장되는 경우가 많음

삼투성 완하제: 염류성 완하제(Saline laxative) 

(☞ Na phophate는 뒤에 “enema”편에서 같이 다룰 예정)

종류

• Magnesium염(MgO, Mg carbonate 등), Na 혹은 K염(예. Na⁺ phosphate) 

기전 

• 비흡수성 이온(삼투성의 활성이온이나 분자) → 삼투압에 의해 체내 수분을 장관 내로 이동시킴 → 장 내 수분↑ → 배변 촉진

특징

• Mg salts: magnesium의 일부는 small intestines에서 적극적으로 흡수됨
• Sodium phosphate: olonoscopy전 bowel preparation을 위해 흔히 사용됨

부작용

• Mg salts: hypermagnesemia can occur in patients with renal failure and in children
• Sodium phosphate: Hyperphosphatemia can occur in patients with renal insufficiency

마그네슘 제제 

개요

• 종류: 수산화 마그네슘, 구연산 마그네슘, 황산 마그네슘 등
• 우리나라에는 변비 환자를 대상으로 한 마그네슘 제제의 효과에 관한 연구는 없지만, 변비 환자에게 널리 사용되고 있음

특징

• 비용이 저렴하고, 다른 삼투성 완하제와는 달리, 알약 형태로 복용이 간편하고 빠른 효과를 보여 경증 및 중등증의 변비 치료에 널리 사용되고 있음

효과

• 경중등도의 변비 환자에서 수산화 마그네슘을 장기간 효과적으로 투여할 수 있음
• 대장내시경 검사의 전처치시 변비 환자에서 polyethylene glycol (PEG)에 수산화 마그네슘을 추가하여 PEG  단독 투여군보다 대장정결도가 더 나아졌다는 보고 존재(Korean J  Gastroenterol 2010;55:232- 236)

용법

• 권장량: 수산화 마그네슘 2.4-4.8 g
• 충분한 양의 물과 함께 복용하는 것이 좋음

부작용

• 고마그네슘혈증: ① 과량 복용 시 발생 가능 ② 신경근육, 호흡기와 심장기능이 점차 소실되는 특징 ③ 심혈관계에서는 저혈압, 전도 손상을 일으켜 서맥, 심지어는 심장 정지를 유발 가능

주의

• 금기: 신장기능 저하(고마그네슘혈증 발생 가능), 신경근육질환이 있는 경우

삼투성 완하제: 고삼투성 완하제(Osmotic laxatives, hyperosmolar laxatives) 

(☞ Glycerine은 뒤에 “enema”편에서 같이 다룰 예정)

종류

• 크게 비흡수성 다당류 완하제와 합성고분자(synthetic macromolecule) 완하제로 분류 가능
  1. 비흡수성 다당류 완하제: lactulose, lactitol, sorbitol, glycerine 
  2. 합성고분자(synthetic macromolecule): polypethyleneglycol (PEG)

기전

• Saline laxatives와 동일한 기전(→ 삼투효과로 장 내 수분저류를 증가시킴)

비고

• 다음과 같은 경우 osmotic laxatives의 투여에 신중을 기할 것
  1. those with moderate to severe slow colonic transit
  2. those with defecation disorders, megacolon, constipation associated with IBS
  3. patients with severe bloating and fullness
• PEG, lactulose, sorbitol → efficacy에 대한 증거가 Strong

비흡수성 다당류 완하제

• 락툴로오스(lactulose), 락티톨(lactitol)이 대표적

기전

• 대장에서 세균(Colonic bacteria)에 의해 low molecular weight acids로 분해 → 장 내 삼투압 & 산도↑ → 대장 내 수분 축적(fluid accumulation)↑ → 대변 굳기↓, 배변 횟수↑

특징

• 효과는 복용 후 24-72시간에 나타나므로 환자에게 이를 주지시키고 용량은 천천히 증가시켜야 함
• 장점: 부작용이 거의 없고 전신으로 흡수되지 않기 때문에 노인, 임산부, 당뇨, 간기능 저하 및 신장기능 저하 환자에서도 안전하게 장기간 처방 가능
• 단점:  단맛으로 인해 복용 순응도가 떨어지고 대사 과정에서 발생하는 가스로 인한 복부 팽만과 방귀로 불편해하는 경우가 있음

Lactulose

• 갈락토오스와 과당의 합성 이당체로 혈중으로 흡수되지 않아서 혈당을 높이지 않으므로 당뇨병 환자에서도 안전하게 사용 가능
• 용법: 성인에서 15 mL씩 하루 2회 복용하고, 증상 정도에 따라 용량을 조절

합성고분자: Polyethylene glycol (PEG) 

개요

• Electrolyte를 포함한 solution (예. colonyte)과 electrolyte를 포함하지 않는 powdered preparation존재 
• 고용량 PEG: 대장 내시경이나 수술에 앞서 장정결을 위해 사용되고 있는 대부분의 약제들이 고용량 PEG를 주성분으로 함
• 저용량 PEG: 변비 치료제로 사용
• 우리나라: PEG 3350 (마이락스), macrogel 4000 (폴락스, 둘코락스 발란스) 등
• PEG와 전해질의 복합성분: 콜로라이트산(colonlyte), 코리트산

기전

• PEG(고삼투성 하제) → 장에서 흡수되지 않고 대장 내에서 높은 삼투압을 유지 → 체내로의 수분 흡수차단 → 대변의 굳기↓, 대변 부피↑ → 배변↑

특징

• lactulose/sorbitol 처럼 장 내 nooabsorbable sugar로 작용을 나타나는 제제보다 abdominal bloating이나 flatulence가 덜 발생
  1. Lactulose/sorbitol: 일단 장내세균에 의해 degradation되는 과정을 거침 → 이 과정에서 abdominal bloating이나  flatulence가 발생할 가능성 커짐 
  2. 이에 비해 PEG는 장내세균에 의해 degradation되지 않음 
• PEG는 변비 환자에서 안전하게 장기간 투약할 수 있는 효과적인 약제

효과

• lactulose나 위약군에 비하여 소아 및 성인 변비 환자에서 효과 우월
• 소아와 노인에서 분변매복에도 효과적

투약의 실제

• 하루 13-39 g 범위에서 용량 조절 가능
• 비흡수다당류 완하제와 마찬가지로 복용 후 24-72시간에 나타나므로 환자에게 이를 주지시켜 주어야 함

부작용

• 용량 의존적인 복부 불편감과 복통  발생 가능 → 그러나, 장 내 세균에 의해 대사되지 않기 때문에 비흡수성 다당류 완하제보다 헛배부름이나 방귀 증세가 덜함
• 장기간 복용이 가능하고 노인, 소아 및 임산부에게도 처방이 가능함
• 드물게 과량 복용 시 전해질 및 수분 저류가 일어날 수 있으므로 신장 및 심장 기능이 저하된 경우에는 사용에 주의가 필요

비고

• 국내에서는 보험 적용이 되지 않아 효과와 비용을 고려할 때, 삼투성 완하제 중 비흡수다당류 완하제를 복용하기 어려워하거나 부작용으로 인해 복용할 수 없거나, 효과가 없는 경우에 PEG 복용을 고려하게 됨

Osmotic agents – enema

관장/좌약 편에서 자세히 언급했음

주요 변비/완하제: 자극성 완하제(Stimulant laxatives)

Overview 

개요

• 앞서 언급한 약제들에 반응이 없는 경우 사용하게 됨
• 종류: ① polyphenol 제제(bisacodyl, phenolphthalein 등) ② anthraquinone 유도체(cascara, aloe, senna 등) ③ Castor oil (cf. castor oil, Mineral oil은 윤활성 하제로 분류되기도 함)
• 아직은 장기 복용에 대한 부작용의 우려로 인해 부피형성 완하제나 삼투성 완하제에 충분한 효과가 없을 때 단기간 사용을 권하고 있음

기전

• 작용 기전은 정확하게 알려져 있지는 않음
• 추정기전: 대장 내에서 수분 및 전해질의 흡수 억제 → 대장의 근육신경총 자극 → 장운동 촉진
• Stimulate intestinal motility or secretion
  1. 대장의 근육신경총(sensory nerve ending) 자극(종종 colic pain을 유발하는 이유) → 장운동(peristalsis) 촉진 
  2. electrolyte flux를 방해하여 수분 흡수(water absorption)를 저해

투약의 실제

• 현재까지도 안전성에 대한 자료가 불충분하기 때문에 장기간 유지 요법으로서의 일차 약제가 아닌 급성 증상 완화를 위해 적절하게 사용하는 것이 바람직 → 일반적으로 부피형성 완하제나 삼투성 완하제에 효과가 없거나 불충분한 변비 환자에서 투여
• 장기간 사용 시 안정성에 대한 우려가 존재하기 때문에 일반적으로 수개월 이내의 단기간 사용을 권함
• 많은 변비 환자들이 약국이나 비의료 기관에서 임의로 쉽게 접할 수 있어 올바른 약제 사용에 대한 환자 교육이 필요
• 자극성 완하제는 간질환이나 신장질환 환자에서 감량 없이 사용할 수 있음

부작용

• 전해질 불균형, 복통, 오심, 팽창감 등
• 장기간 사용하거나 남용 시: 대장흑색증, 대사성 알칼리증, 전해질 이상, 뇨산혈증, 고알도스테론증 등

주의

• 자극성 완하제는 대부분 복합제제로 약국에서 처방 없이 손쉽게 구매할 수 있어 무분별하게 사용되기 쉬움
• 대부분의 자극성 완하제가 복합제제로 시판되고 있어 약제별 효과와 적절한 용량 및 용법이 불분명
• 안정성에 대한 우려 → 많은 임상의들이 stimulant laxatives의 만성적인 사용을 꺼리는 경향이 있는데 이는 다음과 같은 인식에 기인 
  1. 장신경계에 대한 손상 초래 → 실제적으로 자극성 완하제 사용이 대장의 구조적 혹은 기능적 손상을 일으킨다는 보고는 없었음
  2. dependency/habituation을 유발, 부적절한 사용 및 남용의 가능성이 존재 → 그러나 이런 걱정은 over-emphasized & 뒷받침 할 만한 증거가 턱없이 부족
• 적절하게 사용하면 stimulant laxatives는 occasional or chronic constipation에서
  1. No harmful
  2. Often both efficacious and cost effective 
• 미국소화기학회(AGA, 2013): 장기간 사용을 금지할 직접적인 이유는 없다고 언급하면서 자극성 완하제의 장기 사용을 이전보다는 허용하고 있음

주요 자극성 완하제 

참고자료

• Emmanuel et al. Pharmacological management of constipation. Neurogastroenterol Motil 2009;21(suppl 2):41-54
• Wald A. Chronic constipation: advances in management. Neurogastroenterol Motil 2007;19:4-10
• Lembo et al. Chronic constipation. NEJM 2003;349:1360-8
• Park MI, Shin JE, Myung S-J, et al. Guidelines for the Treatment of Constipation. The Korean Journal of Gastroenterology 2011;57(2):100.
• Lee BE et al. Conventional Laxatives. Korean J Med 2015;88:1-8
• Kim SJ, Park KS. Pharmacotherapy in Patients with Chronic Constipation. The Korean Journal of Gastroenterology 2017;70(2):64.
• Hong KS, Jung KW, Lee TH, et al. Current Issues on the Treatment of Chronic Constipation. The Korean Journal of Gastroenterology 2014;64(3):148.